喹惡啉類藥劑喹乙醇

1、喹噁啉類藥劑喹乙醇 喹胺醇 喹烯酮 痢菌凈來(lái)源：謝麟：動(dòng)物藥劑科技精典-2010電子版書南寧獸藥科技網(wǎng)（南網(wǎng)）專稿2009-10-13；2010-12-23禁止侵權(quán)剪截，謝絕轉(zhuǎn)載! 2010-12-23一、喹噁啉類藥劑的安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)喹乙醇（Olaquindox,喹酰胺醇）、痢菌凈（Mequindox,甲喹甲酮）、卡巴氧（Carbadox, 喹氨甲脂）、喹胺醇和喹烯酮均屬喹噁啉類抑菌促生長(zhǎng)劑，都有喹噁啉-1,4-二氧化物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。1、上述3種喹噁啉衍生物中：痢菌凈用為治菌痢藥；卡巴氧和喹乙醇都有抑菌促生長(zhǎng)作用，且卡巴氧的效果比喹乙醇更佳，但由于已證明卡巴氧有致基因突變的不良后果，而禁用作飼

2、料添加劑。毒理學(xué)上認(rèn)為卡巴氧和喹乙醇的作用方式，都是通過(guò)喹惡啉-1,4-二氧化物結(jié)構(gòu)抑制脫氧核糖酸的合成，因此在應(yīng)用喹乙醇作抑菌促生長(zhǎng)劑的同時(shí)，對(duì)它的安全毒性一直沒(méi)有放松警惕。肖希龍報(bào)告(2009)說(shuō)，喹噁啉類藥物歐盟已認(rèn)定痢菌凈（Mequindox,甲喹甲酮）、卡巴氧（Carbadox）和喹乙醇（Olaquindox）是致突變物和可疑的致癌物，喹烯酮雖然在小鼠骨髓微核試驗(yàn)和染色體畸變分析試驗(yàn)結(jié)果為陰性，但在Ames和RAPD等試驗(yàn)均顯示其具有遺傳毒性效應(yīng)；并以HepG2細(xì)胞為研究模型，從氧化性DNA損傷、線粒體損傷和細(xì)胞周期調(diào)控方面進(jìn)行試驗(yàn)，證明其遺傳毒性和細(xì)胞毒性作用與氧化損傷高度相關(guān)。2

3、、喹乙醇自60年代首先由德國(guó)Bayer制藥公司合成生產(chǎn)以后，70年代在國(guó)外便推廣應(yīng)用作畜禽飼料添加劑。1998年及以后歐盟和日本已停止使用喹乙醇作飼料添加劑，美國(guó)一直就沒(méi)有批準(zhǔn)使用。過(guò)去歐共體使用喹乙醇時(shí)嚴(yán)格規(guī)定：產(chǎn)品純度應(yīng)在98以上，使用期限為生產(chǎn)后24個(gè)月之內(nèi)，并只用于4個(gè)月齡之內(nèi)的豬只，不用于育肥豬，禁用于體重超過(guò)35千克的豬只。我國(guó)1989年曾公布喹乙醇作豬（4月齡以內(nèi)）和雞（2月齡以內(nèi)）的飼料添加劑，停藥期為28天。經(jīng)8年之后，我國(guó)農(nóng)業(yè)部于1997年新頒布的允許作飼料藥物添加劑的獸藥品種及使用規(guī)定中，已刪除了喹乙醇作雞飼料添加劑的內(nèi)容，即喹乙醇禁用于禽。對(duì)豬使用喹乙醇的劑量按每噸飼料

4、：2月齡內(nèi)50100g，24月齡內(nèi)1550g，停藥期由原來(lái)的28天延長(zhǎng)至35天。對(duì)魚類應(yīng)用喹乙醇，上文中沒(méi)有規(guī)定。3、國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)對(duì)喹乙醇的安全-毒性的評(píng)價(jià):曾有報(bào)告稱喹乙醇毒性低，藥物排泄迅速，通常停藥24小時(shí)后，體內(nèi)殘留已低于0.1106，按規(guī)定劑量使用安全；但有報(bào)告仔豬和雞超量使用容易中毒。因喹乙醇和卡巴氧都有喹惡啉-1,4-二氧化物的結(jié)構(gòu)，卡巴氧已證明有致基因突變作用。在我國(guó)發(fā)生的多起因超量使用喹乙醇造成雞群死亡的事故中，病理剖檢發(fā)現(xiàn)雞的臟器有藥物致?lián)p的現(xiàn)象。葉紅麗、李濤試驗(yàn)按喹乙醇80mg/kg飼料濃度，連喂濱白蛋雞7天后開始出現(xiàn)死亡；董璃玻等報(bào)告70日齡內(nèi)雞服喹乙醇的LD50為304.

