硝酸酯與限制左室重構(gòu)策略

1、    硝酸酯與限制左室重構(gòu)策略        摘要：左室重構(gòu)是急性心肌梗死后心臟肥大、心力衰竭和死亡的主要機制，而實驗及臨床研究表明硝酸酯能有效地限制左室重構(gòu)，具有限制梗死面積大小、透壁心肌梗死、改善左室血流動力學(xué)和側(cè)枝循環(huán)血流、減少再灌注損傷和抗血栓的作用；另外硝酸酯還具有非血流動力學(xué)、抗生長和細胞活性等優(yōu)點，從而有效地限制進行性的心室重構(gòu)過程。關(guān)鍵詞：心肌梗死；左室重構(gòu)；硝酸酯；治療中分類號：R542.2+2文獻標(biāo)識碼：A文章編號：1001-8174(2000)04-0

2、215-03 Nitrates and Tactics of Limiting Left Ventricular RemodelingTONG Xiao-ming，ZHANG Hai-bo(Zibo Central Hospital of Shandong,Zibo 255036,China)Abstract:Left ventricular remodeling(LVR) is the major mechanism leading to cardiac enlargement,heart failure and death after acute myocardial infarction

3、.Experimental and clinical study indicated that nitrates can effectively limit LVR.Other benefits are mediated by limitation of infarct size and transmurality,improvement of left ventricular hemodynamics and collateral circulation,decreased reperfusion injury and antithrombotic effects.In addition t

4、o these benefits,nitrates have nonhemodynamics,antigrowth and cellular activity that limit progressive LVR.Key words:Myocardial infarction;Left ventricular remodeling;Nitrates;Treatment心肌梗死患者死亡的主要病因可歸咎于梗塞區(qū)擴展、左室擴張、容量負荷增大及室壁應(yīng)力增加等左室重構(gòu)（LVR）過程的發(fā)生及發(fā)展1。本文復(fù)習(xí)目前針對LVR研究的某些進展及硝酸酯干預(yù)LVR過程的臨床應(yīng)用潛力，旨在為臨床選擇最佳治療策略提供客觀

5、依據(jù)。1左室重構(gòu)的病理生理特點及發(fā)生機制急性心肌梗死(AMI)后的左室重構(gòu)是一個復(fù)雜的血流動力學(xué)過程，它涉及心室形態(tài)結(jié)構(gòu)、容積、重量進行性的改變，最終導(dǎo)致嚴重的充血性心力衰竭(CHF)；特別見于大面積前壁、透壁或Q波心肌梗死。LVR有5個特點1，2：(1)呈進行性的發(fā)展過程，其梗死時距、梗死后愈合及局部異常膨出有時間依賴性。(2)梗塞區(qū)早期即出現(xiàn)伸長、變薄和膨出；而早期梗塞區(qū)的擴張導(dǎo)致非梗塞區(qū)的進一步重構(gòu)階段，從而導(dǎo)致左室的球形擴張。心肌結(jié)構(gòu)改變與膠原蛋白基質(zhì)以及膠原蛋白含量構(gòu)成比變化有關(guān)。在急性期局部梗塞區(qū)擴展時，細胞外支持結(jié)構(gòu)的破壞導(dǎo)致心肌細胞的（side to side）滑動，同時伴有非

6、梗塞區(qū)的擴展，最終造成整個心腔的球形擴大。另外，梗塞區(qū)的修復(fù)伴隨著新的膠原蛋白沉積和來自膠原蛋白形成的重構(gòu)過程。因此，心室肥大觸發(fā)心肌細胞的肥大（通過心室擴張，室壁應(yīng)力增加，心肌收縮力的上調(diào)及非收縮蛋白基因的表達）以及成纖維細胞增生和膠原蛋白的沉積；這種心室肥大和梗塞區(qū)及非梗塞區(qū)的間質(zhì)纖維化最終又損傷心臟的舒張功能。(4)針對某一機制所采取的治療可能有意想不到的效果，最終可起到干預(yù)治療并達到平衡的作用。(5)采取有效的策略限制LVR，預(yù)防心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能的變化，可改善預(yù)后。附表為LVR的分期及其病理生理過程，將有助于把握臨床治療時機2。附表左室重構(gòu)過程及分期梗死后時間病理生理過程重構(gòu)過程超早

