抗菌藥物PKPD

1、抗菌藥物的抗菌藥物的PK/PDPK/PD理論及臨床應(yīng)用理論及臨床應(yīng)用 戴智勇戴智勇v抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué) (pharmacokinetics, PK)v 抗菌藥物藥效學(xué)抗菌藥物藥效學(xué) (Pharmacodynamics,PD)v抗菌藥物抗菌藥物PK/PD研究基本理論研究基本理論v PK/PD對(duì)不同類抗菌藥物給藥方案對(duì)不同類抗菌藥物給藥方案 的指導(dǎo)意義的指導(dǎo)意義 內(nèi)容簡(jiǎn)介內(nèi)容簡(jiǎn)介1.吸收：吸收： 吸收半衰期吸收半衰期(T1/2)、生物利用度、生物利用度(F)、 達(dá)峰時(shí)間達(dá)峰時(shí)間(Tmax)、 血藥峰濃度血藥峰濃度(Cmax)等等2.分布：分布： 表觀分布容積表觀分布容積(Vd

2、)、血漿蛋白結(jié)合率。、血漿蛋白結(jié)合率。3.代謝：代謝： 肝微粒體細(xì)胞色素肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn)酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn) 化的主要酶系?；闹饕赶?。4.排泄：排泄： 大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出 主要參數(shù)為：血漿消除半衰期主要參數(shù)為：血漿消除半衰期(T1/2 ) 消除速率常數(shù)消除速率常數(shù)(Ke) 藥物清除率藥物清除率(CL)。 一、抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)一、抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)1、MIC、MBC 最低抑菌濃度最低抑菌濃度（MICsMICs; Minimal Inhibitory concentrations); Mi

3、nimal Inhibitory concentrations) 最低殺菌濃度最低殺菌濃度（MBCsMBCs; Minimal Bactericidal Concentrations); Minimal Bactericidal Concentrations)通常以通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來(lái)表示來(lái)表示 MBC與與MIC值較接近時(shí)提示該藥可能為殺菌劑。值較接近時(shí)提示該藥可能為殺菌劑。二、抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)（二、抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)（PD） 優(yōu)點(diǎn)：評(píng)定抗菌藥物對(duì)感染病原體抗菌活性優(yōu)點(diǎn)：評(píng)定抗菌藥物對(duì)感染病原體抗菌活性圖圖 濃度濃度- -累積抑菌率曲線累積抑菌率

4、曲線0102030405060708090100-101234567抗菌藥物濃度（抗菌藥物濃度（logC）累積抑菌率累積抑菌率（%）2、累積抑菌百分率、累積抑菌百分率以以MIC試驗(yàn)中的藥物濃度為橫坐標(biāo)，累積抑菌百分率試驗(yàn)中的藥物濃度為橫坐標(biāo)，累積抑菌百分率為縱坐標(biāo)描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物為縱坐標(biāo)描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價(jià)強(qiáng)度效價(jià)強(qiáng)度。3 3、殺菌曲線、殺菌曲線 是抗菌藥物藥效動(dòng)力學(xué)曲線。以藥物作用時(shí)間為橫是抗菌藥物藥效動(dòng)力學(xué)曲線。以藥物作用時(shí)間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計(jì)數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時(shí)效曲線。坐標(biāo)，以細(xì)菌計(jì)數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時(shí)效曲線。 曲線一般分三個(gè)時(shí)相：延遲期、殺菌期和

5、恢復(fù)再生曲線一般分三個(gè)時(shí)相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長(zhǎng)期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時(shí)間。長(zhǎng)期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時(shí)間。4、聯(lián)合藥敏指數(shù)（、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）FIC指數(shù)指數(shù)=MICA藥聯(lián)用藥聯(lián)用/MICA藥單用藥單用+MICB藥聯(lián)用藥聯(lián)用/MICB藥單用藥單用FIC0.5-1 相加效應(yīng)相加效應(yīng)FIC1-2 無(wú)關(guān)效應(yīng)無(wú)關(guān)效應(yīng)FIC2 拮抗效應(yīng)拮抗效應(yīng)（Fractional inhibitory concentration index）左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對(duì)糞腸球菌（左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對(duì)糞腸球菌（n=30n=30）濃度）濃度- -累積抑菌率曲線累積抑菌率曲線注：左

