[醫(yī)藥]藥品質(zhì)量論文藥品質(zhì)量控制論文藥品質(zhì)量管理論文：HACCP方法在藥品質(zhì)量風(fēng)險管理中的應(yīng)用

1、 藥品質(zhì)量論文藥品質(zhì)量控制論文藥品質(zhì)量管理論文 ：HACCP方法在藥品質(zhì)量風(fēng)險管理中的應(yīng)用摘 要： 本文介紹了危害分析和關(guān)鍵控制點方法(HACCP)與藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的法規(guī)指南、HACCP原則和HACCP應(yīng)用于藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的相關(guān)流程，推薦制藥企業(yè)采用HACCP方法對整個藥品生命周期進(jìn)行風(fēng)險評估與風(fēng)險控制以確保藥品質(zhì)量與用藥安全。關(guān)鍵詞： 危害分析和關(guān)鍵控制點方法；藥品質(zhì)量；風(fēng)險管理危害分析和關(guān)鍵控制點方法(hazard analysisand critical control point，HACCP)是自20世紀(jì)60年代初由美國食品生產(chǎn)者與美國航天規(guī)劃署合作創(chuàng)建以來，一直被各個國家廣泛應(yīng)用

2、于食品行業(yè)的風(fēng)險管理工具。經(jīng)過長期實踐證明HACCP是一個適用于各類食品企業(yè)的簡便、易行、合理、有效的風(fēng)險管理技術(shù)。HACCP以科學(xué)為基礎(chǔ)，系統(tǒng)性地確定整個食品供應(yīng)鏈(從初級原料生產(chǎn)到最終消費)中的具體危害及其控制措施，通過對潛在危害的風(fēng)險控制，通過著眼于預(yù)防而確保食品的安全。HACCP同時也能適應(yīng)設(shè)備設(shè)計的革新、加工工藝或技術(shù)的發(fā)展變化1。目前，HACCP作為一個行之有效的風(fēng)險管理工具，不再局限于食品行業(yè)，已越來越多地應(yīng)用到其他行業(yè)，如汽車、化學(xué)、制藥等高風(fēng)險行業(yè)。藥品是特殊的商品，藥品質(zhì)量直接關(guān)系到人類的健康與生命安全，藥品的整個供應(yīng)鏈都存在影響藥品質(zhì)量與用藥安全的風(fēng)險，所以做好整個藥品生

3、命周期的質(zhì)量風(fēng)險控制是十分重要的。HACCP方法是一個有效的風(fēng)險管理工具，可應(yīng)用于藥品質(zhì)量風(fēng)險管理實踐中。1 HACCP與藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的法規(guī)指南世界衛(wèi)生組織(WHO)于2003年發(fā)布了Application of Hazard Analysis and Critical ControlPoint(HACCP)methodology to Pharmaceuticals2的第908號技術(shù)報告，介紹了HACCP在制藥行業(yè)的應(yīng)用方法，可運用于藥品質(zhì)量、員工安全與環(huán)境保護(hù)。人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)于2005年發(fā)布名為Quality Risk Management3的第Q9號技術(shù)文件

4、，要求制藥企業(yè)對藥品的整個生命周期進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險管理，其中HACCP是推薦應(yīng)用的質(zhì)量風(fēng)險管理工具之一。歐盟委員會于2008年2月要求人用與獸用藥品生產(chǎn)企業(yè)于2008年3月1日起正式實施根據(jù)ICH Q9制定的名為EUGuidelines to Good Manufacturing Practice MedicinalProducts for Human and Veterinary Use Annex 20Quality Risk Management4的指南。另外，有歐盟專家建議制藥企業(yè)如果無藥品生產(chǎn)的詳盡工藝研發(fā)報告，可以使用HACCP的方法完善工藝研發(fā)，明確關(guān)鍵工藝參數(shù)。中國國家食品藥品監(jiān)督