7、期(<24小時)急性炎癥期?？梢姽Ｈ麉^(qū)壞死，膠原蛋白基質(zhì)分裂破壞和梗塞區(qū)細胞滑動。梗塞區(qū)擴張。早期(214天)慢性炎癥期。梗塞區(qū)成纖維細胞增生及膠原蛋白沉積，非梗塞區(qū)基質(zhì)分裂破壞和伸展。早期左室擴張及室壁瘤形成。晚期(36周)梗塞區(qū)有更多的膠原蛋白沉積，膠原蛋白重構(gòu)伴有交聯(lián)亦有成纖維細胞形成。左室顯著擴張及左室肥厚。超晚期(1.52個月)疤痕進一步收縮，成熟的和肌纖維細胞形成并有新生血管構(gòu)成。進行性的左室擴大及左室肥厚。業(yè)已證實，心肌損傷后LVR過程中心臟形態(tài)和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的機制有：(1)細胞壞死、愈合、膠原蛋白沉積和膠原蛋白及疤痕重構(gòu)；(2)膠原蛋白基質(zhì)破裂、膠原蛋白酶被激活和肌細胞滑

8、動；(3)肌細胞肥大及細胞拉長；(4)細胞凋亡或細胞逸出（系由于肌細胞的損傷、應(yīng)激和壞死反應(yīng)導(dǎo)致細胞死亡所表現(xiàn)的特征性變化）。細胞凋亡是一個主動的遺傳學(xué)調(diào)控和能量依賴過程，并在肥大心臟和衰竭心臟研究中得以證實。 2限制左室重構(gòu)的策略影響LVR變化的決定因素包括梗塞面積大小，心臟負荷狀態(tài)（機械因素及室壁應(yīng)力），完整的膠原蛋白基質(zhì)支持結(jié)構(gòu)和適宜的治療過程。依據(jù)（附表）LVR不同階段選擇適宜的時間和治療措施可有效地阻斷、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)LVR的惡性循環(huán)過程。限制LVR治療有6個主要目的：(1)減少梗塞區(qū)面積和梗塞區(qū)的透壁擴展；(2)促進愈合過程，為梗塞區(qū)提供滋養(yǎng)血流；(3)保護細胞外支持結(jié)構(gòu)膠原蛋白基質(zhì)，

9、促進膠原蛋白在梗塞區(qū)沉積；(4)減少機械性變形或重構(gòu)因素(如高前負荷、高后負荷、心率增快和增加心肌收縮力),降低心臟擴大和高室壁應(yīng)力；(5)預(yù)防心臟進行性擴張、肥厚和壞死；(6)預(yù)防再灌注、氧自由基及氧化損傷所致的心室功能不全2，3。有效的LVR干預(yù)治療所遵循的原則為：挽救缺血心肌，保護心臟結(jié)構(gòu)及形態(tài)，改善心肌收縮力和舒張功能，改善心肌存活性和結(jié)局。研究表明目前有潛力的抗LVR治療包括：冠狀動脈再灌注、ACE抑制劑、硝酸酯、-受體阻滯劑、新一代鈣離子拮抗劑、血管原制劑、膠原蛋白啟動因子、過氧化歧化酶、抗氧化制劑、選擇性血管緊張素II-1型受體（AT1）拮抗劑以及內(nèi)皮細胞-A（ETA）受體拮抗劑

10、4。而定量二維超聲心動（具有三維重建功能）則是一項可靠而又廣泛采用的無創(chuàng)性評價LVR治療效果的方法3。由于心肌梗死患者的死亡主要歸因于梗塞面積的擴展、左室擴張、與梗塞面積有關(guān)的左室功能不全及心臟泵衰竭等。因而在70年代中期至80年代中期多主張直接采取限制梗塞面積的方法以期有效地降低病死率的邏輯策略。普遍贊成在心肌梗死早期和左室重構(gòu)早期，采取冠狀動脈早期再灌注的措施，可有效地限制梗塞大小，透壁梗塞的擴展及左室功能不全2。多數(shù)學(xué)者在采用的再灌注（藥理學(xué)和機械）方法中結(jié)合應(yīng)用-受體阻滯劑和硝酸酯，過去10年的研究結(jié)果表明，采取上述策略已使心肌梗死后的早期病死率由35%降至7%5。然而有學(xué)者認為通過限