6、氧沙星單用，左氧沙星聯(lián)用，頭孢硫脒單用，頭孢硫脒聯(lián)用注：左氧沙星單用，左氧沙星聯(lián)用，頭孢硫脒單用，頭孢硫脒聯(lián)用5 5、 抗菌藥物后效應(yīng)抗菌藥物后效應(yīng)（PostantibioticPostantibiotic effect,PAEeffect,PAE）v 抗生素后效應(yīng)（抗生素后效應(yīng)（postantibiotic effects， PAE）系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物）系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對(duì)其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)。是抗菌藥物對(duì)其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)。v對(duì)于對(duì)于G球菌，所有抗生素都有球菌，所

7、有抗生素都有PAE；v對(duì)于對(duì)于G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有延長(zhǎng)的延長(zhǎng)的PAEv短短PAE或無(wú)或無(wú)PAE見(jiàn)于見(jiàn)于-內(nèi)酰胺類對(duì)內(nèi)酰胺類對(duì)G-菌。菌。PAE更新了傳統(tǒng)的認(rèn)為抗菌藥物血藥濃度更新了傳統(tǒng)的認(rèn)為抗菌藥物血藥濃度必須高于必須高于MIC水平的給藥模式水平的給藥模式 抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等為指導(dǎo)。等為指導(dǎo)。 然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測(cè)定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃活性，但由于其測(cè)定方

8、法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測(cè)得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，度中測(cè)得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過(guò)程。因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過(guò)程。 抗菌藥物抗菌藥物PK/PD研究將藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)研究將藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)合二為一合二為一 。三、抗菌藥物三、抗菌藥物PK/PDPK/PD研究基本理論研究基本理論抗菌藥物分類主要藥效參數(shù)藥物時(shí)間依賴性（短PAE）Time above the MIC 45% interval青霉素、頭孢菌素類、氨曲 南、大環(huán)內(nèi)酯（除阿奇霉素） 、林可霉素時(shí)間依賴性（長(zhǎng)PAE）24-hr AUC/

9、MIC阿奇霉素、四環(huán)素類、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、碳青霉烯類、替加環(huán)素、達(dá)托霉素濃度依賴性（長(zhǎng)PAE）Cmax /MIC (810) 24-hr AUC/MIC氨基甙類、氟喹諾酮類、圖圖1.加替沙星殺菌曲線加替沙星殺菌曲線 圖圖2.阿米卡星殺菌曲線阿米卡星殺菌曲線 圖圖3.哌拉哌拉西林殺菌曲線殺菌曲線 PKPD相關(guān)性體外殺菌曲線研究相關(guān)性體外殺菌曲線研究注：從三種藥物不同濃度對(duì)注：從三種藥物不同濃度對(duì)E. coli ATCC25922的殺菌曲線結(jié)果可見(jiàn)，加替沙星和阿米的殺菌曲線結(jié)果可見(jiàn)，加替沙星和阿米卡星的殺菌曲線顯示了明顯的濃度依賴性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴性，其殺卡星的殺菌曲線顯示了明顯

10、的濃度依賴性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴性，其殺菌活性的飽和狀態(tài)產(chǎn)生于菌活性的飽和狀態(tài)產(chǎn)生于4MIC處處. 四四. PK/PD. PK/PD對(duì)不同類抗菌藥物對(duì)不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義給藥方案的指導(dǎo)意義v時(shí)間依賴性抗生素，時(shí)間依賴性抗生素，PK/PD參數(shù)為參數(shù)為T(mén)MIC 。v到達(dá)臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強(qiáng)。到達(dá)臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強(qiáng)。v多無(wú)多無(wú)PAE，濃度降至，濃度降至MIC期望值應(yīng)為青霉素類期望值應(yīng)為青霉素類45，頭孢菌素類，頭孢菌素類50，碳青霉烯類，碳青霉烯類35，TMIC達(dá)達(dá)到給藥間期的到給藥間期的60-70%，預(yù)期可達(dá)最佳細(xì)菌學(xué)療效，預(yù)期可達(dá)最