5、9mg/kg體重，用120、150、180、210mg/kg飼料劑量飼喂雞相繼出現(xiàn)中毒與死亡。孫永學(xué)、馮淇輝等按500mg/kg飼料濃度連續(xù)飼喂AA雞7天，經(jīng)檢測(cè)：高劑量喹乙醇在雞體內(nèi)吸收迅速而排泄緩慢，對(duì)試驗(yàn)雞腎上腺皮質(zhì)功能產(chǎn)生影響，使血漿中醛固酮含量減少，導(dǎo)致低血鈉和高血鉀，肝微粒體酶系統(tǒng)被抑制，細(xì)胞色素P-450含量減少，腎排泄功能受損。4、喹乙醇在組織內(nèi)的殘留與蓄積毒性：朱柱振、陳杖榴報(bào)道用30mg/kg飼料劑量給石岐雜種雞內(nèi)服，以高效液相色譜法測(cè)定，24小時(shí)后藥物在肌肉、肝、腎、脾、肺中的含量低于控制限量0.2g/g。有記載，仔豬以100106喹乙醇混飼連喂140天，停藥24小時(shí)后組

6、織中的殘留0.2g/g。雞、犬、豬內(nèi)服喹乙醇的生物利用度分別為53、90和100。徐土新、鄭定用小白鼠試驗(yàn)，分別按喹乙醇的1/2、1/5、1/10和1/20的LD50劑量，分組連續(xù)灌胃20天；停藥后連續(xù)7天觀察動(dòng)物死亡情況，結(jié)果1/20LD50就有小鼠死亡，其它各組之間小鼠死亡數(shù)與劑量呈正相關(guān)，表明喹乙醇對(duì)動(dòng)物有中等至明顯的毒性。從而提示：使用喹乙醇時(shí)切勿隨意加大劑量，否則動(dòng)物發(fā)生中毒。葉紅麗、李源等用喹乙醇30106及70106飼料濃度連續(xù)喂濱白蛋雞7天后檢測(cè)，蛋中殘留量最大29.592g/只，殘留量隨著劑量加大而增加。5、我國(guó)新合成的喹胺醇與喹烯酮的毒性較喹乙醇低。喹胺醇小鼠半數(shù)致死量（L

7、D50）測(cè)定為9000毫克/千克體重。喹烯酮是一種高效、安全的飼料添加藥，在動(dòng)物體內(nèi)代謝排泄快、不蓄積、無(wú)殘留，急性毒性試驗(yàn)大鼠LD50為8.2克/千克體重，小鼠的LD50為14g/千克體重，可認(rèn)為無(wú)毒，通過(guò)三代繁育試驗(yàn)表明無(wú)“三致”作用，應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖安全可靠，尤其適用預(yù)防魚類、海參、鮑魚育苗的細(xì)菌性感染疾病。三、喹噁啉類藥劑的安全使用喹乙醇（Olaquindox，快育靈）本品為淺黃色晶粉，在熱水中易溶解。安全性評(píng)價(jià)（1）喹乙醇是抗感染的優(yōu)良抗菌劑。喹乙醇對(duì)革蘭氏陰性菌，例如巴氏桿菌、大腸桿菌、雞白痢沙門氏菌、志賀氏菌特別敏感；對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，例如鏈球菌和葡萄球菌也有效，最小抑菌濃度為50

8、100g/ml，作用優(yōu)于金霉素；對(duì)豬密螺旋體也有抑制作用；對(duì)抗生素耐藥的細(xì)菌仍然敏感，與四環(huán)素、氯霉素、氨芐青霉素不產(chǎn)生交叉耐藥性；它選擇抑腸道致病性溶性大腸桿菌，但不影響有益大腸桿菌和其它革蘭氏陽(yáng)性菌，故能有效地控制小豬腹瀉和禽巴氏桿菌病，其療效比得上磺胺類和原呋喃類藥；它抑制腸道內(nèi)的有害菌而保持其中有益菌群，可增加飼料營(yíng)養(yǎng)消化吸收能力，有利于促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育。由于喹乙醇在抗感染治療方面的優(yōu)點(diǎn)，近年有被用于臨床處方，或制成片劑或復(fù)方制劑（包括與中草藥的復(fù)方制劑），或以注射劑供臨床治療豬腹瀉和禽霍亂等細(xì)菌性疾病。如復(fù)方禽菌靈散劑（組方含有喹乙醇）處方為：穿心蓮30克，苦參15克、板藍(lán)根10克，甘草

