藥代主要參數(shù)

1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)的主要參數(shù)根據(jù)時(shí)間 -藥物濃度曲線，采用相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算機(jī)程序包進(jìn)行數(shù)學(xué)處理，可估算出藥物在體內(nèi)吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄等相關(guān)的若干藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（ pharmacokinetic parameters ），以反映藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)規(guī)律和特點(diǎn)。常用的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有：（一）藥峰時(shí)間（ TmaX 和藥峰濃度（ CmaX 藥峰時(shí)間（ TmaX 是指用藥以后，血藥濃度達(dá)到峰值所需的時(shí)間。藥峰時(shí)間短，表示藥物吸收快、起效迅速，但同時(shí)消除也快；藥峰時(shí)間長(zhǎng)，則表明藥物吸收和起效較慢，但作用持續(xù)時(shí)間也往往較長(zhǎng)（圖3-7 ） 0 藥峰時(shí)間是研究藥物制劑的一個(gè)重要指標(biāo)。藥峰濃度（ CmaX 又稱

2、峰值（ peak value ），是指用藥后所能達(dá)到的最高血藥濃度（見(jiàn)圖 3-9 ）。藥峰濃度與藥物的臨床應(yīng)用密切相關(guān)，藥峰濃度要達(dá)到有效濃度才能顯效，但若高出安全范圍則可表現(xiàn)為毒性反應(yīng)。時(shí)量曲線下面積（area under the time concentration curve，AUC與時(shí)間 -藥物濃度曲線圍成的面積。它代表一段時(shí)間內(nèi)，血液中的藥物的相對(duì)累積量，也是研究藥物制劑的一個(gè)重要指標(biāo)（圖通常采用梯形法計(jì)算，計(jì)算公式為：又稱曲線下面積，是指由坐標(biāo)橫軸3-11 ）。其單位為卩 g/ml ?h，AUO ?CQ 心心 /2 BR給靜豚給商159 4 S B V M ra ia 30 22

3、M02468時(shí)間 (h>時(shí) It (h)圖不同給藥方式的時(shí)于曲線下面職示意圖生物禾 U 用度（ bioavailability ，a fraction of dose，F(xiàn)）生物利用度是指血管外給藥時(shí)，藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)數(shù)量。生物利用度也是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)十分重要的指標(biāo)。通常用吸收百分率表示，即給藥量與吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量（見(jiàn)式）：的比值1 生物利用度）收進(jìn)入體循環(huán)的帥式X100%生物利用幄也對(duì)用AUC 車數(shù)來(lái)農(nóng)曲Kil 肖公比如式 ；F （生物利用度） = AUCC? ft） x 100% （絕對(duì)蝕利用度、式AUC （血管內(nèi)給藥）宅怖利用飽止町用供iXtWAUC與抓準(zhǔn)品的

4、AIX 的比他衣示 ?叫栢村牛物利用度（見(jiàn)F （生物利用度） AUC ?色認(rèn)于XKKn（相對(duì)生物利用度一式 AUC （杯準(zhǔn)品）相對(duì) F 是評(píng)價(jià)廠家產(chǎn)品質(zhì)量的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。如果制劑質(zhì)量不合格，生物利用度低，臨床療效肯定差。一般藥典上都規(guī)定藥廠生產(chǎn)的制劑，生物利用度的差距不應(yīng)超過(guò)土10% 生物利用度的意義在于：從制劑方面而言，劑量和劑型相同的藥物，如果廠家的制劑工藝不同，甚至同一藥廠生產(chǎn)的同一制劑的藥物，僅因批號(hào)不同，都可以使藥物的晶型、顆粒大小或其他物理特性，以及藥物的生產(chǎn)質(zhì)量控制等發(fā)生改變，從而影響藥物的崩解和溶解度，使藥物的生物利用度發(fā)生明顯的改變，導(dǎo)致時(shí)間-藥物濃度曲線的改變（見(jiàn)圖 3-1