11、佳細(xì)菌學(xué)療效v臨床上宜采用臨床上宜采用1 1日多次給藥方案，以達(dá)到最佳日多次給藥方案，以達(dá)到最佳療效療效。 -內(nèi)酰胺類給藥方案內(nèi)酰胺類給藥方案 如圖顯示：在每日給藥劑量相同的前提下，如果頭孢噻肟的濃如圖顯示：在每日給藥劑量相同的前提下，如果頭孢噻肟的濃度超過(guò)對(duì)化膿性金黃色葡萄球菌的度超過(guò)對(duì)化膿性金黃色葡萄球菌的MIC值維持時(shí)間超過(guò)值維持時(shí)間超過(guò)50%給給藥間隔時(shí)間，其細(xì)菌清除率顯著增加，與其最大抗菌作用相差無(wú)藥間隔時(shí)間，其細(xì)菌清除率顯著增加，與其最大抗菌作用相差無(wú)幾。幾。I. Gustafsson et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy. Se

12、pt.2001,p.2436-244016美羅培南對(duì)細(xì)菌美羅培南對(duì)細(xì)菌MIC=4MIC=4時(shí)的時(shí)的%TMIC%TMIC及及Peak/MICPeak/MIC給藥方案Time above MIC（h）TimeMIC (%)Peak/MIC0.5g q6h， iv 60min2.4h39.8%51.0g q8h, iv 60min3.3h41.5%101g, q8h, iv2h3.9h48.3%7.52g, q12, iv2h4.9h40.6%12.5*基本屬于時(shí)間依賴性，差異較大。紅霉素對(duì)鏈球基本屬于時(shí)間依賴性，差異較大。紅霉素對(duì)鏈球菌具有抑菌作用，證明與菌具有抑菌作用，證明與 -內(nèi)酰胺類相似符合

13、內(nèi)酰胺類相似符合TMIC，TMIC期望值為期望值為4050，臨床經(jīng)，臨床經(jīng)驗(yàn)用藥應(yīng)每日多次給藥。驗(yàn)用藥應(yīng)每日多次給藥。 阿齊霉素阿齊霉素T1/2長(zhǎng)，能積蓄于巨噬細(xì)胞，有從細(xì)胞長(zhǎng)，能積蓄于巨噬細(xì)胞，有從細(xì)胞緩慢外排特點(diǎn)，可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系緩慢外排特點(diǎn)，可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。參數(shù)為統(tǒng)作用，其作用持久。參數(shù)為AUC0-24/MIC，期期望值應(yīng)大于望值應(yīng)大于3030，臨床只需每日，臨床只需每日1 1次給藥即能取得理次給藥即能取得理想療效。想療效。 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD特性與給藥方案特性與給藥方案4種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)肺炎鏈球菌的殺菌曲線種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)肺炎

14、鏈球菌的殺菌曲線結(jié)果表明結(jié)果表明2種酮內(nèi)酯類藥物種酮內(nèi)酯類藥物Telithromycin和和ABT-773呈濃度依賴性呈濃度依賴性大環(huán)內(nèi)酯類為時(shí)間依賴性，但其中的酮內(nèi)酯類屬濃度依賴性。大環(huán)內(nèi)酯類為時(shí)間依賴性，但其中的酮內(nèi)酯類屬濃度依賴性。氨基糖苷類氨基糖苷類PK/PK/PDPD特性與給藥方案特性與給藥方案 氨基糖甙類抗生素對(duì)治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有氨基糖甙類抗生素對(duì)治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，然而由于其很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。近年耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。近年來(lái)來(lái)PK/PDPK/PD

15、研究與個(gè)體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測(cè)研研究與個(gè)體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測(cè)研究的進(jìn)步，開(kāi)創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應(yīng)用前景，究的進(jìn)步，開(kāi)創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應(yīng)用前景，只要合理設(shè)計(jì)給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素較只要合理設(shè)計(jì)給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素較安全有效的應(yīng)用于臨床。安全有效的應(yīng)用于臨床。氨基糖苷類對(duì)氨基糖苷類對(duì)236例革蘭陰性桿菌感染的患者例革蘭陰性桿菌感染的患者 Cmax/MIC與臨床療效關(guān)系圖與臨床療效關(guān)系圖注：結(jié)果表明注：結(jié)果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高，顯示了濃度依賴越高，臨床有效率越高，顯示了濃度依賴 性的性的特點(diǎn)，當(dāng)特點(diǎn)，當(dāng)Cmax/MIC達(dá)到達(dá)到8

