高尿酸血癥和痛風(20140607嘉興病例討論會)

1、高尿酸血癥和痛風風濕科 王宏智病例分享2022-2-4男男性性,79,79歲歲, ,反復反復踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、右手中指掌指踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、右手中指掌指關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)痛2525年年，自服，自服NSAIDNSAID藥物有效，停藥后癥狀反復。藥物有效，停藥后癥狀反復。 輔助檢查：輔助檢查：UA 552mol/L,UA 552mol/L, ASO 489.5IU/ml,ASO 489.5IU/ml, RF 169.0IU/ml,RF 169.0IU/ml, Hs-CRP 44.50mg/L, Hs-CRP 44.50mg/L, ESR 41mm/ESR 41mm/小時小時 ANA ANA系列、系列、HLA-

2、B27HLA-B27、抗、抗CCPCCP抗體陰性抗體陰性 EULAREULAR評分評分6 6分分急性痛風關(guān)節(jié)炎分類標準急性痛風關(guān)節(jié)炎分類標準 -1977年年ACRn 關(guān)節(jié)液中有特異性尿酸鹽結(jié)晶，或關(guān)節(jié)液中有特異性尿酸鹽結(jié)晶，或n用化學方法或偏振光顯微鏡證實痛風石中含尿酸鹽結(jié)晶，或用化學方法或偏振光顯微鏡證實痛風石中含尿酸鹽結(jié)晶，或n具備以下具備以下1212項（臨床、實驗室、項（臨床、實驗室、X X線表現(xiàn)）中線表現(xiàn)）中6 6項項急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作1 1次次炎癥反應在炎癥反應在1 1天內(nèi)達高峰天內(nèi)達高峰單關(guān)節(jié)炎發(fā)作單關(guān)節(jié)炎發(fā)作可見關(guān)節(jié)發(fā)紅可見關(guān)節(jié)發(fā)紅第一跖趾關(guān)節(jié)疼痛或腫脹第一跖趾關(guān)節(jié)疼痛

3、或腫脹單側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)受累單側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)受累單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)受累單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)受累可疑痛風石可疑痛風石高尿酸血癥高尿酸血癥不對稱關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹（不對稱關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹（X X線證實）線證實）無骨侵蝕的骨皮質(zhì)下囊腫（無骨侵蝕的骨皮質(zhì)下囊腫（X X線證實）線證實）關(guān)節(jié)炎發(fā)作時關(guān)節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性關(guān)節(jié)炎發(fā)作時關(guān)節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性2022-2-4雙能雙能CTCT報告：報告：雙足跗骨邊緣多發(fā)鋸齒蟲噬樣改變，可見多發(fā)痛風結(jié)晶，右雙足跗骨邊緣多發(fā)鋸齒蟲噬樣改變，可見多發(fā)痛風結(jié)晶，右側(cè)為著側(cè)為著結(jié)論：雙足跗骨符合痛風改變。結(jié)論：雙足跗骨符合痛風改變。診斷：診斷： 痛風性關(guān)節(jié)炎痛風性關(guān)節(jié)炎2022-2-4幾個關(guān)注點n高尿酸血

4、癥高尿酸血癥痛風，高尿酸血癥的危害痛風，高尿酸血癥的危害n痛風的診斷痛風的診斷n高尿酸血癥及痛風的處理：目標治療高尿酸血癥及痛風的處理：目標治療高尿酸血癥高尿酸血癥痛風痛風n 5%18.8%高尿酸血癥發(fā)展為痛風高尿酸血癥發(fā)展為痛風 n 1%痛風患者血尿酸始終不高痛風患者血尿酸始終不高n 1/3急性發(fā)作時血尿酸不高急性發(fā)作時血尿酸不高n 高尿酸血癥既不能確診也不能排除痛風高尿酸血癥既不能確診也不能排除痛風 n 高尿酸血癥高尿酸血癥生化類型生化類型n 痛風痛風臨床疾病臨床疾病 隨尿酸水平增加，痛風發(fā)病率明顯增加隨尿酸水平增加，痛風發(fā)病率明顯增加血尿酸是血尿酸是決定痛風發(fā)病決定痛風發(fā)病的主要因素的主

