急冠脈綜合征微觀辨證治法與其機(jī)制新探討

1、急冠脈綜合征微觀辨證治法與其機(jī)制新探討n王顯剛（人民軍醫(yī)出版社）n等 基金項目資助n國家自然科學(xué)基金國家自然科學(xué)基金（3047227530472275）n高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項科研基金高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項科研基金（）（）n中國博士后科學(xué)基金中國博士后科學(xué)基金（2007041062220070410622）n國家中醫(yī)藥管理局科技計劃項目國家中醫(yī)藥管理局科技計劃項目 （04-05LP3004-05LP30）n山東省中醫(yī)管理局科技計劃項目山東省中醫(yī)管理局科技計劃項目前前 言言n急性冠脈綜合征（急性冠脈綜合征（ACSACS），包括不穩(wěn)定），包括不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死，是造成心性心絞痛、急性心肌

2、梗死，是造成心血管不良事件的主要因素，嚴(yán)重危害血管不良事件的主要因素，嚴(yán)重危害著人類的健康。著人類的健康。 前前 言言ACSACS的中醫(yī)辨證、治法的中醫(yī)辨證、治法n如何在繼承的基礎(chǔ)上創(chuàng)新發(fā)展？如何在繼承的基礎(chǔ)上創(chuàng)新發(fā)展？n如何闡明其現(xiàn)代機(jī)理？如何闡明其現(xiàn)代機(jī)理？前前 言言繼承繼承n既往研究認(rèn)為，既往研究認(rèn)為，ACS當(dāng)屬當(dāng)屬“胸痹心胸痹心痛痛”、“真心痛真心痛”范疇，為本虛標(biāo)實范疇，為本虛標(biāo)實證。證。n其病情急、危、重的臨證特點(diǎn)，有別其病情急、危、重的臨證特點(diǎn)，有別于一般冠心病的辨證特點(diǎn)主要表現(xiàn)在于一般冠心病的辨證特點(diǎn)主要表現(xiàn)在標(biāo)實證方面，主要標(biāo)實證為血瘀，已標(biāo)實證方面，主要標(biāo)實證為血瘀，已得到

3、眾多專家的共識。得到眾多專家的共識。前前 言言創(chuàng)新發(fā)展創(chuàng)新發(fā)展nACS的熱毒病機(jī)及辨證的熱毒病機(jī)及辨證nACS標(biāo)實證的微觀辨證標(biāo)實證的微觀辨證n闡明解毒活血穩(wěn)定斑塊、治療闡明解毒活血穩(wěn)定斑塊、治療ACS機(jī)機(jī)制制 提提 綱綱n一、急性冠脈綜合征瘀毒證宏觀辨證n二、急性冠脈綜合征瘀毒證微觀辨證 n三、解毒活血穩(wěn)定斑塊、治療急性冠脈綜合征瘀毒證及其機(jī)制探討 一、急性冠脈綜合征一、急性冠脈綜合征 瘀毒證宏觀辨證瘀毒證宏觀辨證研究假說研究假說10多年前，從中醫(yī)毒邪致病理論的整理多年前，從中醫(yī)毒邪致病理論的整理繼承出發(fā)，對繼承出發(fā)，對UA中醫(yī)病機(jī)新探索中醫(yī)病機(jī)新探索n提出提出UA除具有冠心病氣虛血瘀的病機(jī)

4、共性之除具有冠心病氣虛血瘀的病機(jī)共性之外，還具有毒邪致病的特點(diǎn)，外，還具有毒邪致病的特點(diǎn)，n毒損心絡(luò)為其重要病機(jī)，毒損心絡(luò)為其重要病機(jī)，n解毒為其重要治法，解毒為其重要治法，n提出解毒與益氣活血法伍用應(yīng)該優(yōu)于單純益氣提出解毒與益氣活血法伍用應(yīng)該優(yōu)于單純益氣活血法的假說。活血法的假說。 王顯剛碩士論文（王顯剛碩士論文（2002年）年）UAUA毒損心絡(luò)證自擬標(biāo)準(zhǔn)毒損心絡(luò)證自擬標(biāo)準(zhǔn)（20022002年）年） n學(xué)術(shù)界早就有了包括血瘀證在內(nèi)的冠心病學(xué)術(shù)界早就有了包括血瘀證在內(nèi)的冠心病辨證標(biāo)準(zhǔn)。辨證標(biāo)準(zhǔn)。（中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會心血管學(xué)會中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會心血管學(xué)會19901990年年修訂的冠心病中醫(yī)辨證標(biāo)

