甲磺酸帕珠沙星注射液治療急性細(xì)菌性感染有效性和安全性的多中心

1、甲磺酸帕珠沙星注射液治療急性細(xì)菌性感染有效性和安全性的多中心臨床研究    【摘要】 目的 評(píng)價(jià)甲磺酸帕珠沙星注射液治療急性細(xì)菌性呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)感染的有效性、安全性。方法 采用隨機(jī)單盲平行對(duì)照多中心試驗(yàn)方法。選擇急性細(xì)菌性呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)感染患者213例，可評(píng)價(jià)病例209例，隨機(jī)編入試驗(yàn)組或?qū)φ战M。試驗(yàn)組101例，每日1次給予甲磺酸帕珠沙星注射液300mg，iv，gtt，bid；對(duì)照組108例，每日1次給予加替沙星注射液200mg，iv，gtt，bid。療程710d。結(jié)果 甲磺酸帕珠沙星組、加替沙星組有效率分別為94.06%(95/101)

2、和90.74%(98/108)；痊愈率分別為67.33%(68/101)和70.37%(76/108)；細(xì)菌清除率分別為94.62%(88/93)和93.62%(88/94)；不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.69%(8/104)和5.50%(6/109)。兩組有效性、安全性相似(P>0.05)。結(jié)論 甲磺酸帕珠沙星注射液治療急性細(xì)菌性呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)感染有效、安全，與加替沙星相當(dāng)。    【關(guān)鍵詞】 甲磺酸帕珠沙星； 加替沙星； 細(xì)菌感染； 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)； 多中心研究 Multiple center clinical studies of pazuf

3、loxacin mesylate injection inthe treatment of patients with acute bacterial infections ABSTRACT Objective To evaluate the efficacy and safety of pazufloxacin mesylate injection in the treatment of patients with acute bacterial infections of respiratory tract and urinary?reproductive tract. Methods I

4、t was a randomized, single?blind, parallel controlled and multiple center trial design. Two hundred and thirteen patients with acute bacterial infections of respiratory tract and urinary reproductive tract were selected. Two hundred and nine patients that can be evaluated were randomly divided into

5、test group and control group. One hundred and one patients in test group were given 300 mg pazufloxacin mesylate injection, iv, gtt, bid for 710d, while 108 patients in control group were given 200mg gatifloxacin injection, iv, gtt, bid for 710d. Results The total effective rates of pazufloxacin mes

6、ylate and gatifloxcin group were 94.06% (95/101) and 90.74% (98/108), and the recovery rates were 67/33% (68/101) and 70.37% (76/108), respectively. The bacterial clearance rates were 94.62% (88/93) and 93.62% (88/94), respectively. The adverse reaction rates were 7.69% (8.104) and 5.50% (6/109), re

7、spectively. The two groups were similar in the efficacy and safety (P>0.05). Conclusion Pazufloxacin mesylate injection is effective and safe drug in the treatment of patients with acute infections of respiratory tract and urinary?reproductive tract.    KEY WORDS Pazufloxacin

8、mesylate; Gatifloxacin; Bacterial infection; Randomized controlled trial; Multicenter studies 國(guó)產(chǎn)甲磺酸帕珠沙星(簡(jiǎn)稱帕珠沙星)是人工合成的第三代廣譜喹諾酮類抗菌藥，臨床用于治療革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌引起的感染性疾病。與其它喹諾酮類藥物相同，具有抗菌譜廣、藥動(dòng)力學(xué)特性優(yōu)越、藥物間相互作用少、安全性等優(yōu)點(diǎn)。為評(píng)價(jià)帕珠沙星注射液治療急性細(xì)菌性呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)感染的有效性和安全性，經(jīng)中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2003L04063)，進(jìn)行了多中心臨床試驗(yàn)。 1 資料與方法1.

