藥品評價抽驗(yàn)質(zhì)量分析指導(dǎo)原則

1、SFDA制定藥品評價抽驗(yàn)質(zhì)量分析指導(dǎo)原則（食藥監(jiān)辦稽200930號）來源: 國家食品藥品監(jiān)督管理局 作者: BZGW 日期: 2009-04-03 點(diǎn)擊率: 469次     食藥監(jiān)辦稽200930號各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局），解放軍總后衛(wèi)生部，中國藥品生物制品檢定所： 為進(jìn)一步改進(jìn)和完善藥品抽驗(yàn)工作，指導(dǎo)各地藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)做好藥品評價抽驗(yàn)質(zhì)量分析和藥品質(zhì)量分析報告的撰寫工作，國家局組織制定了藥品評價抽驗(yàn)質(zhì)量分析指導(dǎo)原則，現(xiàn)印發(fā)給你們，請參照執(zhí)行。國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室二九年四月三日藥品評價抽驗(yàn)質(zhì)量分析指導(dǎo)原則

2、1總則1.1概述本部分為藥品質(zhì)量分析的摘要，簡要敘述抽驗(yàn)品種質(zhì)量分析的內(nèi)容、獲得的主要結(jié)果，發(fā)現(xiàn)的有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、藥品生產(chǎn)等方面存在的或可能存在的問題及對該品種的總體評價。1.2基本信息1.2.1處方與生產(chǎn)工藝：抽驗(yàn)品種的藥品處方與生產(chǎn)工藝情況，不同生產(chǎn)企業(yè)在原料（包括中藥材）、處方與工藝的差別（用統(tǒng)計表），及這些差別對藥品質(zhì)量影響的分析。1.2.2生產(chǎn)企業(yè)與批準(zhǔn)文號：全國范圍內(nèi)該藥品的生產(chǎn)企業(yè)與批準(zhǔn)文號數(shù)，抽取樣品涉及的生產(chǎn)企業(yè)和批準(zhǔn)文號數(shù)，抽取樣品的地域分布（用統(tǒng)計表或統(tǒng)計地圖）；未抽到的生產(chǎn)企業(yè)。1.2.3抽取樣品的確認(rèn)：抽取樣品數(shù)、有效的抽取樣品數(shù)與比例、確認(rèn)的有效樣品數(shù)與比例

3、，（用統(tǒng)計表）。1.2.4劑型、規(guī)格與包裝：抽驗(yàn)品種批準(zhǔn)的劑型與規(guī)格、有效樣品的劑型與規(guī)格情況、包裝情況（用統(tǒng)計表）。1.2.5檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：抽驗(yàn)品種現(xiàn)行法定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)介紹。1.2.6不良反應(yīng)：臨床使用不良反應(yīng)信息的收集及分析。1.3依據(jù)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果分析1.3.1總的檢驗(yàn)結(jié)果：檢驗(yàn)樣品數(shù)、合格數(shù)與比例、不合格數(shù)與比例（用餅圖）。1.3.2不同抽樣地域（大區(qū)或省）樣品檢驗(yàn)結(jié)果對比分析（用條圖）。1.3.3同一抽樣地域（大區(qū)或省）不同抽樣點(diǎn)（省級、縣級與鄉(xiāng)級）樣品檢驗(yàn)結(jié)果對比分析（用條圖）。1.3.4不同樣品保存條件對檢驗(yàn)結(jié)果影響分析（用統(tǒng)計表或統(tǒng)計地圖）。1.3.5不合格批次的生產(chǎn)企業(yè)、生產(chǎn)時間、

4、抽樣地點(diǎn)、保存條件分布與不合格可能原因分析（用統(tǒng)計表或條圖）。1.3.6對重要檢驗(yàn)項(xiàng)目的結(jié)果分析。對現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中與藥品安全性、有效性、穩(wěn)定性有直接關(guān)聯(lián)，明顯影響藥品質(zhì)量的檢驗(yàn)項(xiàng)目的檢驗(yàn)結(jié)果、合格情況進(jìn)行分析，對定量數(shù)據(jù)進(jìn)行頻數(shù)分布圖（直方圖）分析，重點(diǎn)分析不合格的原因。1.3.7藥品質(zhì)量與原創(chuàng)藥品（如有原創(chuàng)藥）的質(zhì)量對比分析，找出差別和問題。1.3.8對檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)問題的分析。依據(jù)現(xiàn)行檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)樣品時，應(yīng)積極主動發(fā)現(xiàn)檢驗(yàn)中存在的問題并進(jìn)行分析，盡可能找出這些問題與原輔料、生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)過程管理之間的關(guān)系。1.4對現(xiàn)行檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的評價和分析。根據(jù)對藥品質(zhì)量的可控性，重點(diǎn)從以下幾個方面進(jìn)行分析：1.4