5、準(zhǔn)）修訂的冠心病中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)）n2002年我們提出年我們提出UA毒損心絡(luò)證自擬標(biāo)準(zhǔn)：毒損心絡(luò)證自擬標(biāo)準(zhǔn)：n起病急驟，疼痛劇烈，進(jìn)展迅速；起病急驟，疼痛劇烈，進(jìn)展迅速；n可伴有心煩、大便干燥、苔黃、脈促或可伴有心煩、大便干燥、苔黃、脈促或不齊；不齊；n客觀指標(biāo)的變化，如炎癥因子腫瘤壞死客觀指標(biāo)的變化，如炎癥因子腫瘤壞死因子（因子（TNF）、）、C反應(yīng)蛋白（反應(yīng)蛋白（CRP），等可），等可升高。升高。王顯剛碩士論文（王顯剛碩士論文（20022002年）年）ACSACS熱毒證的自擬標(biāo)準(zhǔn)熱毒證的自擬標(biāo)準(zhǔn) （20092009年）年）n2009年研究年研究ACS熱毒證的自擬標(biāo)準(zhǔn)：熱毒證的自擬標(biāo)準(zhǔn)：n起病急

6、劇，進(jìn)展迅速，面紅，目赤，起病急劇，進(jìn)展迅速，面紅，目赤，身熱，口干，煩躁，口舌生瘡，便秘，身熱，口干，煩躁，口舌生瘡，便秘，溲赤，舌紅苔黃，脈數(shù)或促。溲赤，舌紅苔黃，脈數(shù)或促。王怡斐碩士論文（王怡斐碩士論文（2009年）年）ACSACS熱毒證的自擬標(biāo)準(zhǔn)熱毒證的自擬標(biāo)準(zhǔn) （20102010年）年）n2010年年ACS熱毒證自擬標(biāo)準(zhǔn)：熱毒證自擬標(biāo)準(zhǔn)：n起病急驟，疼痛劇烈，進(jìn)展迅速，可起病急驟，疼痛劇烈，進(jìn)展迅速，可伴有心煩、大便干燥、苔黃、脈促或伴有心煩、大便干燥、苔黃、脈促或不齊。不齊。劉美霞博士論文（劉美霞博士論文（2010年）年）50例急性冠脈綜合征標(biāo)實辨證（例數(shù)）血瘀證與熱毒證是血瘀證與

7、熱毒證是ACS的主要標(biāo)實證的主要標(biāo)實證 急性冠脈綜合征標(biāo)實辨證與冠脈病變積分的關(guān)系與血瘀證相比，與血瘀證相比，* * P P與熱毒證相比，與熱毒證相比，# # P P0.05, # 0.05, # P P*#ACS血瘀證與熱毒證的冠脈病變程度較重，病變范圍較大。血瘀證與熱毒證的冠脈病變程度較重，病變范圍較大。 ACSACS標(biāo)實證辨證及與冠脈病變關(guān)系標(biāo)實證辨證及與冠脈病變關(guān)系n50例例ACS患者標(biāo)實證辨證，血瘀證患者標(biāo)實證辨證，血瘀證45例，熱例，熱毒證毒證38例，分別占所有病例的例，分別占所有病例的90%和和76%，明，明顯高于痰濁證、氣滯證及寒凝證，可見血瘀證顯高于痰濁證、氣滯證及寒凝證，可