5、管理局(SFDA)于2009年12月7日發(fā)布了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(第二次征求意見稿)5，其中第十二條要求企業(yè)應(yīng)建立質(zhì)量風(fēng)險管理體系，運用前瞻或回顧的方式對藥品整個生命周期進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險的評估、控制與審核；應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，并最終與保護(hù)患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián)。所以制藥企業(yè)建立一套完善的藥品質(zhì)量風(fēng)險管理體系已勢在必行，而HACCP是一有效的工具。制藥企業(yè)可以將HACCP方法應(yīng)用于藥品的研發(fā)、采購、生產(chǎn)、檢驗與銷售整個過程中，更好地預(yù)防性控制各個環(huán)節(jié)的已知危害及減少關(guān)鍵控制點的風(fēng)險，將人為的差錯控制到最低限度，防止藥品的污染和交叉污染，全面保護(hù)好藥品質(zhì)量、員工與環(huán)境安全。2 HACC

6、P的原則HACCP包含以下7個原則1，這是實施HACCP方法的核心。進(jìn)行危害分析(hazard analysis)：收集和評估潛在的對藥品、員工、環(huán)境有不利影響的生物、化學(xué)或物理性危害以及導(dǎo)致這些危害發(fā)生的原因，確定有重要影響的危害并需要予以解決。確定關(guān)鍵控制點(critical control point,CCP)：采取控制措施，預(yù)防和消除危害或?qū)⑵錅p少到可接受水平。制訂關(guān)鍵限值(critical limits)：建立關(guān)鍵控制點的可接受水平的標(biāo)準(zhǔn)值。建立監(jiān)測(monitor)體系：有計劃地連續(xù)觀察或檢測每個關(guān)鍵控制點是否得到控制(符合關(guān)鍵限值)。建立糾偏措施(corrective actio

7、n)：當(dāng)關(guān)鍵控制點失去控制時采取措施使之符合關(guān)鍵限值。建立確認(rèn)(verification)程序：采用除監(jiān)測以外的其他方法、程序、試驗和評價，確定HACCP系統(tǒng)實施的有效性。建立程序記錄：建立應(yīng)用上述6個原則的標(biāo)準(zhǔn)操作程序(standard operational procedure,SOP)，培訓(xùn)員工根據(jù)SOP操作與記錄，確保有章可循，有據(jù)可查。3 HACCP應(yīng)用于藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的流程ICH Q9推薦的質(zhì)量風(fēng)險管理流程(參見圖1)分為五步：啟動程序、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、風(fēng)險輸出、風(fēng)險審核3。HACCP的實施步驟主要分為十步：組建HACCP工作小組、描述產(chǎn)品與確定用途、確認(rèn)生產(chǎn)工藝流程圖、HA

8、CCP的七大原則1。本文主要將HACCP的實施步驟融會于質(zhì)量風(fēng)險管理流程中，作為工具貫穿其中實施風(fēng)險管理。3.1啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序(initiating a quality riskmanagement process)組建HACCP工作小組：制藥企業(yè)應(yīng)選擇具有所需的相關(guān)專業(yè)知識和經(jīng)驗的人員組建HACCP工作小組，負(fù)責(zé)制定與實施計劃、各階段的風(fēng)險溝通與決策，各成員的職責(zé)與權(quán)限必須明確清楚。HACCP工作小組應(yīng)根據(jù)企業(yè)的實際情況明確實施HACCP的范圍、完成目標(biāo)與時間進(jìn)度，即確定需要實施的環(huán)節(jié)(如產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)操作等)及其需要解決的危害類別(如工藝問題或所有問題等)。建議先從小范圍入手(如解決

9、工藝問題)，通過實踐掌握HACCP的實施方法，再循序漸進(jìn)擴大范圍。描述產(chǎn)品與確定用途：HACCP工作小組應(yīng)根據(jù)確定的HACCP范圍詳細(xì)描述涉及的每個產(chǎn)品的相關(guān)信息，包括產(chǎn)品的名稱、組成、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、理化性質(zhì)、包裝方式、貯存條件、有效期、運輸條件、銷售方式、銷售區(qū)域等。并確定產(chǎn)品的預(yù)期用途，即明確消費人群的情況與需求。ISO9001質(zhì)量管理體系標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了八項質(zhì)量管理原則6，其中第一項原則就是以顧客為關(guān)注焦點，產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)滿足客戶需求。確認(rèn)生產(chǎn)工藝流程圖：HACCP工作小組應(yīng)深入生產(chǎn)線，詳細(xì)了解產(chǎn)品的生產(chǎn)加工過程，在此基礎(chǔ)上繪制產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程圖，標(biāo)明每一操作步驟的名稱、生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)、原材料、