16、12時(shí)，臨床有效率高達(dá)時(shí)，臨床有效率高達(dá)90，提示可通過(guò)，提示可通過(guò)增加給藥劑量來(lái)提高臨床療效。增加給藥劑量來(lái)提高臨床療效。濃度依賴性抗生素，濃度越高殺菌作用越強(qiáng)濃度依賴性抗生素，濃度越高殺菌作用越強(qiáng)持續(xù)長(zhǎng)久的藥效及持續(xù)長(zhǎng)久的藥效及PAE及及PALE 。 PK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)為評(píng)價(jià)參數(shù)為Cmax/MIC，對(duì)常見(jiàn)，對(duì)常見(jiàn)細(xì)菌的期望值應(yīng)在細(xì)菌的期望值應(yīng)在8 10以上。以上。臨床用藥建議在日劑量不變的情況下，單次臨床用藥建議在日劑量不變的情況下，單次給藥，以獲得較給藥，以獲得較1日多次給藥更大的日多次給藥更大的Cmax 耳、腎細(xì)胞對(duì)氨基糖苷類的攝取具有飽和性，耳、腎細(xì)胞對(duì)氨基糖苷類的攝取具有飽和性，增

17、加藥物濃度不會(huì)再增加攝取量，一日多次或增加藥物濃度不會(huì)再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜脈滴注時(shí)，盡管持續(xù)靜脈滴注時(shí)，盡管C Cmaxmax相對(duì)較低，但維持時(shí)相對(duì)較低，但維持時(shí)間長(zhǎng)，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取，易間長(zhǎng)，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取，易造成蓄積中毒。造成蓄積中毒。 PAEPAE也具有濃度依賴性，給予高濃度時(shí)，殺菌效也具有濃度依賴性，給予高濃度時(shí)，殺菌效果增強(qiáng)，殺菌時(shí)間縮短，果增強(qiáng)，殺菌時(shí)間縮短，PAEPAE延長(zhǎng)，細(xì)菌暴露于延長(zhǎng)，細(xì)菌暴露于高濃度后在低于高濃度后在低于MICMIC濃度下生長(zhǎng)較慢。濃度下生長(zhǎng)較慢。濃度依賴性抗生素，濃度依賴性抗生素， PAE較長(zhǎng)。較長(zhǎng)。 PK/PD評(píng)

18、價(jià)參數(shù)為評(píng)價(jià)參數(shù)為AUC0-24/MIC 與與Cmax/MIC 。AUC0-24/MIC 期望值必須高于期望值必須高于100125 ， Cmax/MIC一般要求大于一般要求大于8 。毒性作用呈濃度依賴性。日劑量單次應(yīng)用于這類毒性作用呈濃度依賴性。日劑量單次應(yīng)用于這類藥物的爭(zhēng)議較大。藥物的爭(zhēng)議較大。臨床給藥間隔時(shí)間可參考臨床給藥間隔時(shí)間可參考t1/2 、PAE、 Cmax/MIC 、AUC0-24/MIC ，多數(shù)為日劑量，多數(shù)為日劑量12次給藥。次給藥。應(yīng)用環(huán)丙沙星治療急性下呼吸道感染時(shí)，當(dāng)應(yīng)用環(huán)丙沙星治療急性下呼吸道感染時(shí)，當(dāng)AUIC100時(shí)，時(shí)，20天后只有天后只有9%的患者出現(xiàn)耐藥細(xì)菌，而當(dāng)?shù)幕颊叱霈F(xiàn)耐藥細(xì)菌，而當(dāng)AUIC100時(shí)，時(shí)，82.4%的患者出現(xiàn)耐藥細(xì)菌。研究表明，當(dāng)喹諾酮類的的患者出現(xiàn)耐藥細(xì)菌。研究表明，當(dāng)喹諾酮類的AUIC100時(shí)，細(xì)菌即使未被清除，其對(duì)藥物的敏感率仍維持時(shí)，細(xì)菌即使未被清除，其對(duì)藥物的敏感率仍維持