8、見血瘀證與熱毒證是與熱毒證是ACS的主要標(biāo)實證；的主要標(biāo)實證；n血瘀證及熱毒證的冠脈病變積分明顯高于痰濁血瘀證及熱毒證的冠脈病變積分明顯高于痰濁證、氣滯證及寒凝證，有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，證、氣滯證及寒凝證，有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，說明說明ACS血瘀證與熱毒證的冠脈病變程度較重，血瘀證與熱毒證的冠脈病變程度較重，病變范圍較大。病變范圍較大。7676例例ACSACS行冠脈內(nèi)支架術(shù)行冠脈內(nèi)支架術(shù)（ICSICS）前后）前后標(biāo)實證辨證分布情況標(biāo)實證辨證分布情況ICSICS前后前后ACSACS標(biāo)實證單證變化規(guī)律標(biāo)實證單證變化規(guī)律與術(shù)前比較有顯著差異；與術(shù)前比較有顯著差異；與術(shù)前比較有非常顯著差異與術(shù)前比較有非常

9、顯著差異ACSACS標(biāo)實證辨證及與病變血管關(guān)系標(biāo)實證辨證及與病變血管關(guān)系n76例行冠脈內(nèi)支架術(shù)（例行冠脈內(nèi)支架術(shù)（ICS）的）的ACS患者，患者，ICS前標(biāo)實證中以熱毒血瘀最為常見，由多到前標(biāo)實證中以熱毒血瘀最為常見，由多到少排列為：熱毒血瘀證、痰濁血瘀證、熱毒痰少排列為：熱毒血瘀證、痰濁血瘀證、熱毒痰瘀證、氣滯血瘀證、其他證型；瘀證、氣滯血瘀證、其他證型；n熱毒證與非熱毒證在病變血管支數(shù)分布方面存熱毒證與非熱毒證在病變血管支數(shù)分布方面存在顯著差異（在顯著差異（P），熱毒證多支病變顯著多），熱毒證多支病變顯著多于單支病變。于單支病變。提 示nACS常以標(biāo)實證為著，常以標(biāo)實證為著，n血瘀證及熱毒

10、證均為血瘀證及熱毒證均為ACS的主要標(biāo)實證且的主要標(biāo)實證且常并存，常并存，n瘀毒證與冠脈病變程度、范圍呈一致性。瘀毒證與冠脈病變程度、范圍呈一致性。n瘀毒互結(jié)可能是瘀毒互結(jié)可能是ACS病機(jī)的關(guān)鍵（或主要病機(jī)的關(guān)鍵（或主要病機(jī)）。病機(jī)）。n急則治其標(biāo)，急則治其標(biāo)， “解毒活血解毒活血”可望成為中醫(yī)可望成為中醫(yī)藥治療藥治療ACS的重要治法。的重要治法。 二、急性冠脈綜合征二、急性冠脈綜合征 瘀毒證微觀辨證瘀毒證微觀辨證 5050例例ACSACS患者患者標(biāo)實證微觀辨證研究標(biāo)實證微觀辨證研究急性冠脈綜合征標(biāo)實辨證與超敏急性冠脈綜合征標(biāo)實辨證與超敏C C反應(yīng)蛋白、反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子的關(guān)系腫瘤壞死因子

11、的關(guān)系與血瘀證相比，與血瘀證相比，* * P P0.05, 0.05, * * * P P與熱毒證相比，與熱毒證相比，# # P P0.05, # 0.05, # P P* * * * * * * *# #血瘀證和熱毒證的血瘀證和熱毒證的hs-CRP、TNF均明顯增高均明顯增高 5050例例ACSACS患者標(biāo)實證微觀辨證研究患者標(biāo)實證微觀辨證研究n血瘀證和熱毒證的超敏血瘀證和熱毒證的超敏C反應(yīng)蛋白（反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及）及TNF均明顯增高，均明顯增高，n其中熱毒證的其中熱毒證的hs-CRP、TNF明顯高于痰濁明顯高于痰濁證、氣滯證及寒凝證；證、氣滯證及寒凝證；n血瘀證的血瘀證的hs-CR