9、1 對(duì)象 1.1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 參照“實(shí)用內(nèi)科學(xué)”(第十版)和全國(guó)高等醫(yī)學(xué)院校第五版教材“內(nèi)科學(xué)”有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查明確診斷的呼吸系統(tǒng)或泌尿生殖系統(tǒng)感染(以中度為主)的住院患者。呼吸系統(tǒng)感染包括：急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、支氣管擴(kuò)張合并感染、肺炎；泌尿系統(tǒng)感染包括：腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎，這些患者均需進(jìn)行全身抗菌治療；年齡1865歲，性別不限；受試者自愿參加研究并已簽署知情同意書(shū)，程序符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)要求；本實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前48h未用過(guò)其他抗菌藥物者或使用過(guò)抗菌藥物但臨床無(wú)效者；依從性較好者。 1.1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn) 已知對(duì)喹喏酮類抗

10、生素過(guò)敏史者或高敏體質(zhì)者(如有食物過(guò)敏史者)；有QTC間期延長(zhǎng)的心臟病患者、低鉀血癥、服用IA類(如奎尼丁、鹽酸普魯卡因胺)或III類(如胺碘酮、索他洛爾)藥物抗心律失常者；合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病者；有精神神經(jīng)疾患、不能很好合作者；妊娠或哺乳期婦女；育齡婦女拒絕接受避孕措施者；需聯(lián)合應(yīng)用其它抗生素的重癥感染者；近2個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其它藥物研究者。 1.1.3 病例剔除標(biāo)準(zhǔn) 已入組病例但符合以下之一者應(yīng)予以剔除：誤診、誤納；符合排除標(biāo)準(zhǔn)；只有治療前記錄，無(wú)任何治療后記錄或資料不全無(wú)法評(píng)定療效及不良反應(yīng)。對(duì)剔除的病例應(yīng)說(shuō)明原因，其病例報(bào)告表(CRF)應(yīng)保留備查。不能作療效統(tǒng)計(jì)分析

11、，但至少接受過(guò)1次治療，易于判定不良反應(yīng)且有記錄者，可參加不良反應(yīng)分析。 1.1.4 病例脫落標(biāo)準(zhǔn) 患者自行退出(療效不佳、不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)原因等)；失訪；研究者令其退出(嚴(yán)重不良事件、依從性差，出現(xiàn)夾雜癥如需改變治療方案)；該病例泄盲。 1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 1.2.1 總體設(shè)計(jì) 進(jìn)行隨機(jī)單盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照及多中心試驗(yàn)，試驗(yàn)在5家醫(yī)院按相同方案同時(shí)進(jìn)行。 1.2.2 對(duì)照藥選擇 陽(yáng)性對(duì)照藥的選擇，按照公認(rèn)有效類同可比的原則，選用作用機(jī)制相似的加替沙星注射液為對(duì)照藥。 1.2.3 例數(shù)設(shè)置 按SFDA“藥品注冊(cè)管理辦法”規(guī)定，試驗(yàn)組最低例數(shù)不少于100例，考慮可能脫落等因素，增加20%病例，實(shí)際病

12、例按120對(duì)(240例)入組。 1.2.4 隨機(jī)與盲法要求 入選患者按病種分層隨機(jī)分入試驗(yàn)組和對(duì)照組。隨機(jī)分配編碼由南京醫(yī)科大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員采用SAS軟件在計(jì)算機(jī)上模擬產(chǎn)生。所有隨機(jī)分組編號(hào)以隨機(jī)信封形式分段發(fā)致各研究中心，研究者按受試者就診先后順序，依次拆開(kāi)隨機(jī)信封，確定組別。由于國(guó)產(chǎn)帕珠沙星注射液與加替沙星注射液在顏色、外觀及包裝等方面有差異，無(wú)法進(jìn)行雙盲或雙盲雙模擬，故研究采用單盲法。    1.3 用藥方法    試驗(yàn)藥和對(duì)照藥均由南京圣和藥業(yè)有限公司提供。試驗(yàn)組：每天1次帕珠沙星注射液300mg(每瓶0