5、要因素。當血尿酸。當血尿酸 6mg/dl6mg/dl，發(fā)生痛風的發(fā)生痛風的危險明顯升高，血尿酸危險明顯升高，血尿酸8mg/8mg/dLdL時，痛風累計發(fā)病率迅速上升。時，痛風累計發(fā)病率迅速上升。n血尿酸血尿酸4202020歲）歲） HUA的伴發(fā)病情況的伴發(fā)病情況山東省痛風病臨床醫(yī)學中心門診病人調(diào)查結(jié)果山東省痛風病臨床醫(yī)學中心門診病人調(diào)查結(jié)果 美國美國第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查（第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查（1988-19941988-1994）對）對86698669例年齡在例年齡在2020歲以上歲以上的人群分析的人群分析表表明明 隨隨著血尿酸（著血尿酸（SUA)SUA)升高，升高，MSMS發(fā)生率明顯

6、發(fā)生率明顯增加增加 1.The American Journal of Medicine (2007) 120： 442-4472.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25: 1038-10443.Metab Syndr Relat Disord,2013,11:157-62.60080%70%60%50%40%30%20%10%0%18.90%36%40.80%59.70%62%70.70%SUA水平與水平與MS發(fā)生率發(fā)生率MSHUA與與MS對對63396339例（男例（男20262026，女，女4313)4313)健康體檢人群觀察顯示，隨血尿酸升高，健

7、康體檢人群觀察顯示，隨血尿酸升高，MSMS發(fā)生率發(fā)生率也明顯增加，同時血尿酸水平與也明顯增加，同時血尿酸水平與HOMA-IR HOMA-IR 存在顯著相關(guān)（存在顯著相關(guān)（P0.0001P2020歲）歲）10.95%13.21%14.80%18.63%28.64%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%2020歲）歲）17.41%32.48%46.43%50.93%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%398umol/L者，遠期糖耐量異常和2型糖尿病的發(fā)病危險比280umol/L者增加了78%Am J Cardi

8、ol, 2002 ,89 :12-17.HUA與與DMHUAHUAHUA的危害的危害關(guān)節(jié)畸形中風骨折心肌梗塞尿毒癥高尿酸血癥的定義高尿酸血癥的定義n高尿酸血癥高尿酸血癥（Hyperuricimia,HUA)：是指：是指370C時血時血清中尿酸含量超過清中尿酸含量超過416mol/L (7.0mg/dl)；不分性別、；不分性別、年齡年齡 n這個濃度為尿酸在血液中的飽和濃度，超過此濃度時這個濃度為尿酸在血液中的飽和濃度，超過此濃度時尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風組織學改變。尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風組織學改變。痛風的定義痛風的定義痛風痛風: :是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)是一種

9、單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病病 ，與嘌呤代謝紊亂及，與嘌呤代謝紊亂及/ /或尿酸排泄減少所致的高尿或尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。酸血癥直接相關(guān)。痛風特指急性特征性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風特指急性特征性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風石疾病，可并發(fā)腎臟病變，痛風石疾病，可并發(fā)腎臟病變，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、腎功能受損腎功能受損.痛風的屬性痛風的屬性:屬于代謝性風濕病范疇屬于代謝性風濕病范疇痛風診斷痛風診斷n痛風診斷應包括病程分期、生化分型、是痛風診斷應包括病程分期、生化分型、是否并發(fā)腎臟病變、是否伴發(fā)其他相關(guān)疾病否并發(fā)腎臟病變、是否伴發(fā)其他相關(guān)疾病等內(nèi)容。等內(nèi)容。n原發(fā)性痛風的診斷需

10、要排除繼發(fā)性因素原發(fā)性痛風的診斷需要排除繼發(fā)性因素n痛風各期的診斷常有賴于急性發(fā)作史，因痛風各期的診斷常有賴于急性發(fā)作史，因此急性痛風性關(guān)節(jié)炎的診斷最為重要此急性痛風性關(guān)節(jié)炎的診斷最為重要雙能雙能CTCT診斷價值：診斷價值： 特異性特異性83.3%83.3% 敏感性敏感性100%100% 曲線下面積曲線下面積0.9850.985（三）痛風的治療路徑（四）HUA治療路徑降尿酸藥物的進展降尿酸藥物的進展痛風/HUA的藥物治療史242013年19601960年年20082008年年19671967年年19501950年年1313世紀世紀20092009年年FDAFDA批準：非批準：非布司他片上市布司

