乳腺癌中雌激素受體表達(dá)的研究進(jìn)展

1、乳腺癌中雌激素受體表達(dá)的研究進(jìn)展    【摘要】 目前乳腺癌病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明了，危險(xiǎn)因素對(duì)乳腺癌的影響與雌激素受體(ER)的狀態(tài)有重要關(guān)。臨床上已將ER檢測(cè)作為評(píng)估患者預(yù)后和選擇治療方案的指標(biāo)。1996年發(fā)現(xiàn)的ER低表達(dá)與它莫西芬產(chǎn)生治療耐受相，且其表達(dá)低水平可能與乳腺癌正相關(guān)。在雌激素受體基因與乳腺癌的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)了ERRNA在對(duì)它莫西芬治療產(chǎn)生耐受的乳腺癌患者中表達(dá)增高，且ER和ERRNA的同時(shí)出現(xiàn)可能與較差的臨床預(yù)后有關(guān)。乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中究竟是哪種受體主要調(diào)節(jié)雌激素對(duì)于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)促進(jìn)作用以及其具體的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。 【關(guān)

2、鍵詞】 乳腺癌 雌激素受體 基因         乳腺癌（mammary carcinoma）是起源于上皮組織的惡性腫瘤。多發(fā)于女性，居女性惡性腫瘤的第二位。北美和北歐大多數(shù)國(guó)家為乳腺癌的高發(fā)區(qū)，年發(fā)病率為65/10萬(wàn)74/10萬(wàn)，死亡率在25/10萬(wàn)以上。我國(guó)雖為低發(fā)區(qū)，但近年來(lái)隨著生活方式的西方化和生活水平的提高，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。在某些經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的地區(qū)如上海、北京，乳腺癌的發(fā)病率已經(jīng)躍居女性惡性腫瘤之首。         乳腺癌的病因尚不完全明了

3、，已證實(shí)的某些危險(xiǎn)因素亦仍存在爭(zhēng)議。據(jù)研究，主要危險(xiǎn)因素可能有：遺傳、激素、病毒、月經(jīng)婚姻、生育哺乳等，而這些危險(xiǎn)因素對(duì)乳腺癌的影響與激素受體的狀態(tài)有關(guān)1。目前能肯定雌激素的長(zhǎng)期刺激為乳腺癌獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但雌激素的調(diào)節(jié)作用必須通過(guò)與ER(雌激素受體)相結(jié)合。         一、雌激素受體與雌激素受體基因         ER屬于核受體家族，具有兩個(gè)亞型ER和ER。在無(wú)雌激素的情況下，ER呈單體游歷于細(xì)胞內(nèi)，并與熱休克蛋白結(jié)合，阻止了ER向細(xì)胞核的移動(dòng)及與

4、DNA的結(jié)合。ER與雌激素結(jié)合后發(fā)生空間構(gòu)向改變?nèi)缓笈c熱休克蛋白解離顯露出DNA結(jié)合區(qū)。兩個(gè)ER分子與雌激素結(jié)合成E-ER復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)，在靶基因啟動(dòng)區(qū)與特異的短DNA序列雌激素反應(yīng)元件（ERE）結(jié)合，從而激活基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生與細(xì)胞增殖、移動(dòng)、凋亡及分化等有關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)。此外ER除了和ERE直接作用外，還有一系列受體特異的協(xié)同激活因子和協(xié)同抑制因子結(jié)合到ER，呈正性或負(fù)性調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄信號(hào)。         二、雌激素受體在乳腺癌中的表達(dá)         乳腺癌是

5、一種雌激素依賴(lài)性腫瘤，失去了ER的表達(dá)則意味著腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)不再受到雌激素的調(diào)節(jié)而且腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)也不再會(huì)因?yàn)閮?nèi)分泌治療而停滯。研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌的許多患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了ER高表達(dá)，而且ER的陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤的分化狀態(tài)有關(guān)，同時(shí)ER的狀態(tài)與腫瘤的治療和預(yù)后也有很大關(guān)系2，因此，明確乳腺癌中ER的表達(dá)水平及其傳導(dǎo)途徑從而揭示出其調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)乳腺癌的診斷和治療具有重要作用3。         臨床上已經(jīng)將ER和PR (孕激素受體)的檢測(cè)作為評(píng)估乳腺癌患者預(yù)后和選擇合適的治療方案的指標(biāo)。原發(fā)性乳腺癌中約2/3的患者ER表達(dá)為陽(yáng)性，其中的一部