12、P明顯高于痰濁證、氣滯證明顯高于痰濁證、氣滯證及寒凝證，及寒凝證，TNF明顯高于寒凝證；明顯高于寒凝證；n可見可見ACS血瘀證及熱毒證與炎癥密切相關(guān)。血瘀證及熱毒證與炎癥密切相關(guān)。7676例行例行ICSICS的的ACSACS患者患者標(biāo)實證微觀辨證研究標(biāo)實證微觀辨證研究標(biāo)實證辨證與標(biāo)實證辨證與C C反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白與熱毒血瘀有非常顯著差異；與熱毒痰瘀有顯著差異與熱毒血瘀有非常顯著差異；與熱毒痰瘀有顯著差異標(biāo)實證辨證與白細(xì)胞計數(shù)標(biāo)實證辨證與白細(xì)胞計數(shù) 與熱毒血瘀有顯著差異；與熱毒血瘀有顯著差異； 與熱毒痰瘀有顯著差異與熱毒痰瘀有顯著差異標(biāo)實證辨證與標(biāo)實證辨證與CRP CRP 、 WBCWBCnCR

13、PCRP、WBCWBC可以作為熱毒證的辨證參考可以作為熱毒證的辨證參考指標(biāo)之一指標(biāo)之一n亦可以作為亦可以作為ACSACS嚴(yán)重程度的評價指標(biāo)之嚴(yán)重程度的評價指標(biāo)之一一標(biāo)實證與標(biāo)實證與D D二聚體二聚體n 與氣滯血瘀比較有顯著差異；與氣滯血瘀比較有顯著差異； 與其他證型比較與其他證型比較有顯著差異有顯著差異標(biāo)實證辨證與標(biāo)實證辨證與D D二聚體二聚體n血瘀證相關(guān)的證型中血瘀證相關(guān)的證型中DD水平高水平高nDD可作為血瘀證辨證的客觀指標(biāo)之一可作為血瘀證辨證的客觀指標(biāo)之一ACSACS瘀毒證的微觀辨證瘀毒證的微觀辨證n炎癥指標(biāo)（炎癥指標(biāo)（CRPCRP、hs-CRPhs-CRP、TNFTNF、WBC WBC

14、 等）等）水平與熱毒證密切相關(guān)，可作為熱毒證微水平與熱毒證密切相關(guān)，可作為熱毒證微觀辨證的重要指標(biāo)；觀辨證的重要指標(biāo)；n血管內(nèi)皮損傷、血小板活化、高凝狀態(tài)血管內(nèi)皮損傷、血小板活化、高凝狀態(tài) 等等相關(guān)指標(biāo)如相關(guān)指標(biāo)如vWF vWF 、CD62pCD62p、 DDDD等可作為血等可作為血瘀證微觀辨證的客觀指標(biāo)；瘀證微觀辨證的客觀指標(biāo)；nACSACS瘀毒證的微觀辨證，包括（但不局限于）瘀毒證的微觀辨證，包括（但不局限于）上述兩大類。上述兩大類。三、解毒活血穩(wěn)定斑塊、治療三、解毒活血穩(wěn)定斑塊、治療急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征瘀毒證瘀毒證及其及其機(jī)制探討機(jī)制探討nACS的病理生理機(jī)制是由于動脈粥樣硬化的

15、病理生理機(jī)制是由于動脈粥樣硬化（As）斑塊不穩(wěn)定（易損斑塊），發(fā)生潰）斑塊不穩(wěn)定（易損斑塊），發(fā)生潰破、出血及血栓形成，引起不同程度的冠破、出血及血栓形成，引起不同程度的冠狀動脈管腔堵塞，心肌血和氧供應(yīng)急劇減狀動脈管腔堵塞，心肌血和氧供應(yīng)急劇減少所致。少所致。前兩部分工作基礎(chǔ)上前兩部分工作基礎(chǔ)上n血瘀證及熱毒證均為主要標(biāo)實證且常并存血瘀證及熱毒證均為主要標(biāo)實證且常并存n瘀毒互結(jié)可能是病機(jī)的關(guān)鍵（主要病機(jī)）瘀毒互結(jié)可能是病機(jī)的關(guān)鍵（主要病機(jī)）n“解毒活血解毒活血”可望成為重要治法可望成為重要治法n瘀毒證微觀辨證研究結(jié)果瘀毒證微觀辨證研究結(jié)果結(jié)合進(jìn)行下面兩部分工作結(jié)合進(jìn)行下面兩部分工作n觀察觀察“