11、他片上市 2013 2013年年6 6月月痛風的防治靶點示意圖痛風的防治靶點示意圖嘌呤核苷酸代謝嘌呤核苷酸代謝 尿尿 酸酸黃黃 嘌嘌 呤呤胃腸道排泄胃腸道排泄過度循環(huán)過度循環(huán)腎臟排泄腎臟排泄尿素尿尿素尿促尿酸排泄促尿酸排泄劑：丙磺舒劑：丙磺舒、苯溴馬隆、苯溴馬隆黃嘌呤氧化酶抑制劑：黃嘌呤氧化酶抑制劑：非布司他非布司他別嘌呤醇別嘌呤醇痛風痛風結(jié)節(jié)結(jié)節(jié)尿酸鹽尿酸鹽沉淀沉淀炎癥體激活炎癥體激活急性痛風發(fā)作急性痛風發(fā)作尿囊素尿囊素促尿酸分解促尿酸分解: :尿酸酶尿酸酶抑制抑制刺激刺激炎癥抑制劑：非甾體類抗炎藥、秋水仙堿、炎癥抑制劑：非甾體類抗炎藥、秋水仙堿、激素、激素、IL-1IL-1抑制劑抑制劑20

12、12ACR2012ACR首選抑制尿酸合成藥物首選抑制尿酸合成藥物n2012 ACR2012 ACR指南推薦首選降尿酸藥物指南推薦首選降尿酸藥物 黃嘌呤氧化酶抑制劑黃嘌呤氧化酶抑制劑 - - 非布司他（非布司他（非布索坦，非布索坦，febuxostatfebuxostat） （A A） - - 別嘌呤醇（別嘌呤醇（A A）2012，ACR痛風臨床診治指南別嘌呤醇的發(fā)現(xiàn)及臨床應用別嘌呤醇的發(fā)現(xiàn)及臨床應用1.191.19世紀世紀4040年代年代GertrudeGertrude B B. . ElionElion和和 George H. HitchingsGeorge H. Hitchings在研究抗

13、癌藥物時，首次合成在研究抗癌藥物時，首次合成 了別嘌呤醇。了別嘌呤醇。2.2.上世紀上世紀5050年代，研究發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇通過別構(gòu)調(diào)節(jié)，明顯抑年代，研究發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇通過別構(gòu)調(diào)節(jié)，明顯抑制黃嘌呤氧化酶的活性。制黃嘌呤氧化酶的活性。3.19663.1966年別嘌呤醇開始用于痛風與高尿酸血癥的治療，并獲年別嘌呤醇開始用于痛風與高尿酸血癥的治療，并獲得了較好的療效。得了較好的療效。4.4. Gertrude Gertrude B B. . ElionElion和和 George H. HitchingsGeorge H. Hitchings獲得獲得19881988年年的生理學諾貝爾獎。的生理學諾貝爾獎。

14、別嘌呤醇引起的超敏反應別嘌呤醇引起的超敏反應 1. .主要發(fā)生在最初使用主要發(fā)生在最初使用 的幾個月內(nèi)。的幾個月內(nèi)。 2. 2.包括包括: :(1)(1)重癥多形紅斑重癥多形紅斑(2)(2)大皰性表皮壞死松解大皰性表皮壞死松解(3)(3)剝脫性皮炎等，最常剝脫性皮炎等，最常 見的是剝脫性皮炎見的是剝脫性皮炎. .(4)(4)在美國發(fā)生率是在美國發(fā)生率是1 1： 1000 1000. .(5) (5) 死亡率達死亡率達20%25%20%25%別嘌呤醇不良反應信息通報別嘌呤醇不良反應信息通報 2013 2013年年1010月月2121號國家食品藥品管理局發(fā)布了第號國家食品藥品管理局發(fā)布了第5757

15、期期藥品藥品不良反應信息通報不良反應信息通報 ，提出了別嘌呤醇引起重癥藥疹的安全問，提出了別嘌呤醇引起重癥藥疹的安全問題。題。 2012 2012年年1 1月月1 1日至日至1212月月3131日，國家藥品不良反應檢測中心共日，國家藥品不良反應檢測中心共收到別嘌呤醇不良反應收到別嘌呤醇不良反應/ /事件病例報告事件病例報告485485例，嚴重不良反應例，嚴重不良反應/ /事件病例報告事件病例報告140140例例，累及系統(tǒng)排名前三位的依次為：皮膚及，累及系統(tǒng)排名前三位的依次為：皮膚及其附件損害、胃腸道損害、全身性損害，三者合計占總例次的其附件損害、胃腸道損害、全身性損害，三者合計占總例次的81.