10、中間控制等。制作完成后還應(yīng)到現(xiàn)場確認(rèn)流程圖是否與實際相符，如有改進(jìn)與完善應(yīng)做好記錄。3.2風(fēng)險評估(risk assessment)3.2.1風(fēng)險識別(risk identification)討論方法：HACCP工作小組可采用自由討論的形式，根據(jù)確定的生產(chǎn)工藝流程圖的順序盡可能地列出每一操作步驟可能出現(xiàn)的潛在危害。討論可通過詢問一系列的問題來識別潛在的危害，比如投料量多于或少于規(guī)定量會怎樣？反應(yīng)溫度高于或低于規(guī)定參數(shù)會怎樣？設(shè)備突然發(fā)生故障會怎樣？等一系列生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的問題。討論范圍：討論的范圍要廣泛、全面，應(yīng)包含產(chǎn)品從生產(chǎn)、檢驗、銷售一直到消費者使用產(chǎn)品的全過程。進(jìn)行危害分析時應(yīng)注意將

11、安全問題與質(zhì)量問題區(qū)分開。質(zhì)量問題因產(chǎn)品而異，安全問題一般包括：生物危害(如細(xì)菌、病毒等)、化學(xué)危害(如危險品、廢液等)、物理危害(如玻璃、金屬等)。3.2.2風(fēng)險分析(risk analysis)運用HACCP原則1分析危害發(fā)生的依據(jù)，即確定每一危害發(fā)生的主要原因,沒有發(fā)生理由的危害無需在HACCP計劃中作進(jìn)一步考慮。常見的危害產(chǎn)生情況如下2：設(shè)備故障：包括設(shè)備設(shè)計錯誤，不耐高壓，介質(zhì)腐蝕，泵、攪拌器、安全閥等部件發(fā)生故障。偏離正常操作條件：包括監(jiān)控關(guān)鍵工藝參數(shù)(如壓力，溫度等)的儀表出現(xiàn)故障，公用設(shè)施(如蒸汽、壓縮空氣等)的關(guān)閉和啟動程序出現(xiàn)故障，產(chǎn)生副產(chǎn)物、殘留及雜質(zhì)等。人為差錯：包括操

12、作失誤，按錯按鈕，斷開警報器，混藥，溝通錯誤等。自然因素：包括風(fēng)力，水力，陽光和閃電等。3.2.3風(fēng)險評價(risk evaluation)確定顯著危害：HACCP工作小組應(yīng)對列出的每一個危害評價其發(fā)生的可能性及其嚴(yán)重程度，確定出非常關(guān)鍵的顯著危害(具有風(fēng)險性和嚴(yán)重性)，即需要列進(jìn)HACCP計劃的危害。列出“危害分析單”：組織和明確以上危害分析思路后列出“危害分析單”,寫明步驟、潛在危害、危害發(fā)生的依據(jù)、是否顯著危害。3.3風(fēng)險控制(risk control)3.3.1風(fēng)險降低(risk reduction) 確定關(guān)鍵控制點(HACCP原則2)：HACCP工作小組應(yīng)對確定的每個顯著危害明確主要

13、的控制措施。對每個確定的控制措施采用“關(guān)鍵控制點判定樹”(參見圖2)的邏輯推理方法，確定該控制措施是否為關(guān)鍵控制點，寫入“危害分析單”。建立每個關(guān)鍵控制點的關(guān)鍵限制(HACCP原則3)：對每個關(guān)鍵控制點應(yīng)建立一項或多項控制指標(biāo)(如溫度、時間等)，確保預(yù)防、消除已確定的顯著危害或?qū)⑵錅p至可接受的水平。關(guān)鍵限值的確定應(yīng)以科學(xué)為依據(jù)，可來源于學(xué)術(shù)刊物、法規(guī)性指南、專家建議、試驗研究等，寫入“危害分析單”。建立起對每個關(guān)鍵控制點進(jìn)行監(jiān)測的系統(tǒng)(HACCP原則4)：每個監(jiān)測系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)明確5W1H(what，why，how，where，when，who)，編制“HACCP計劃表”。可以建立比關(guān)鍵限值更嚴(yán)