16、解毒活血解毒活血”的療效的療效n探討探討“解毒活血解毒活血”的機(jī)理的機(jī)理解毒活血穩(wěn)定斑塊、治療急性冠脈綜合征解毒活血穩(wěn)定斑塊、治療急性冠脈綜合征瘀毒證及其機(jī)制探討?zhàn)龆咀C及其機(jī)制探討臨床研究臨床研究n（一）益氣解毒活血治療不穩(wěn)定性心絞痛療效（一）益氣解毒活血治療不穩(wěn)定性心絞痛療效與清熱解毒的作用與清熱解毒的作用n（二）解毒活血配伍穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的（二）解毒活血配伍穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的機(jī)制機(jī)制實驗研究實驗研究n（三）解毒活血配伍干預(yù)易損斑塊的機(jī)制（三）解毒活血配伍干預(yù)易損斑塊的機(jī)制n（四）解毒活血配伍抑制巨噬細(xì)胞泡沫化、抗（四）解毒活血配伍抑制巨噬細(xì)胞泡沫化、抗動脈粥樣硬化的機(jī)制動脈粥樣硬

17、化的機(jī)制（一）益氣解毒活血治療（一）益氣解毒活血治療不穩(wěn)定性心絞痛療效不穩(wěn)定性心絞痛療效與清熱解毒的作用與清熱解毒的作用不穩(wěn)定性心絞痛患者不穩(wěn)定性心絞痛患者的臨床治療研究的臨床治療研究nUA患者在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分組患者在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分組為為3組：組：n益氣活血組，加用黃芪注射液、三七總皂苷注益氣活血組，加用黃芪注射液、三七總皂苷注射劑治療；射劑治療；n益氣活血解毒組，加用黃芪注射液、三七總皂益氣活血解毒組，加用黃芪注射液、三七總皂苷注射劑及解毒護(hù)心膠囊（黃連微粉與綠茶提苷注射劑及解毒護(hù)心膠囊（黃連微粉與綠茶提取物）治療；取物）治療；n西藥對照組，不加中藥。西藥對照組，

18、不加中藥。 n治療治療2周后結(jié)果，益氣活血配伍與益氣周后結(jié)果，益氣活血配伍與益氣活血解毒配伍均可改善活血解毒配伍均可改善UA患者臨床癥患者臨床癥狀及心電圖，并可降低狀及心電圖，并可降低P選擇素（血小選擇素（血小板板-顆粒膜蛋白顆粒膜蛋白140，CD62p）、血管）、血管性假血友病因子（性假血友病因子（vWF）、）、TNF、CRP水平，改善左室收縮、舒張功能水平，改善左室收縮、舒張功能指標(biāo)。指標(biāo)。 益氣活血解毒配伍益氣活血解毒配伍n在降低在降低TNF、CRP水平和改善左室舒水平和改善左室舒張功能方面優(yōu)于益氣活血配伍張功能方面優(yōu)于益氣活血配伍n并有顯著的調(diào)脂作用并有顯著的調(diào)脂作用n在降低在降低CD

19、62p、vWF幅度方面，與益幅度方面，與益氣活血組之間未見顯著差異氣活血組之間未見顯著差異提 示n解毒活血治療解毒活血治療UA機(jī)制與保護(hù)血管內(nèi)皮機(jī)制與保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抑制血小板活化、抗炎、調(diào)脂功能、抑制血小板活化、抗炎、調(diào)脂等有關(guān)等有關(guān)n清熱解毒在抗炎、調(diào)脂方面發(fā)揮更顯清熱解毒在抗炎、調(diào)脂方面發(fā)揮更顯著作用著作用（二）解毒活血配伍穩(wěn)定動脈（二）解毒活血配伍穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的機(jī)制粥樣硬化斑塊的機(jī)制頸動脈粥樣硬化斑塊患者頸動脈粥樣硬化斑塊患者的臨床干預(yù)研究的臨床干預(yù)研究解毒與活血配伍的創(chuàng)新藥對解毒與活血配伍的創(chuàng)新藥對n虎杖與山楂配伍虎杖與山楂配伍n大黃與紅曲配伍大黃與紅曲配伍用于干預(yù)頸動脈粥