11、制梗塞面積大小、減少LVR及改善心功能的模式以維持超早期再灌注，晚期再灌注（超出2小時）結(jié)果導(dǎo)致限制早期重構(gòu)（梗塞區(qū)膨展，變薄和擴張）與改善局部功能的失衡；這種現(xiàn)象應(yīng)歸于心肌暈厥或再灌注損傷，采取輔助的支持療法可預(yù)防持續(xù)缺血后心功能不全的發(fā)生6。再灌注能促進梗塞區(qū)的愈合，但卻又與細胞外的膠原蛋白基質(zhì)破裂有關(guān),再灌注的副作用在價值上超過延遲進行性的壞死和對再灌注梗塞區(qū)大小的限制2。血管擴張劑治療是為限制LVR血流動力學(xué)機制所提供的另一項有潛力的策略；盡管它在急性心肌梗死期主要是輔助作用，還應(yīng)結(jié)合再灌注治療或選擇性再灌注治療7。血管擴張劑的應(yīng)用潛力在于：(1)在不增加左室負荷（降低心室前后負荷和射

12、血阻抗）的前提下，降低室壁應(yīng)力、腔室大小和梗塞區(qū)擴展。(2)限制左室肥厚（通過逆轉(zhuǎn)左室肥大、降低室壁應(yīng)力、減少室壁膨展、減少室壁表達，最終減輕左室肥厚)。(3)改善心肌能量學(xué)和冠狀動脈的反應(yīng)性。血管擴張劑能在組織學(xué)水平通過非血流動力學(xué)機制產(chǎn)生有益的作用，實際上硝酸酯和ACE抑制劑正是如此1，8。血管擴張劑在心肌梗死早期能發(fā)揮最佳的抗左室重構(gòu)作用。幾個研究表明長期采用ACE抑制劑治療能有效地限制心室重構(gòu)，降低前壁Q波梗死病人的病死率；而采用游離間期長的硝酸或新的異構(gòu)體硝酸異山梨醇酯可提高療效并助于產(chǎn)生抗重構(gòu)作用2，9。據(jù)1994年北美公眾（心肌梗死患者）的注冊登記表明采用溶栓治療并采用輔助治療所

13、用的藥物分別為：靜脈注射硝酸甘油（76%）、鈣離子拮抗劑（30%）、口服和靜脈注射-受體阻滯劑（30%及17%）、靜脈注射肝素（97%）和阿斯匹林（84%）7。3硝酸酯限制早期左室重構(gòu)硝酸酯對心臟的保護作用主要為擴張小動脈、小靜脈和冠狀動脈血管床；使心臟前后負荷降低，血管阻抗降低，提高心肌灌注，使AMI病人的心室形態(tài)和心肌能量改善；另外硝酸酯可使前列環(huán)素增加，降低血小板粘連，從而改善心肌灌注10。幾個臨床隨機研究表明對AMI病人靜脈滴注硝酸甘油可降低左室收縮和舒張期負荷，改善局部和整體心肌收縮功能，減輕肺充血。硝酸酯誘導(dǎo)可改善與缺血性心肌損傷和梗塞面積大小有關(guān)的側(cè)枝循環(huán)血流；并且降低梗塞面積大