16、11%81.11%。其中嚴重皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為重癥藥疹，。其中嚴重皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為重癥藥疹，如：剝脫性皮炎（如：剝脫性皮炎（2424例例次）、重癥多形紅斑型藥疹（次）、重癥多形紅斑型藥疹（6 6例例次）、次）、中毒性表皮壞死松解癥（中毒性表皮壞死松解癥（1 1例例次）。次）。1. HLA-B1. HLA-B* *58015801陽性陽性2. 2. 慢性腎功能不全慢性腎功能不全3. 3. 合用噻嗪類利尿劑合用噻嗪類利尿劑 別嘌呤醇超敏反應危險因素別嘌呤醇超敏反應危險因素密切監(jiān)測別嘌呤醇的超敏反應密切監(jiān)測別嘌呤醇的超敏反應20122012年美國風濕病學會（年美國風濕病學會（ACR

17、ACR）建議）建議：1. 1. 亞裔人群在使用別嘌呤醇前，應該進行亞裔人群在使用別嘌呤醇前，應該進行HLA- BHLA- B* *58015801快速快速PCRPCR檢測，檢測，對于結(jié)果陽性的患者禁止使用。對于結(jié)果陽性的患者禁止使用。2. 2. 建議有條件時在用藥前先進行基因檢測建議有條件時在用藥前先進行基因檢測3. 3. 20082008年我國臺灣地區(qū)已經(jīng)對于準備使用別嘌呤醇的患者實施了該年我國臺灣地區(qū)已經(jīng)對于準備使用別嘌呤醇的患者實施了該基因的檢測。基因的檢測。 20132013年中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學會年中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學會建議建議： 有條件時有條件時，在在使用別嘌呤醇使用別嘌呤醇前先進行前

18、先進行 HLA- B HLA- B* *5801 5801 基因檢測基因檢測，對于結(jié)果陽性的患者禁止使用別嘌呤醇。對于結(jié)果陽性的患者禁止使用別嘌呤醇。1.Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64: 1447-14612.Clin Pharmacol Ther, 2013, 93: 153-158.非布司他n非布司他（非布索坦，febuxostat）n非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑n2009獲得FDA批準，治療痛風和高尿酸血癥nFDA批準的劑量 40mg80mg/d非布司他藥代動力學非布司他藥代動力學吸收：吸收：生物利用度47%47%。食物不影響其降血尿酸效果分布

19、：分布：血漿蛋白結(jié)合率99.299.2半衰期半衰期 ：5 58h8h代謝：代謝：藥物主要經(jīng)肝臟代謝排泄：排泄：非布司他通過肝臟代謝為非活性物質(zhì)，49%通過腎臟排泄、45%經(jīng)過糞便排泄，屬于雙通道排泄雙通道排泄 對輕中度腎功能不全對輕中度腎功能不全者安全者安全有效有效，無需調(diào)整劑量，且耐受性良好 對于不適合別嘌呤醇治療不適合別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好非布司他nRCT研究：40mg的降尿酸作用與別嘌醇相同或略優(yōu)，80mg優(yōu)于別嘌醇nFACT 試驗：非布司他能夠更快地使血尿酸鹽濃度降到357 mol/L以下nCONFIRMS試驗：非布司他80 mg/d組比別嘌呤醇組能更快地使血尿

20、酸鹽濃度降到357 mol/L 以下，包括腎功能不全的患者Christopher M Burns, Robert L WortmannGout therapeutics: new drugs for an old disease. Lancet 2011; 377: 16577優(yōu)立通優(yōu)立通高尿酸血癥、痛風患者治療方案高尿酸血癥、痛風患者治療方案起始劑量起始劑量40mg40mg，每日，每日一次一次 2周后，血周后，血尿酸水平尿酸水平6mg/dl，建議劑量增建議劑量增至至80mg，每，每日一次日一次最大劑量最大劑量120mg/天天此劑量對血此劑量對血尿酸水平較尿酸水平較高的患者效高的患者效果好果好