20、樣硬化斑塊的臨床研究解毒組（解毒組（虎杖提取物組，虎杖提取物組， A A組）組）活血組（活血組（山楂提取物組山楂提取物組 ，B B組）組）解毒活血配伍組（解毒活血配伍組（虎杖提取物與山楂提虎杖提取物與山楂提取物配伍組，取物配伍組， C C組）組）洛伐他汀對照組（洛伐他汀對照組（D D組）組）空白對照組（空白對照組（E E組）組）各各3030例，療程例，療程6 6個月個月 虎杖山楂配伍虎杖山楂配伍對頸動脈對頸動脈AsAs斑塊及其穩(wěn)定性干預(yù)作用斑塊及其穩(wěn)定性干預(yù)作用檢測指標(biāo)檢測指標(biāo)頸動脈粥樣硬化斑塊超聲檢測頸動脈粥樣硬化斑塊超聲檢測n斑塊積分等斑塊積分等斑塊穩(wěn)定性血清指標(biāo)檢測斑塊穩(wěn)定性血清指標(biāo)檢測

21、n超敏超敏C反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白n血清粘附分子血清粘附分子n血清基質(zhì)降解相關(guān)因子血清基質(zhì)降解相關(guān)因子頸動脈粥樣硬化斑塊超聲檢測指標(biāo)比較 治療前后頸動脈粥樣硬化斑塊積分比較治療前后頸動脈粥樣硬化斑塊積分比較012345678A組B組C組D組E組治療前治療前治療后治療后*#斑塊穩(wěn)定性血清指標(biāo)檢測 治療前后血清超敏C反應(yīng)蛋白水平比較治療前后血清超敏C反應(yīng)蛋白水平比較0123456A組B組C組D組E組治療前治療前治療后治療后*第二部分第二部分 研究結(jié)果研究結(jié)果斑塊穩(wěn)定性血清指標(biāo)檢測 治療前后MMP-1/TIMP-1比較治療前后MMP-1/TIMP-1比較00.10.20.30.40.50.6治療前治療后A

22、組B組C組D組E組#* 大黃紅曲配伍對頸動脈As斑塊及其穩(wěn)定性干預(yù)作用血清超敏C反應(yīng)蛋白大黃組、大黃紅曲配伍組、洛伐他汀組均顯著降低，大黃紅曲大黃組、大黃紅曲配伍組、洛伐他汀組均顯著降低，大黃紅曲配伍組降低配伍組降低hs-CRPhs-CRP水平顯著優(yōu)于大黃組、紅曲組及洛伐他汀組水平顯著優(yōu)于大黃組、紅曲組及洛伐他汀組臨床研究表明臨床研究表明虎杖與山楂配伍虎杖與山楂配伍大黃與紅曲配伍大黃與紅曲配伍n干預(yù)頸干預(yù)頸As臨床療效突出臨床療效突出n降脂降脂n抗抗Asn抑制及穩(wěn)定斑塊等作用抑制及穩(wěn)定斑塊等作用n顯著優(yōu)于單純活血或解毒顯著優(yōu)于單純活血或解毒臨床研究初步闡明作用機(jī)理臨床研究初步闡明作用機(jī)理虎杖與