5、2 ）。 從機(jī)體方面而言，劑量、劑型甚至制劑都完全相同的藥物，因?yàn)樵诓煌砘虿±項(xiàng)l件下應(yīng)用，也可引起生物利用度的改變，使時(shí)間-藥物濃度曲線發(fā)生改變。如空腹和飽食后給藥，或肝、腎功能不全時(shí)給藥，均可因生物利用度的改變，而使時(shí)間-藥物濃度曲線發(fā)生改變。物利用度的差距一般不應(yīng)超過(guò)土 10% 但對(duì)一些治療指數(shù)低或量效曲線陡峭的藥物（如苯妥英鈉，地高辛 等）在換用其他藥廠生產(chǎn)的制劑時(shí)，應(yīng)特別注意劑量的調(diào)整。另外，口服藥物時(shí)，由于首關(guān)效應(yīng)也可使 藥物的生物利用度降低，也應(yīng)引起重視。(弓一nJ)1時(shí)間 5）_ 四種由不同藥廠生產(chǎn)前相同劑塑地高辛片制口腿的生物利用度( 四) 表觀分布容積 ( apparen

6、t volume of distributen , Vd)Vd 是指藥物在理論上應(yīng)占有的體液容積量（以 L 或 L/kg 為單位）。是一個(gè)計(jì)算所得的理論數(shù)值，而并 非指藥物在體內(nèi)所實(shí)際占有的體液真正容積， 也不代表某個(gè)特定的生理空間，故稱為表觀分布容積。 Vd 值 的大小可反映藥物在體內(nèi)分布的廣泛程度，它常用體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比值來(lái)表示： 其計(jì)算公式為：VdA (mg) ZC( mg/L)其中 A 為體內(nèi)藥物的總量， C 為血藥濃度。如一個(gè)70kg 體重的正常人，總體液量約占體重的60% 其中 ,細(xì)胞內(nèi)液約占 30 L 土，細(xì)胞外液約占15 L 土。細(xì)胞外液中，血漿約占 5 L 土（見(jiàn)圖

7、 3-13 ）。所以當(dāng)一個(gè)藥物的Vd=5 L （此值與血漿容量相似）時(shí)，表示藥物主要分布于血漿中； Vd=10-20 L （此值與血漿容量 +細(xì)胞間液 二細(xì)胞外液的容量相近）時(shí)，表示藥物已進(jìn)入細(xì)胞外液中；Vd>40 L （此值 >血漿容量 +細(xì)胞外液 +細(xì)胞內(nèi)液的容量）時(shí)，則表示藥物己廣泛進(jìn)入到組織器官中；Vd>100 時(shí)，則表示藥物高度集中于某個(gè)器官內(nèi)（如碘集中于甲狀腺）或分布至大范圍的特殊組織中（如集中分布于骨骼或脂肪等組織中）。一般來(lái)說(shuō)，Vd 值的大小除可反映藥物在體內(nèi)分布的廣泛程度，還可間接反映藥物排泄的快慢和在體內(nèi)存留時(shí)間的長(zhǎng)短。我們還可以利用 Vd值和血漿藥物濃度

8、，來(lái)推算體內(nèi)藥物的總量或求得為達(dá)到某血藥濃度所需藥物的總量。| -細(xì)胞外液帖 L - 1細(xì)胞間液 10L血漿 5L弋瞬 3邑尊*71、細(xì)胞內(nèi)液 30L 丄藥物圖 3T3 藥物分布情況 示意圖(五)半衰期 ( half life ,t1/2 )根據(jù)藥物的體內(nèi)過(guò)程不同，半衰期有吸收半衰期( half life of absorption) 、分布半衰期( half life of distribution)和消除半衰期 ( half life of elimination) 之分。一般講半衰期就是指消除半衰期。即指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。t1/2 是反映藥物在體內(nèi)消除的一個(gè)重要的藥代動(dòng)力

9、學(xué)參數(shù)。絕大多數(shù)藥物的消除過(guò)程屬于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)，因此其半衰期總是一個(gè)固定值，它不而取決于藥物消除速率常數(shù) ( k), 它們的關(guān)系為：受血藥濃度高低的影響，t1/2 因藥而異，例如青霉素0.5 h ，嗎啡 3 h ，阿司匹林 6 h，地高辛 36 h ，苯巴比妥 5 日，洋地黃毒苷 9 日。了解 t1/2 有助于設(shè)計(jì)最佳給藥間隔、預(yù)計(jì)停藥后藥物從體內(nèi)消除的時(shí)間及連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需時(shí)間。除少數(shù) t1/2 很短、很長(zhǎng)的藥物或零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)藥物外，按t1/2 設(shè)計(jì)給藥間隔時(shí)間是安全、有效的給藥方法。按 t1/2 的長(zhǎng)短不同可將藥物分為5 類：超短效， t1/2 為 w 1 h ; 短效，