21、不受進餐和食物限制不受進餐和食物限制溫開水送服溫開水送服間隔間隔1-21-2周調(diào)整一次劑量周調(diào)整一次劑量根據(jù)血尿酸監(jiān)測結(jié)果根據(jù)血尿酸監(jiān)測結(jié)果 增加劑量增加劑量秋水仙堿或非甾體類藥物聯(lián)合預防治療秋水仙堿或非甾體類藥物聯(lián)合預防治療6-86-8周周優(yōu)立通優(yōu)立通（非布司他片）簡明資料（非布司他片）簡明資料【藥品名稱藥品名稱】 通用名稱：非布司他片通用名稱：非布司他片 英文名稱：英文名稱： Febuxostat Tablets Febuxostat Tablets 【適適 應應 癥癥】 適用于痛風患者高尿酸血癥的長期治療。適用于痛風患者高尿酸血癥的長期治療。 不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥。不推薦用于

22、無臨床癥狀的高尿酸血癥?！居梅ㄓ昧坑梅ㄓ昧俊?非布司他片的口服推薦劑量為非布司他片的口服推薦劑量為4 40 mg 0 mg 或或80 mg80 mg，每日一次，每日一次。 特殊人群：特殊人群： 肝功能不全者：輕、中度的肝功能不全（肝功能不全者：輕、中度的肝功能不全（Child-Pugh AChild-Pugh A、B B級）的患者無需改變劑級）的患者無需改變劑量量 腎功能不全者：輕、中度的腎功能不全（腎功能不全者：輕、中度的腎功能不全（Clcr30-89ml/minClcr30-89ml/min）的患者無需改變劑量。）的患者無需改變劑量?！静涣挤磻涣挤磻坎涣挤磻酁檩p度和一過性，最常見的為

23、肝功能異常，還有不良反應多為輕度和一過性，最常見的為肝功能異常，還有 腹瀉、惡心，皮疹及關(guān)節(jié)疼痛。腹瀉、惡心，皮疹及關(guān)節(jié)疼痛。 【禁禁 忌忌】禁止與硫唑嘌呤和巰嘌呤合用。禁止與硫唑嘌呤和巰嘌呤合用。【規(guī)規(guī) 格格】 40 mg 40 mg 80mg80mg【包包 裝裝】 鋁塑包裝鋁塑包裝 40 mg40 mg：8 8片片/ /板，板，2 2板板/ /盒。盒。 80 mg80 mg：6 6片片/ /板，板，1 1板板/ /盒。盒。 苯溴嗎隆的作用機制苯溴嗎隆的作用機制尿酸腎小球S1S2S3腎小球濾過抑制重吸收 排泄抑制重吸收分泌苯溴嗎隆注意事項苯溴嗎隆注意事項1.1.治療期間應飲用較大液體量及將尿

24、液治療期間應飲用較大液體量及將尿液PHPH值維持在值維持在6.56.86.56.8之之間，以減少尿路尿酸鹽沉積的危險間，以減少尿路尿酸鹽沉積的危險2.2.可對抗噻嗪類利尿劑所致的高尿酸血癥可對抗噻嗪類利尿劑所致的高尿酸血癥3.3.可增強苯丙酮香豆素、雙香豆素乙酯等的抗凝效應可增強苯丙酮香豆素、雙香豆素乙酯等的抗凝效應4.4.腎功能不全時療效降低腎功能不全時療效降低5.5.中重度高血壓患者慎用中重度高血壓患者慎用其他降尿酸藥物其他降尿酸藥物尿酸酶尿酸酶：可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低SUASUA水平。水平。 生物合成的尿酸氧化酶，主要有：生物

25、合成的尿酸氧化酶，主要有： （1 1）重組黃曲霉菌尿酸氧化酶重組黃曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase)(rasburicase)，又名拉布立酶，目前適，又名拉布立酶，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者用于化療引起的高尿酸血癥患者（2 2）聚乙二醇化重組尿酸氧化酶）聚乙二醇化重組尿酸氧化酶(PEG-uricase )(PEG-uricase )，主要用于重度，主要用于重度HUAHUA、難治性痛風，特別是腫瘤溶解綜合征患者難治性痛風，特別是腫瘤溶解綜合征患者（3 3）培戈洛酶培戈洛酶（PegloticasePegloticase），一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，已在），一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，已在美國和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結(jié)