9、25克，白芷10克，大黃6克，吳茱萸2克，喹乙醇2克，主治禽出敗，大腸桿菌病、白痢等，按0.6比例混入飼料中喂服；禽病消片處方：含喹乙醇150克，磺胺對(duì)甲氧嘧啶100克，二甲氧芐啶20克，輔料適量，制成10000片，主用于禽巴氏桿菌病和敏感菌引起的腸道感染。內(nèi)服1次量：每千克體重1片，1日2次（均為廣東省獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）。有一種稱為“克痢靈“（防止仔豬腹瀉癥）的口服液，其成分除氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉和葡萄糖外，還加入了喹乙醇。有報(bào)道用喹乙醇治療雞霍亂劑量20mg/kg體重，成年雞日服2次，連用3日為一療程。（2）喹乙醇是目前價(jià)廉而實(shí)效的豬促生長(zhǎng)劑。喹乙醇能促進(jìn)蛋白同化作用，增加豬體蛋白質(zhì)合成，

10、使更多的氮儲(chǔ)存于體內(nèi)，呈現(xiàn)促生長(zhǎng)和多產(chǎn)瘦肉的作用。據(jù)德國(guó)等國(guó)家試驗(yàn)，對(duì)仔豬促長(zhǎng)增重平均提高4.421.8，飼料報(bào)酬提高615；北京市營(yíng)養(yǎng)源研究所用消化能為13兆焦/千克飼料，粗蛋白16.09的飼料水平，添加喹乙醇50106飼料濃度，對(duì)斷乳仔豬飼喂62天，日增重前30天為29.1，后30天為9.1，全期平均日增重提高16.3，飼料報(bào)酬提高9。所以喹乙醇仍是目前尚無(wú)替代品之豬（4月齡內(nèi)）用價(jià)廉的抗菌促生長(zhǎng)飼料添加劑。但本品不宜用作家禽、魚、鱉的飼料添加劑，尤其不能用于產(chǎn)蛋雞，曾有報(bào)告誤將喹乙醇用于鱉（作飼料添加劑）引起鱉群中毒死亡的病例。飼料或預(yù)混劑廠禁止在雞的飼料或濃縮料或預(yù)混料中添加喹乙醇。對(duì)

11、于其中含有喹乙醇的飼料或預(yù)混料，為防止給家禽誤用，應(yīng)在產(chǎn)品包裝說(shuō)明上說(shuō)明“含喹乙醇“或”“不能用于家禽”的字樣。（3）喹乙醇的蓄積毒性作用不但能使動(dòng)物發(fā)生中毒或死亡，且其殘留在肉食品中，對(duì)人體健康也有較大危害。因此，無(wú)論混飼或作醫(yī)療使用，都必須嚴(yán)格其使用范圍、劑量濃度和實(shí)行休藥期。有“綠色食品”標(biāo)志的動(dòng)物性食品，生產(chǎn)時(shí)禁止使用喹乙醇。提示世界衛(wèi)生組織食品添加劑委員會(huì)認(rèn)定喹乙醇是一種基因毒劑和生殖腺誘變劑。故國(guó)內(nèi)外對(duì)喹乙醇在豬肉中的殘留最高限量值都很低，其在豬體組織內(nèi)的代謝殘留物3-甲基喹噁啉-2-羥酸（殘留檢測(cè)標(biāo)示物）的限量，我國(guó)規(guī)定，豬：肌肉0.004毫克/千克，肝0.054毫克/千克。功用

12、德國(guó)的商品名原為倍育諾（Bayonox），本品為抗菌促生長(zhǎng)劑，對(duì)革蘭氏陰性菌如巴氏桿菌、大腸桿菌、雞白痢沙門氏菌、流感嗜血菌作用強(qiáng)，臨床上用于治療禽霍亂、仔豬腹瀉和腸道感染。提示（1）2001年我國(guó)農(nóng)業(yè)部發(fā)布飼料藥物添加劑使用規(guī)范中規(guī)定，喹乙醇僅用作豬（4月齡內(nèi)）的促生長(zhǎng)飼料添加劑，禁用于禽作促生長(zhǎng)添加劑，也禁用于體重超過(guò)35千克的豬；休藥期35天。產(chǎn)品使用期為藥品生產(chǎn)后24個(gè)月之內(nèi)。（2）雞、鴨對(duì)本品極敏感，廣東石岐雜雞內(nèi)服LD50（半數(shù)致死量）為305毫克/千克體重，有不少報(bào)告本品由于應(yīng)用不當(dāng)引起雞、鴨和鱉死亡的病例，所以本品不宜用作家禽、魚、鱉的飼料添加劑。（2）喹乙醇在體組織內(nèi)的代謝殘