10、 t1/2 為 1? 4 h ; 中效， t1/2 為 4? 8 h ;長(zhǎng)效， t1/2 為 8? 24 h ; 超長(zhǎng)效， t1/2 為24 h 。(六)清除率 ( clearanee，CL)該概念來(lái)自生理學(xué)中的肌酐清除率，是藥物消除速率的另一種表示方法。CL是指單位時(shí)間內(nèi)有多少表觀分布容積( Vd) 的藥物被清除，其單位為ml/min。CL僅表示藥物從血中清除的速率，并不是被清除藥物的具體量。其計(jì)算公式為：CL=Vd ? k式中 k 為消除速率常數(shù)， Vd 為表觀分布容積。大多數(shù)藥物在體內(nèi)主要是通過(guò)肝代謝和腎排泄而清除，因物的總清除率 ( total elearanee， CLtotal )

11、 相當(dāng)于肝清除率 ( hepatic elearanee，CLh) 和腎此，藥清除率 ( renal clearanee,CLr ) 的總和。01234567時(shí)間（半哀期 ）圖 3-14 多次口服給藥的時(shí) #曲線（七）多次給藥的時(shí)間 -藥物濃度曲線和穩(wěn)態(tài)濃度根據(jù)臨床治療的需要，大多數(shù)藥物均需多次給藥，屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物如每隔一個(gè)t1/2 等量給藥一次，則經(jīng)過(guò)5? 7 個(gè) t1/2 血藥濃度可達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)（此時(shí)給藥量與消除量達(dá)到相對(duì)的動(dòng)態(tài)平衡），稱穩(wěn)態(tài)濃度（steady state concentration,Css） 或稱坪值（ plateau ，見(jiàn)圖 3-14 ）。若能將穩(wěn)態(tài)濃度的

12、波動(dòng)控制在有效治療血藥濃度范圍內(nèi)是最理想的狀況。穩(wěn)態(tài)濃度也是臨床多次給藥時(shí)一個(gè)非常重要的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，其計(jì)算公式為：5FDCss = FD/keVdT=669 畝丁式中， D 為每次用藥劑量（ mg/kg ）， T 為用藥間隔時(shí)間， ke 為消除速率常數(shù)， F 為生物利用度。例如： 60 kg 患者，每 8 h 口服吸收苯妥英鈉250 mg, 生物利用度為 0.7，表觀分布容積為0.6 L/kg ， 血漿半衰期為20 h ，求平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（每毫升血漿中藥物濃度）。此例患者給藥劑量為D = 250 mg/ 60 kg = 4.167 mg/kg，則 :Css =17.5mg/L = 億 5

13、pg/ml0 6x8由上述計(jì)算公式可見(jiàn)，Css 與給藥總劑量、給藥間隔時(shí)間、給藥頻率之間的關(guān)系密切。正確認(rèn)識(shí)它們之間的相互關(guān)系，應(yīng)該特別注意以下三點(diǎn)：1 ?為了使血藥濃度迅速達(dá)到Css，可采用首次劑量加倍的方法（一次負(fù)荷法），在藥物吸收后，隨即可達(dá)Css （見(jiàn)圖 3-15 ）。如抗菌藥物磺胺嘧啶就采用首次劑量加倍的給藥方法。2MTC01234567IbJH （半 Q 期）HI 3-15 首次劑蘋加倍時(shí)的時(shí)2 曲線2?當(dāng)每日給藥總量不變時(shí)，僅改變給藥間隔時(shí)間，一般對(duì)Css 時(shí)間及血藥濃度平均值影響不大。用藥次數(shù)愈多，每次用量愈少，時(shí)間-藥物濃度曲線波動(dòng)幅度越??；反之，用藥次數(shù)愈少，每多，時(shí)間 -藥物濃度曲線波動(dòng)幅度越大（見(jiàn)圖3-16 ）。次用量愈1-01234507時(shí) H (h)圖 3T6 每日給藥總劑于不變”僅縮短或延長(zhǎng)血管內(nèi)給藥間隔時(shí)的時(shí)星曲線3?當(dāng)每日給藥間隔時(shí)間不變，而增加藥物劑量時(shí)，Css水平可提高，即Css的高低與每日