5、.1現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)項(xiàng)目設(shè)置、限度值規(guī)定以及檢驗(yàn)方法的合理性和科學(xué)性，這些因素對檢驗(yàn)結(jié)果和藥品質(zhì)量評價產(chǎn)生的影響，找出關(guān)鍵問題。1.4.2不同生產(chǎn)企業(yè)使用標(biāo)準(zhǔn)的一致性，各標(biāo)準(zhǔn)在項(xiàng)目設(shè)置、限度值規(guī)定和檢驗(yàn)方法等方面的差別，這些差別對檢驗(yàn)結(jié)果和藥品質(zhì)量評價產(chǎn)生的影響，找出關(guān)鍵問題。1.4.3我國現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)與國外標(biāo)準(zhǔn)的比較，找出存在的差別，這些差別對檢驗(yàn)結(jié)果和藥品質(zhì)量評價產(chǎn)生的影響，找出關(guān)鍵問題。1.4.4檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)存在的其他問題的分析，如對非法投料、擅自改變工藝生產(chǎn)，甚至非法添加其他物質(zhì)等違法違規(guī)行為的可控性等。1.5探索性分析研究及其檢驗(yàn)結(jié)果分析1.5.1根據(jù)1.3.7，1.3.8及1.4項(xiàng)分析的結(jié)果

6、和找出的問題，以及對發(fā)生不良反應(yīng)的分析和其他途徑獲取的信息，如可能存在的非法添加、違法投料、違反生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)管理不力等建立探索性分析研究檢驗(yàn)方法。1.5.2對探索性分析研究檢驗(yàn)方法的合理性、科學(xué)性進(jìn)行驗(yàn)證并提供驗(yàn)證結(jié)果。1.5.3采用建立的探索性分析研究檢驗(yàn)方法，對全部確認(rèn)的有效樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，并參照1.3項(xiàng)下的方式對檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。1.5.4將依據(jù)現(xiàn)行法定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)結(jié)果與依據(jù)探索性分析研究的檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行對比分析，找出兩種檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)下結(jié)果的主要差別，分析對藥品質(zhì)量評價的影響，找出存在的重要問題。1.6總體評價1.6.1總體評價：按檢驗(yàn)結(jié)果、專業(yè)知識、市場與臨床調(diào)查，對該品種現(xiàn)行檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)

7、量狀況作出總體評價。1.6.2綜合評價結(jié)果簡述參照2.6.6方法對各企業(yè)樣品質(zhì)量進(jìn)行綜合評價的結(jié)果。1.6.3存在的問題通過檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的主要問題，尤其是使用探索性分析研究方法發(fā)現(xiàn)的關(guān)于檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、投料及生產(chǎn)過程方面的問題。1.7建議針對該品種存在問題，提出標(biāo)準(zhǔn)修訂、加強(qiáng)生產(chǎn)監(jiān)管及開展專項(xiàng)檢查等方面的具體建議。1.8參考文獻(xiàn)列出使用的參考文獻(xiàn)。2具體要求2.1化學(xué)藥品口服固體制劑重點(diǎn)關(guān)注溶出度、有關(guān)物質(zhì)等。2.1.1溶出度與釋放度。與國外的異同；方法、介質(zhì)類型與體積、轉(zhuǎn)速等選擇，取樣時間與Q設(shè)置的科學(xué)性與合理性。測定溶出曲線，取樣點(diǎn)5個，并以原研廠產(chǎn)品或合適的產(chǎn)品作參比制劑，按2.6.7以f2因子法

8、進(jìn)行溶出過程比較；用相似等效限法分析同一企業(yè)批間重現(xiàn)性、批內(nèi)均一性；分別采用下表列出的介質(zhì)考察溶出曲線，并進(jìn)行分析。藥物介質(zhì)酸性藥物pH1.2、pH5.56.5、pH6.87.5、水中/堿性藥物和包衣制劑pH1.2、pH3.05.0、pH6.8、水難溶性藥物制劑pH1.2、pH4.04.5、pH6.8、水腸溶制劑pH1.2、pH6.0、pH6.8、水2.1.2有關(guān)物質(zhì)。與國外的異同；TLC方法的分離度與檢出限是否符合要求，建議考慮將TLC改成HPLC法。HPLC法重點(diǎn)關(guān)注分離度、檢測波長和進(jìn)樣濃度。建議采用高分辨率柱、適當(dāng)改變流動相比例、用二極管陣列檢測器等進(jìn)行考察；對大于0.5%的未知雜質(zhì)建