13、.3g，批號(hào)20040210，用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解并稀釋)，iv，gtt，bid；對(duì)照組：每天1次加替沙星注射液200mg(每瓶0.2g，批號(hào)200311272，用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解并稀釋)，iv，gtt，bid。710d為一療程。 1.4 觀察項(xiàng)目    治療前、后均做細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，檢查血，尿常規(guī)，肝、腎功能，心電圖及觀察藥物不良反應(yīng)。臨床觀察到的不良事件與實(shí)驗(yàn)異常按肯定有關(guān)，很可能有關(guān)，可能有關(guān)，可能無(wú)關(guān)，肯定無(wú)關(guān)評(píng)定。前三者合計(jì)為不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)率。   &#

14、160;1.5 細(xì)菌學(xué)檢查及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 在治療前和治療結(jié)束后分別做細(xì)菌培養(yǎng)和種屬鑒定。泌尿系統(tǒng)感染患者中段尿培養(yǎng)結(jié)果菌落計(jì)數(shù)株105個(gè)/ml視為陽(yáng)性。采用紙片法作帕珠沙星、加替沙星、阿米卡星和頭孢他啶等的藥物敏感試驗(yàn)，藥敏判斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2000年6月中國(guó)藥品生物制品檢定所，國(guó)家抗菌藥物細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心制定的“抗菌藥物藥敏紙片判斷標(biāo)準(zhǔn)”。所有致病菌株統(tǒng)一進(jìn)行帕珠沙星和加替沙星最低抑菌濃度(MIC)的測(cè)定。根據(jù)清除、部分清除、未清除、替換、再感染5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，計(jì)數(shù)細(xì)菌清除率和藥物敏感率。根據(jù)MIC結(jié)果計(jì)算MIC50和MIC90。 1.6 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)    

15、;根據(jù)衛(wèi)生部藥政局1993頒發(fā)的“抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則”，按照治療前、后對(duì)患者癥狀、體征、臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行比較分為以下4級(jí)。痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查4項(xiàng)均恢復(fù)正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；無(wú)效：用藥72h后無(wú)明顯進(jìn)步或加重。根據(jù)痊愈和顯效病例計(jì)算有效率。 1.7 資料處理與統(tǒng)計(jì)分析    數(shù)據(jù)管理采用EpiData2.0，雙份輸入，核對(duì)無(wú)誤后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)分析采用SAS軟件編程分析，雙測(cè)檢驗(yàn)，取a=0.05。P0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床有效性分

16、析采用意向治療(ITT)分析，細(xì)菌學(xué)療效分析采用符合方案集(PP)，不良反應(yīng)資料分析采用安全性數(shù)據(jù)集(SA)。對(duì)兩組資料的一般情況進(jìn)行可比性分析，其中，計(jì)量資料t檢驗(yàn)，等級(jí)資料用Wilcoxon檢驗(yàn)，分類資料用2檢驗(yàn)或精確概率法。對(duì)兩組有效率和痊愈率的比較采用Fisher精確概率法，療效比較采用Wilcoxon精確概率計(jì)算法。細(xì)菌清除率的比較采用Fisher精確概率計(jì)算法。 2 結(jié)果 2.1 可比性比較    試驗(yàn)共入選213例，帕珠沙星組為104例；加替沙星組為109例。帕珠沙星組完成101例，脫落3例；加替沙星組完成108例，脫落1例。兩組在性別、年

17、齡、體重、病情、病程、療程、細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率等方面具有可比性(表1，P0.05)。 2.2 臨床療效分析    帕珠沙星組與加替沙星組有效率分別為94.06%(95/101)和90.74%(98/108)；痊愈率分別為67.33%(68/101)和70.37%(76/108)。其中呼吸系統(tǒng)感染帕珠沙星組與加替沙星組有效率分別為97.96%(48/49)和83.64%(46/55)；痊愈率分別為63.27%(31/49)和65.45%(36/55)。泌尿生殖系統(tǒng)感染試驗(yàn)組與對(duì)照組有效率分別為90.38%(47/52)和98.11%(52/53)；痊愈率分別為