14、格的操作限值(或稱糾偏值)，供操作人員使用。當(dāng)發(fā)現(xiàn)超過操作限值時及時進(jìn)行調(diào)整，以避免超過關(guān)鍵限值，減少危害。3.3.2風(fēng)險接受(risk acceptance)糾偏措施(HACCP原則5)：對每一個關(guān)鍵控制點都應(yīng)預(yù)先建立相應(yīng)的糾偏措施，以便在出現(xiàn)偏離(超過關(guān)鍵限值)時實施，可寫成單獨的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，并列入“HACCP計劃”。糾偏措施應(yīng)至少包括：確定并糾正引起偏離的原因；確定偏離時期所涉及產(chǎn)品的處理方法(如隔離保存并做安全評估、返工或重新加工、報廢銷毀等)；記錄糾偏全過程，以便于追溯。糾偏記錄：應(yīng)包括產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號、關(guān)鍵控制點、糾偏項目、關(guān)鍵限值、偏離的實際值、偏離的原因、糾偏措施、處理結(jié)果

15、、日期和人員等。3.4質(zhì)量風(fēng)險管理程序的輸出(output/result of thequality risk management process)文件記錄(HACCP原則7)：一般HACCP方法須保存的文件記錄應(yīng)至少包括“危害分析單”、建立關(guān)鍵限值的參考資料、HACCP工作小組名單及其職責(zé)、產(chǎn)品描述、生產(chǎn)工藝流程圖、“HACCP計劃表”、實施HACCP計劃過程中發(fā)生的所有記錄(如員工培訓(xùn)記錄、CCP監(jiān)控記錄、糾偏記錄等)。檔案保存：由HACCP小組統(tǒng)一歸檔保存，保存期限可以與公司的SOP保存期限一致。3.5風(fēng)險審核(risk review)運用HACCP原則6建立確認(rèn)程序，審核風(fēng)險程序是否

16、有效運行,風(fēng)險是否可接受，如不可接受，須重新進(jìn)行風(fēng)險評估，確保風(fēng)險始終處于受控狀態(tài)，并能持續(xù)改進(jìn)。確認(rèn)程序：應(yīng)采用除監(jiān)控系統(tǒng)以外的程序(如工藝驗證、設(shè)備校準(zhǔn)、回顧性審核、取樣檢測等)，定期確認(rèn)CCP是否受控或HACCP方法是否正確運行，并列入“HACCP計劃表”。確認(rèn)舉例：以下是某公司的HACCP確認(rèn)計劃(參見表1)7，供參考。4結(jié)語藥品生產(chǎn)是個復(fù)雜的過程，藥品生產(chǎn)過程的整個生命周期中均存在影響藥品質(zhì)量與患者用藥安全、操作員工的職業(yè)健康與環(huán)境污染的風(fēng)險，所以制藥企業(yè)應(yīng)切實抓好藥品質(zhì)量、職業(yè)安全與環(huán)境保護(hù)，使整個藥品生產(chǎn)過程始終處于受控狀態(tài)，杜絕安全隱患，降低質(zhì)量風(fēng)險，制藥企業(yè)實施質(zhì)量風(fēng)險管理已

17、迫在眉睫。HACCP系統(tǒng)是一套方便、實用、有效的質(zhì)量管理方法，將有助于國內(nèi)制藥企業(yè)提高風(fēng)險管理水平，提高藥品質(zhì)量，保障人民群眾的用藥安全。參考文獻(xiàn)：1中國衛(wèi)生部.衛(wèi)法監(jiān)發(fā)2002174號附件，食品企業(yè)HACCP實施指南S.2002-07-192World Health Organization.WHO Technical Report SeriesNo.908，Application of Hazard Analysis and Critical ControlPoint(HACCP)methodology to PharmaceuticalsS.20033INTERNATIONAL CONF

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