9、議用LC-MS2進(jìn)行結(jié)構(gòu)定性分析。2.2化學(xué)藥品注射劑重點(diǎn)關(guān)注安全性、有關(guān)物質(zhì)、滲透壓、添加劑（穩(wěn)定劑、抗氧劑、助溶劑、等滲劑等）、pH值、溶液澄清度與顏色、不溶性微粒與可見異物等。2.2.1安全性。分析滅菌工藝的合理性，滅菌條件對藥物穩(wěn)定性的影響；關(guān)注細(xì)菌內(nèi)毒素、異常毒性等安全性指標(biāo)。2.2.2有關(guān)物質(zhì)。同2.1.2。2.2.3滲透壓。關(guān)注滲透壓范圍，特別是低滲。2.2.4添加劑。關(guān)注添加劑的品種、加入量、毒性、對藥物穩(wěn)定性的影響。2.2.5抗生素。注射用粉針，重點(diǎn)關(guān)注晶型、溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、高分子雜質(zhì)、溶劑殘留、包材（如膠塞）相容性；考察大包裝保溫性能對藥物穩(wěn)定性的影響；考察蒸

10、發(fā)光散射檢測器方法重現(xiàn)性；考察大柱、小柱與高效GPC用于高分子雜質(zhì)測定的一致性。2.3化學(xué)藥品滴眼劑重點(diǎn)關(guān)注滲透壓、pH值，關(guān)注緩沖劑與防腐劑種類及其對藥物穩(wěn)定性的影響。2.4中藥口服制劑2.4.1藥材。關(guān)注藥材的基原、產(chǎn)地、采收季節(jié)，關(guān)注藥材品質(zhì)；關(guān)注處方中成藥的轉(zhuǎn)移率。2.4.2生產(chǎn)工藝。關(guān)注不同企業(yè)不同生產(chǎn)工藝對藥品質(zhì)量的影響。2.4.3標(biāo)準(zhǔn)未控制項(xiàng)目。重點(diǎn)關(guān)注標(biāo)準(zhǔn)中未控制的藥材，包括定性與定量。考察是否存在不按批準(zhǔn)的處方投料、不按批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)、偷工減料、勾兌與不按標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)情況?？疾煳⑸锵薅葯z查的方法學(xué)驗(yàn)證。2.4.4外源性物質(zhì)。關(guān)注非法添加化學(xué)物質(zhì)與生產(chǎn)線交叉污染（污染化學(xué)物質(zhì)或其

11、他物質(zhì)）情況。2.4.5綜合質(zhì)量控制。中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常難以全面控制藥品質(zhì)量，必要時可用指紋圖譜、生物活性檢定進(jìn)行綜合控制藥品質(zhì)量的嘗試。2.5中藥注射劑2.5.1藥材。同2.4.1。2.5.2生產(chǎn)工藝。生產(chǎn)工藝的合理性、科學(xué)性；特別是分析滅菌工藝的合理性，滅菌條件對藥物穩(wěn)定性的影響。2.5.3外觀。關(guān)注溶液的顏色、澄清度、不溶性微粒與可見異物，考察藥材、工藝與存放時間對溶液的顏色與澄清度的影響。2.5.4添加劑。重點(diǎn)關(guān)注表面活性劑的種類、來源與加入量，關(guān)注穩(wěn)定劑、抗氧化劑與等滲劑等。2.5.5高分子雜質(zhì)。重點(diǎn)關(guān)注殘留異性蛋白、鞣質(zhì)等高分子雜質(zhì)，采用高靈敏度的方法（如ELISA）進(jìn)行研究。2.5

12、.6綜合質(zhì)量控制。同2.4.5。2.5.7安全性。關(guān)注熱原、無菌、異常毒性、過敏反應(yīng)、降壓物質(zhì)等安全性項(xiàng)目。2.6生物制品2.6.1樣品運(yùn)輸時間和保存溫度對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。2.6.2各企業(yè)所采用檢驗(yàn)方法/結(jié)果判定差異的可能性及其對產(chǎn)品質(zhì)量評價的影響。2.6.3評價抽驗(yàn)與批簽發(fā)檢驗(yàn)結(jié)果差異分析（如果是全檢的批簽發(fā)和批批檢制品）。2.6.4同一個企業(yè)的制品在效期內(nèi)不同時間的質(zhì)量比較（包括出廠時的檢驗(yàn)結(jié)果，評價檢驗(yàn)的結(jié)果）。2.6.5添加物的檢驗(yàn)（可測的檢品）包括非法添加及合法添加殘留。2.7生化藥品2.7.1重點(diǎn)考慮某些生化藥品原材料的特點(diǎn)（活的動物組織等）而可能導(dǎo)致對人體健康的潛在危害，現(xiàn)行工藝