18、71.15%(37/52)和75.47%(40/    表1    兩組一般資料的比較(略) 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組療效相似(P>0.05，表2)。 2.3 細(xì)菌學(xué)療效分析    本試驗(yàn)細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性病例187例，共分離出致病菌株187株。帕珠沙星組93例細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，加替沙星組94例，細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率分別為92.08%(93/101)和87.04%(94/108)，均大于80%，達(dá)到試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求。帕珠沙星組分離出細(xì)菌93例，其中2例為細(xì)菌替換，3例未清除(其中2例為革蘭陽(yáng)性球

19、菌，1例為大腸埃希菌)；治療結(jié)束后88株被清除，細(xì)菌清除率為94.62%(88/93)。加替沙星組分離出細(xì)菌94例，其中2例為細(xì)菌替換，3例未清除(其中1例為革蘭陽(yáng)性球菌，2例為大腸埃希菌)，再感染1例，治療結(jié)束后88株被清除，細(xì)菌清除率為93.62%(88/94)。兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，細(xì)菌清除效果相近(P>0.05，表3)。 2.4 紙片發(fā)藥敏試驗(yàn)    表2 兩組患者用藥后療效比較略    表3 細(xì)菌清除情況比較略 2.5 體外最低抑菌濃度(MIC)分布范圍    

20、;對(duì)187株細(xì)菌進(jìn)行了體外MIC測(cè)定(表5)。 2.6 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)    帕珠沙星組8例發(fā)生不良反應(yīng)，為惡心、嘔吐，注射局部疼痛，均為輕度反應(yīng)，不需特殊處理；加替沙星組6例發(fā)生不良反應(yīng)，為惡心、嘔吐，皮疹，皮膚搔癢，腹脹、食欲減退等，亦未予特殊處理。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.69%(8/104)和5.50%(6/109)，兩組比較無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組均無(wú)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生。 3 討論    帕珠沙星是一種高效殺菌藥，作用于細(xì)菌DNA，通過(guò)阻礙DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶作用，造成細(xì)菌DNA無(wú)法形

21、成超螺旋，進(jìn)一步造成染色體的不可逆損害，導(dǎo)致細(xì)菌無(wú)法分裂、繁殖，達(dá)到殺菌作用1。帕珠沙星組織分布廣，分布于除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外其它任何組織，除泌尿道及呼吸道外，對(duì)消化道、皮膚、骨、關(guān)節(jié)的細(xì)菌性療效均好。 137例細(xì)菌性痢疾及腸炎研究表明， 帕珠沙星    表4 分離菌對(duì)抗菌藥物敏感性比較略    表5 最低抑菌濃度(MIC)分布范圍(略) 總有效率為97.2%。對(duì)志賀細(xì)菌清除率為81.8%2。帕珠沙星抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性及多種革蘭陽(yáng)性細(xì)菌均有較強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)厭氧菌的活性為中等或較弱。有研究表明，帕珠沙星對(duì)甲氧西林耐藥的金葡菌以及對(duì)亞胺培南和慶大霉素耐藥的銅綠假單胞菌所致的小鼠全身感雜有較好冶療作用3。本研究證實(shí)，帕珠沙星對(duì)引起呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)感染的常見(jiàn)細(xì)菌如金葡菌、鏈球菌、腸球菌屬、凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、變形菌及不動(dòng)桿菌均有良好效果，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。帕珠沙星由于其分子結(jié)構(gòu)中在7位引入了氨基環(huán)丙基，不良反應(yīng)比同類品種明顯降低，幾乎沒(méi)有中樞神經(jīng)不良反應(yīng)，小鼠靜脈注射的急性毒性比氧氟沙星及環(huán)丙沙星低。對(duì)照組所用的加替沙星注射液已廣泛應(yīng)用于臨床，公認(rèn)其為安全、有效的廣譜抗菌藥4。本