6、分患者對(duì)抗雌激素藥物敏感，剩下1/3的患者在診斷時(shí)就失去了ER的表達(dá)4。學(xué)者們于1996年發(fā)現(xiàn)了ER，并證明它可以通過(guò)ER的通路來(lái)影響雌激素的作用，但是這兩種受體在對(duì)乳腺癌的腫瘤生成過(guò)程中對(duì)雌激素的調(diào)節(jié)作用不能相互替代，關(guān)于ER在乳腺癌中的表達(dá)模式，不同的實(shí)驗(yàn)研究也得出了不同的結(jié)論。Torsten A等5報(bào)道乳腺癌中ER蛋白的水平低則預(yù)示著患者對(duì)內(nèi)分泌治療會(huì)產(chǎn)生抵抗。研究人員用免疫組化的方法分析發(fā)現(xiàn)76的乳腺癌患者都有ER的表達(dá)，大多數(shù)患者癌組織中均有兩種抗體的共同表達(dá)。Majida Esslimani-Sahla等6對(duì)50個(gè)ER陽(yáng)性的原發(fā)性乳腺癌患者ER的表達(dá)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)ER表達(dá)低與它莫西

7、芬產(chǎn)生耐受有關(guān)，提示檢測(cè)ER的水平比檢測(cè)ER的水平來(lái)預(yù)測(cè)患者是否對(duì)它莫西芬的治療敏感更有價(jià)值。L.L fgren等7研究了在絕經(jīng)后婦女的正常乳腺組織和乳腺癌組織中ER的表達(dá)情況，結(jié)果表明ER的水平在乳腺癌組織中的表達(dá)水平顯著減少（p0.001），而且ER/ER的比率也有所下降。         三、雌激素受體基因在乳腺癌中的表達(dá)         隨著遺傳分子學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的研究關(guān)注到ER基因的表達(dá)機(jī)制以及其多態(tài)性變化與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。Sofia

8、Gruvberger等8檢測(cè)了58例不同雌激素受體狀態(tài)的無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)雌激素受體陽(yáng)性和陰性的腫瘤，其基因表達(dá)模式不一樣，但這種基因模式并不能確定ER的表達(dá)狀態(tài)是在細(xì)胞正常分化過(guò)程中出現(xiàn)了異常還是在腫瘤的發(fā)展過(guò)程中發(fā)生了轉(zhuǎn)變。不過(guò)無(wú)論ER陰性還是陽(yáng)性表達(dá)的病例中都發(fā)現(xiàn)了有ERRNA的表達(dá)，ERRNA的表達(dá)與PR的水平成負(fù)相關(guān)，在對(duì)它莫西芬治療產(chǎn)生耐受的乳腺癌患者中ERRNA的表達(dá)增高；此結(jié)果提示乳腺癌中ER的出現(xiàn)可能會(huì)是內(nèi)分泌治療應(yīng)答反應(yīng)的生物標(biāo)記，同時(shí)也提示ER和ERRNA的同時(shí)出現(xiàn)可能與較差的臨床預(yù)后有關(guān)。      

9、;   目前已經(jīng)明確了ER基因的一些序列變異或單核苷酸的多態(tài)性變化可以提高或降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，最明確的就是ER基因PvuII and XbaI限制性酶切位點(diǎn)的多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系9。Qiuyin Cai等10從中國(guó)上海的一項(xiàng)乳腺癌的研究結(jié)果中得出ER基因PvuII位點(diǎn)的多態(tài)性改變提高了乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Sara Wedrén等11研究結(jié)果顯示ER基因單倍體有可能與絕經(jīng)后婦女的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，有相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明ER基因多態(tài)性改變會(huì)影響絕經(jīng)后婦女外周血中雌激素的水平12。 Sonia M. Boyapati等13研究了ER基因多態(tài)性改變與乳腺癌生

10、存的關(guān)系發(fā)現(xiàn)ER基因多態(tài)性改變與乳腺癌的生存無(wú)明顯相關(guān)，但結(jié)合激素受體狀態(tài)，在雌激素陽(yáng)性的患者中則表現(xiàn)出一定的影響。關(guān)于ER基因多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的研究目前并不多見(jiàn)，S. Lilly Zheng et al.等14報(bào)道在中國(guó)婦女中ER基因的單核苷酸的多態(tài)性變化與絕經(jīng)后婦女乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，他們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明ER基因C(33390)G位點(diǎn)帶有CG or GG基因型的人群患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)提高了34倍。          目前已經(jīng)非常清楚大約有2/3的乳腺癌患者在診斷時(shí)表現(xiàn)為ER陽(yáng)性，但是對(duì)于乳腺癌患者中ER陰