13、留物3-甲基喹噁啉-2-羥酸（殘留檢測(cè)標(biāo)示物）的限量，我國(guó)規(guī)定為：豬肉0.004毫克/千克，肝0.005毫克/千克。（4）為了防止其在肉食品中殘留造成危害，必須嚴(yán)格執(zhí)行豬于屠宰前停藥35天的規(guī)定。（5）世界衛(wèi)生組織食品添加劑委員會(huì)定喹乙醇是一種基因毒劑和生殖腺誘變劑。1998年及以后歐盟和日本已停止使用喹乙醇作飼料添加劑，美國(guó)一直就沒(méi)有批準(zhǔn)使用。英國(guó)的動(dòng)物試驗(yàn)證明，本品有致基因突變作用，故英國(guó)未批準(zhǔn)用作動(dòng)物飼料添加劑。（7）本品不宜與抗生素合用。制劑（1）喹乙醇粉，豬每噸飼料添加量：2月齡以內(nèi)50100克，24月齡1550克。（2）喹乙醇片（每片25毫克）。防治禽霍亂按每千克體重20毫克內(nèi)服，

14、每日2次，連用3日。（3）喹乙醇飲液。喹乙醇粉在熱水中易溶，且穩(wěn)定性好，40可保持穩(wěn)定3年以上，可配成溶液劑應(yīng)用。喹胺醇由中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所研制的喹噁啉類化合物。功用對(duì)大腸桿菌、沙門氏菌有明顯抑制作用，能用于預(yù)防雛雞白痢和仔豬黃白痢。本品毒性較喹乙醇低。小鼠半數(shù)致死量（LD50）測(cè)定為9000毫克/千克體重。斷乳仔豬在飼料中添加150毫克/千克，生長(zhǎng)率提高13，飼料報(bào)酬提高58。雞用制成10喹胺醇-羧甲纖維素鈉混懸液，試驗(yàn)LD50為4949.94毫克/千克體重。喹烯酮喹烯酮是我國(guó)創(chuàng)新的國(guó)家一類新獸藥?；瘜W(xué)名稱為: 3 - 甲基- 2 - 苯乙烯酮基- 喹惡啉-1, 4 - 二氧

15、化物,分子式為C8H14N2O3 。為黃色粉末、無(wú)臭、無(wú)味，不溶于水，微溶于乙醇。功用是一種高效、安全的飼料添加藥，對(duì)革蘭氏陰性菌抗菌效果優(yōu)于革蘭氏陽(yáng)性菌。對(duì)多種致病菌如金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、克雷伯氏桿菌、變形桿菌、禽巴氏桿菌、痢疾桿菌、愛(ài)德華氏菌、嗜水氣單胞菌、假單胞菌、弧菌等有抑殺作用。用于豬、禽促進(jìn)蛋白質(zhì)同化，預(yù)防畜禽下痢、促進(jìn)生長(zhǎng)，提高飼料轉(zhuǎn)化率和增重的效果顯著，應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖安全可靠，尤其適用預(yù)防魚類、海參、鮑魚育苗的細(xì)菌性感染疾病。其在動(dòng)物體內(nèi)代謝排泄快、不蓄積、無(wú)殘留，急性毒性試驗(yàn)大鼠LD50為8.2克/千克體重，小鼠的LD50為14g/千克體重，可認(rèn)為無(wú)毒，通過(guò)三代繁育試驗(yàn)表明無(wú)“三致”作用。用法用量喹烯酮每噸飼料添加量：乳豬75 ppm，仔豬50 ppm；幼禽75ppm，中大禽50 ppm；普通水產(chǎn)（海、淡小魚等）40-50ppm；特種水產(chǎn)（蝦、鱉、海參等）50-75 ppm，藥浴于每立方水體加入喹烯酮20-30克（先用乙醇溶解，再加水稀釋）浸洗30-40分鐘。本品可與其它藥物（如金霉素、桿菌肽鋅、黃霉素）、營(yíng)養(yǎng)成分及輔料混合使用。制劑5% 喹烯酮預(yù)混劑（按原粉含量計(jì)算劑量混飼）。痢菌凈（Maquindox，乙酰甲喹