14、小和透壁梗塞，降低心室負荷，限制早期梗塞區(qū)擴展的不利因素如局部舒張期膨出、心肌細胞滑動、梗塞區(qū)膠原蛋白的沉積和局部膨展性1，2。盡管硝酸酯只是作為AMI溶栓治療的輔助方法，而一大系列隨機安慰對照研究表明在AMI時靜脈滴注硝酸甘油可限制早期LVR，改善左室功能，并有其他一些有益的作用11。不像其他長期作用的血管擴張劑，硝酸甘油的滴定濃度很容易調(diào)節(jié)，并能保持最佳的血壓降低狀態(tài)，如果低血壓發(fā)展則“讓步”2。分析隨機記錄的310例病人的血流動力學(xué)資料，在灌注1248小時期間硝酸甘油組與安慰劑組的血壓相似，但硝酸酯組的左室容積和充盈壓降低。因此，1小時后停止灌注，血壓和左室充盈壓逆轉(zhuǎn)，但左室舒張期內(nèi)徑和

15、容積區(qū)趨于上升但沒有回到基礎(chǔ)值;值得注意的是其中24%不完全耐受的病人中所涉及的左室功能和局部解剖有益作用并不是直接的，盡管梗塞面積輕度減?。ǘ鄶?shù)為前壁梗塞病人）而在滴注期間血壓進行性降低，病人仍表現(xiàn)為輕微早期重構(gòu)、梗塞區(qū)擴展及心室球形擴大，與安慰劑組比較左室功能改善12。研究結(jié)果表明硝酸酯治療組病人的病死率及其他并發(fā)癥降低，從而首次提示血管擴張誘導(dǎo)治療可降低左室負荷及室壁應(yīng)力，限制梗塞面積和早期重構(gòu)，尤其對降低遠期心血管事件的發(fā)生率及病死率有益。研究證據(jù)表明硝酸甘油結(jié)合溶栓藥物治療是安全的，硝酸酯的抗血小板和抗栓特性可提高溶栓作用13。19901993年在美國登記的接受溶栓治療的病人中，有7

16、6%的患者治療結(jié)合應(yīng)用硝酸甘油。在一項研究中病人采用輔助硝酸甘油靜滴，4小時后實現(xiàn)再灌注，硝酸甘油可使早期心功能恢復(fù)并減輕LVR。在另外的研究中對非再灌注損傷病人靜滴硝酸異山梨醇酯和鏈激酶，可降低梗塞區(qū)肌酸磷酸激酶；而在AMI早期結(jié)合口服N-乙酰半胱氨酸及靜滴鏈激酶，可降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進再灌注14。晚近有研究報告提示靜滴硝酸甘油可降低肝素的敏感性，需要增加肝素劑量，以維持抗凝終點13。1996年美國心臟病學(xué)院和美國心臟病學(xué)會（ACC/AHA）關(guān)于AMI病人的處理指南中贊成在AMI的第2448小時內(nèi)采用硝酸甘油靜滴，但沒有評論其在早期LVR中的作用15。4硝酯酯限制晚期心室重構(gòu)心肌梗死后為預(yù)

17、防進行性的LVR，采取長期的擴血管治療是符合邏輯的，而長期應(yīng)用硝酸酯所產(chǎn)生的耐藥性則是其主要的局限性。間歇性采用硝酸酯或應(yīng)用低耐藥性的制品如緩釋劑型5-單硝酸異山梨醇酯，其半衰期長達9小時，能穩(wěn)定地吸收并產(chǎn)生可靠的血漿藥物濃度曲線，尤其在陳舊性心肌梗死修復(fù)期，伴有或無再灌注時，能有效地抗LVR從而達到保護心臟的目的，可使副作用控制在最低范圍，更重要的是可減少耐藥性的發(fā)生16。另外，對于CHF病人采用硝酸酯結(jié)合口服鹽酸肼苯噠嗪可預(yù)防耐藥性的產(chǎn)生。業(yè)已證明硝酸酯具有抗心絞痛和血流啟動因子作用，不像ACE抑制劑，硝酸酯抑制心肌細胞肥大但不抑制梗塞區(qū)修復(fù)期的膠原蛋白沉積，另外，硝酸酯可增加側(cè)枝循環(huán)血流