23、山楂配伍虎杖與山楂配伍大黃與紅曲配大黃與紅曲配n抗炎抗炎n調(diào)脂調(diào)脂n減少細(xì)胞外基質(zhì)降解減少細(xì)胞外基質(zhì)降解n降壓降壓n改善血流動力學(xué)等改善血流動力學(xué)等n顯著優(yōu)于單純活血或解毒顯著優(yōu)于單純活血或解毒（三）解毒活血配伍干預(yù)易損（三）解毒活血配伍干預(yù)易損斑塊的機(jī)制斑塊的機(jī)制 載脂蛋白載脂蛋白E E基因敲除小鼠動脈粥樣基因敲除小鼠動脈粥樣硬化和易損斑塊模型實驗研究硬化和易損斑塊模型實驗研究解毒活血配伍解毒活血配伍虎杖提取物與芎芍膠囊配伍虎杖提取物與芎芍膠囊配伍n虎杖提取物虎杖提取物n芎芍膠囊（川芎與赤芍的提取物）芎芍膠囊（川芎與赤芍的提取物）n兩者配伍低劑量兩者配伍低劑量n兩者配伍中劑量兩者配伍中劑量n

24、兩者配伍高劑量兩者配伍高劑量n血脂康血脂康n洛伐他汀洛伐他汀技術(shù)路線圖技術(shù)路線圖1313周齡周齡ApoE(-/-)ApoE(-/-)小鼠小鼠110110只只 1313周齡周齡C57C57小鼠小鼠1212只只 9898只給予高脂飼料只給予高脂飼料 1212只給予普通飼料只給予普通飼料 模型組、洛伐他汀組、血脂康組、模型組、洛伐他汀組、血脂康組、解毒、活血組及配伍高、中、低劑量組解毒、活血組及配伍高、中、低劑量組普通飼料組普通飼料組 19周后19周后正常對照組正常對照組 連續(xù)灌胃17周病理形態(tài)學(xué)病理形態(tài)學(xué) 透射電鏡透射電鏡 血脂血脂主動脈主動脈NF-BNF-B、 MMP-9MMP-9表達(dá)表達(dá) 炎癥

25、因子炎癥因子NF-B免疫組化表達(dá)結(jié)果免疫組化表達(dá)結(jié)果 各給藥組與高脂模型組比，各給藥組與高脂模型組比， NF-BNF-B表達(dá)明顯降低，且以解毒活血配伍表達(dá)明顯降低，且以解毒活血配伍高劑量組降低最明顯高劑量組降低最明顯MMP-9MMP-9陽性表達(dá)結(jié)果陽性表達(dá)結(jié)果 各給藥組與高脂模型組比，各給藥組與高脂模型組比， MMP-9表達(dá)明顯降低，且以解毒活血配伍表達(dá)明顯降低，且以解毒活血配伍高劑量組降低最明顯高劑量組降低最明顯 虎杖提取物與活血化瘀制劑芎芍膠囊配虎杖提取物與活血化瘀制劑芎芍膠囊配伍作為解毒活血配伍伍作為解毒活血配伍n顯著抑制顯著抑制As、穩(wěn)定斑塊，、穩(wěn)定斑塊，n并降脂、降低血清并降脂、降低

26、血清hs-CRP、MCP-1、CD40L水平，水平，n抑制粥樣斑塊核因子抑制粥樣斑塊核因子- B（NF- B）表）表達(dá)，達(dá)，n抑制基質(zhì)金屬蛋白酶抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）表）表達(dá)從而穩(wěn)定基質(zhì)。達(dá)從而穩(wěn)定基質(zhì)。（四）解毒活血配伍抑制巨噬（四）解毒活血配伍抑制巨噬細(xì)胞泡沫化、抗動脈粥樣硬化細(xì)胞泡沫化、抗動脈粥樣硬化的機(jī)制的機(jī)制載脂蛋白載脂蛋白E E基因敲除小鼠腹腔巨基因敲除小鼠腹腔巨噬細(xì)胞泡沫化模型實驗研究噬細(xì)胞泡沫化模型實驗研究技術(shù)路線技術(shù)路線檢測指標(biāo)檢測指標(biāo)n透射電鏡觀察細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)透射電鏡觀察細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)n激光共聚焦顯微鏡觀察各組細(xì)胞游離鈣離子濃激光共聚焦顯微鏡觀察各組細(xì)胞游離鈣離