11、性的患者是否在診斷時(shí)其乳腺上皮內(nèi)本身就沒(méi)有ER的存在還是在其癌癥的進(jìn)展過(guò)程中出現(xiàn)了由ER陽(yáng)性轉(zhuǎn)變成ER陰性的狀態(tài)目前還存在有爭(zhēng)議。雖然對(duì)于ER的表達(dá)模式的研究越來(lái)越多，但是由于ER基因的多態(tài)性變化以及乳腺癌的發(fā)生是多因素作用的結(jié)果，所以在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中究竟是哪種受體主要調(diào)節(jié)雌激素對(duì)于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)促進(jìn)作用以及其具體的作用機(jī)制依然不甚明了，有關(guān)的危險(xiǎn)因素與血清和癌組織中激素的水平以及激素的受體狀態(tài)的表達(dá)，ER基因的表達(dá)和基因變異以及其作用機(jī)理等等仍然需要更進(jìn)一步的研究。  參 考 文 獻(xiàn) 1Graham A. Colditz, Bernard A. Rosner, Wendy Y.

12、 Chen, et al. Risk Factors for Breast Cancer According to Estrogen and Progesterone Receptor Status. Journal of the National Cancer Institute, 2004, 96(3):218-228. 2Leigh C Murphy，Peter H Watson. Is oestrogen receptor- a predictor of endocrine therapy responsiveness in human breast cancer? Endocrine

13、-Related Cancer,2006, 13 (2) :327-334. 3Matthew H，Herynk ，Suzanne A. W. Fuqua. Estrogen Receptor Mutations in Human Disease。Endocrine Reviews，2004，25 (6): 869-898. 4Laura Giacinti, Pier Paolo Claudio,a Massimo Lopez,et al. Epigenetic Information and Estrogen Receptor Alpha Expression in Breast Cance

14、r，Oncologist,2006,11:1-8. 5Torsten A. Hopp, Heidi L. Weiss，Irma S. Parra，et al. Low Levels of Estrogen Receptor  Protein Predict Resistance to Tamoxifen Therapy in Breast Cancer. Clinical Cancer Research,2004, 10:7490-7499. 6Majida Esslimani-Sahla, Joelle Simony-Lafontaine, Andrew Kramar, et al

15、. Estrogen Receptor  (ER) Level but Not Its ERcx Variant Helps to Predict Tamoxifen Resistance in Breast Cancer. Clinical Cancer Research，2004，10：5769-5776. 7L. Lfgren, L. Sahlin, B. Von Schoultz, et al. Expression of sex steroid receptor subtypes in normal and malignant breast tissue a pilot s

16、tudy in postmenopausal women. Acta Oncologica, 2006, 45(1): 54?C60. 8Sofia Gruvberger, Markus Ringnr, Yidong Chen, et al. Estrogen Receptor Status in Breast Cancer Is Associated with Remarkably Distinct Gene Expression Patterns. Cancer Research 2001,61: 5979-5984,  9Sonia M. Boyapati, Xiao Ou S

17、hu, Zhi Xian Ruan, et al.Polymorphisms in ER- Gene Interact with Estrogen Receptor Status in Breast Cancer Survival. Clinical Cancer Research,2005, 11:1093-1098. 10Qiuyin Cai ,Xiao-Ou Shu, Fan Jin, et al. Genetic Polymorphisms in the Estrogen Receptor Gene and Risk of Breast Cancer。Cancer Epidemiolo

18、gy Biomarkers & Prevention 2003,12(9):853-859.  11Sara Wedrn Lovisa Lovmar, Keith Humphreys, Cecilia Magnusson, et al. Oestrogen receptor gene haplotype and postmenopausal breast cancer risk: a case control study.Breast Cancer Res. 2004; 6(4): R437?CR449. 12Stephanie C E Schuit, Frank H de Jong, Lisette Stolk, et al.Estrogen receptor alpha gene polymorphisms are associated with estradiol levels in postmenopausal women.European Journal of Endocrinology, 2004,153(2):327-334. 13Sonia M. Boyapati, Xiao Ou Shu, Zhi Xian Ruan, et al. Polymorphisms in ER-Gene Int