18、并降低恢復(fù)期非梗塞區(qū)心肌內(nèi)腫脹的膠原蛋白破壞所致的室壁應(yīng)力增加，因而參與限制心室肥大過程2。兩個國際性多中心研究5，17的病死率調(diào)查涉及77000例懷疑有AMI的病人，在溶栓治療期附加硝酸酯或ACE抑制劑治療6周可降低病死率；GISSI-3實驗采用硝酸甘油靜滴（10mg/d，硝酸酯游離間期為10小時），與正常對照組比較硝酸酯組的病死率降低（6.52%對6.92%）；GISSI-4實驗采用緩釋5-單硝酸異山梨醇酯治療5周，顯示硝酸酯組的病死率降低（7.34%對7.54%）；事實上在GISSI-3和GISSI-4實驗中有將近60%的病人接受為公開標(biāo)記，從而降低了對硝酸酯潛在有益作用的評價；然而，在

19、GISSI-4實驗中硝酸酯在第2天的病死率顯著性降低（1.77%對2.16%），在GISSI-3實驗中采用硝酸酯結(jié)合依那普利則使總病死率降低17%（P=0.02）,綜合上述結(jié)果，則是成人的總病死率和心功能不全復(fù)合終點的21%（P=0.0004)和婦女的21%（P=0.0005）。在GISSI-3實驗中硝酸酯組中陳舊性心肌梗死病人的心絞痛及心源性休克發(fā)生均降低（P=0.03及P=0.009）。晚近研究表明硝酸酯對心室重構(gòu)的主要并發(fā)癥心臟破裂可發(fā)揮有益作用；提示溶栓前采用硝酸酯治療可降低心臟室間隔或游離壁的破裂發(fā)生率18。自從溶栓治療出現(xiàn)心室壁破裂的發(fā)生率增加，令人驚恐；而重組組織型纖溶酶原激活劑

20、（rt-PA）提示可增加心臟破裂的危險性。在一項臨床病理因素控制研究中有91例AMI患者并發(fā)游離壁破裂，而硝酸酯使心臟破裂的危險性降低30%19。5結(jié)論預(yù)防或限制LVR以及保護左室功能是抗重構(gòu)治療的最初目標(biāo)。在AMI時，硝酸酯單獨或作為溶栓治療的一種輔助方法，能有效地限制早期LVR；而在心肌梗死后，長期服用硝酸酯能有效地預(yù)防晚期LVR。然而，長期服用硝酸酯，其耐藥性則呈進行性增加趨勢；因此，采用低耐藥性或長血液游離間期緩釋型制劑如5-單硝酸異山梨醇酯等，既可將耐藥性減少到最低限度，又能發(fā)揮最大療效。應(yīng)當(dāng)進一步探索降低耐藥性、形成一氧化氮供體和增加一氧化氮生物學(xué)活性的方法。(陳灝珠院士審)作者簡

21、介：童曉明(1957-)，男，山東淄博人。1982年畢業(yè)于濰坊醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系?，F(xiàn)任山東省淄博市中心醫(yī)院心內(nèi)科及彩超室副主任醫(yī)師，中華醫(yī)學(xué)會會員、美國超聲醫(yī)學(xué)會會員及國際心血管學(xué)會會員。從事心內(nèi)科臨床及心臟超聲診斷工作17年。自1994年以來主持了6項科研課題，其中有4項獲得市級科技進步二等獎。代表性著作有實用超聲醫(yī)學(xué)。在國內(nèi)外專業(yè)雜志上發(fā)表論文106篇，有45篇發(fā)表在中華系列雜志及國家級核心期刊上，其中有9篇被美國生物學(xué)文摘只讀光盤（CD-ROM）收藏；先后7次出席國際會議發(fā)表論文21篇。1996年被市委及市政府授予淄博市專業(yè)技術(shù)拔尖人才稱號。童曉明（山東淄博市中心醫(yī)院，山東 淄博 255036

22、)張海波（山東淄博市中心醫(yī)院，山東 淄博 255036)王志剛（山東淄博市中心醫(yī)院，山東 淄博 255036)參考文獻：1Jugdutt BI.Prevention of ventricular remodeling post myocardial infarction:timing and duration of therapyJ.Can J Cardiol，1993，9:103-114.2Jugdutt BI.Nitrates and left ventricular remodelingJ.Am J Cardiol，1998，81(1A):57A-67A.3Jugdutt BI.Prev

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