27、子濃度度n酶法檢測各組細(xì)胞內(nèi)膽固醇及膽固醇酯的變化酶法檢測各組細(xì)胞內(nèi)膽固醇及膽固醇酯的變化nRT-PCR法檢測各組細(xì)胞法檢測各組細(xì)胞PPAR、ABCA1、CD36的的mRNA表達(dá)表達(dá)nWestern blot法檢測各組細(xì)胞法檢測各組細(xì)胞 TLR4、 NF-B表達(dá)表達(dá)nELISA法檢測各組細(xì)胞法檢測各組細(xì)胞TNF-、 IL-1含量含量4848小時空白組、模型組、解小時空白組、模型組、解毒活血配伍組細(xì)胞電鏡圖片毒活血配伍組細(xì)胞電鏡圖片（ 6000)6000) 研究結(jié)果研究結(jié)果不同時相各組巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯含量* * * *# # # # # #* * * * * * * * * * *研究結(jié)果研究

28、結(jié)果不同時相各組巨噬細(xì)胞內(nèi)CD36mRNA相對表達(dá)量* * * * * * * * * * *# # # # # # #研究結(jié)果研究結(jié)果不同時相各組巨噬細(xì)胞內(nèi)TLR4蛋白相對表達(dá)量 * * * * * * * * * * * *# # # # # # #研究結(jié)果研究結(jié)果不同時相各組巨噬細(xì)胞內(nèi)NF-B蛋白相對表達(dá)量* * * * * * * * * * * *# # # # # # # #研究結(jié)果研究結(jié)果不同時相各組巨噬細(xì)胞內(nèi)TNF-含量* * * * * * * * * * * * * * * * *# # # # # #研究結(jié)果研究結(jié)果不同時相各組巨噬細(xì)胞內(nèi)IL-1含量* * * * * *

29、 * * * * * * * * *# # # # # #研究結(jié)果解毒活血配伍（虎杖與山楂配伍）抑解毒活血配伍（虎杖與山楂配伍）抑制巨噬細(xì)胞泡沫化、抗制巨噬細(xì)胞泡沫化、抗AsAs作用的機(jī)制作用的機(jī)制 n1.通過抑制泡沫細(xì)胞內(nèi)通過抑制泡沫細(xì)胞內(nèi)Toll樣受體樣受體4（TLR4）的表達(dá)，抑制）的表達(dá)，抑制NF- B的激活，的激活，進(jìn)而減弱進(jìn)而減弱TLR4/NF- B信號途徑及白介信號途徑及白介素素-1 （IL-1）、）、TNF的合成與釋放，的合成與釋放，從而抑制炎癥反應(yīng)；從而抑制炎癥反應(yīng)； 解毒活血配伍（虎杖與山楂配伍）抑解毒活血配伍（虎杖與山楂配伍）抑制巨噬細(xì)胞泡沫化、抗制巨噬細(xì)胞泡沫化、抗As

30、As作用的機(jī)制作用的機(jī)制n2.通過激活核受體過氧化物酶體增殖因子激通過激活核受體過氧化物酶體增殖因子激活受體活受體（PPAR），從轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)下游），從轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)下游靶基因靶基因B類清道夫受體類清道夫受體CD36、腺苷三磷酸、腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ABCA1)及炎癥因子的表及炎癥因子的表達(dá)，干預(yù)氧化修飾的低密度脂蛋白達(dá)，干預(yù)氧化修飾的低密度脂蛋白(ox-LDL)-PPAR-CD36與與ox-LDL-PPAR-ABCA1兩條信號通路，使兩條信號通路，使ABCA1mRNA表達(dá)上調(diào)、表達(dá)上調(diào)、CD36mRNA表達(dá)下調(diào)；表達(dá)下調(diào)； 解毒活血配伍（虎杖與山楂配伍）抑解毒活血配伍（虎杖與山楂配伍）抑制巨噬細(xì)胞泡沫化、抗制巨噬細(xì)