13、和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)是否能夠最大限度的降低這些危害，應(yīng)與生物制品類似產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，找出存在的問題。2.7.2添加物的檢驗(yàn)（可測的檢品）包括非法添加及合法添加殘留。2.7.3各企業(yè)所采用檢驗(yàn)方法/結(jié)果判定差異的可能性及其對產(chǎn)品質(zhì)量評價的影響。2.7.4合成肽類產(chǎn)品應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注有效性、純度等問題。3統(tǒng)計學(xué)應(yīng)用合理應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)對藥品評價性抽驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，可以幫助發(fā)現(xiàn)藥品質(zhì)量的規(guī)律，結(jié)合專業(yè)知識得出科學(xué)的判斷與結(jié)論。3.1檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計描述（1）統(tǒng)計表：統(tǒng)計表是以表格形式簡明闡述數(shù)據(jù)關(guān)系的一種方式。一張表只表達(dá)一個中心內(nèi)容。統(tǒng)計表由編號、標(biāo)題、標(biāo)目、內(nèi)容（數(shù)據(jù)或符號）和線條組成。每張表均應(yīng)有編

14、號，放在標(biāo)題前；標(biāo)題放在表的上方并居中；表達(dá)的主詞放在表的左側(cè)，作為橫標(biāo)目；賓詞放在表的右側(cè)，作為縱標(biāo)目；數(shù)字內(nèi)容一般用小數(shù)點(diǎn)對齊，符號內(nèi)容一般據(jù)中，無內(nèi)容時用“”表示，數(shù)據(jù)缺失時用“”表示；表格一般不設(shè)縱線。（2）統(tǒng)計圖：統(tǒng)計圖是以圖型方式直觀闡明數(shù)據(jù)關(guān)系的方式。統(tǒng)計圖由編號、標(biāo)題和內(nèi)容組成。每張圖均應(yīng)有編號，放在標(biāo)題前。統(tǒng)計地圖：統(tǒng)計地圖用于表述統(tǒng)計量在不同地域的分布情況，數(shù)據(jù)用散點(diǎn)或顏色來表示。如：藥品生產(chǎn)企業(yè)在全國的分布情況，抽樣在全國分布情況等。條圖：條圖是用相同寬度、不同長度的直條表示相互獨(dú)立的統(tǒng)計量的大小，條圖橫坐標(biāo)一般為定性變量，縱標(biāo)為定量變量。如：不同省藥品抽驗(yàn)合格率的比較，

15、大中小城市、縣、鄉(xiāng)抽樣量與合格率比較等。直方圖：直方圖是以各直方面積描述各組頻數(shù)的分布情況，即頻數(shù)分布圖。頻數(shù)分布圖直觀簡潔，是定量資料分析的重要方法，可以發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)的分布情況，便于發(fā)現(xiàn)特異數(shù)據(jù)，估計正常值，初步評價限度設(shè)定的合理性等。餅圖。餅圖是以圓形面積作為100%，以若干個扇形表示事物內(nèi)部構(gòu)成所占的比例。如：抽樣中合格率與不合格率比例情況，不同省，城市、縣、鄉(xiāng)抽樣所占比例等。線圖：線圖是用線段表示數(shù)據(jù)值的變化，用于描述統(tǒng)計量隨另一連續(xù)變量變化的趨勢，通常是隨時間的變化趨勢。如：藥品含量隨放置時間的變化趨勢。3.2兩組數(shù)據(jù)均數(shù)比較的t檢驗(yàn)兩組數(shù)據(jù)均數(shù)比較的t檢驗(yàn)方法有：總體方差相等的t檢驗(yàn)、

16、總體方差不等的t檢驗(yàn)和配對t檢驗(yàn)。如：藥品抽驗(yàn)中城市數(shù)據(jù)與鄉(xiāng)村數(shù)據(jù)之間的比較。同一批樣品在兩個不同地方抽驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較，或者同一批樣品在兩個不同時間的抽驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較，應(yīng)使用配對t檢驗(yàn)。3.3多組數(shù)據(jù)均數(shù)比較的方差分析超過兩組數(shù)據(jù)的均數(shù)比較應(yīng)使用方差分析（F檢驗(yàn)）。兩組以上完全隨機(jī)設(shè)計數(shù)據(jù)的均數(shù)比較應(yīng)使用完全隨機(jī)設(shè)計資料的方差分析。完全隨機(jī)設(shè)計資料的方差分析結(jié)果只能反映出各組數(shù)據(jù)均數(shù)是否有差異，如有差異，不能說明兩兩之間都有差異。如需進(jìn)一步分析兩兩之間是否有差異，則應(yīng)進(jìn)行多組樣本均數(shù)間的多重比較分析。用完全隨機(jī)設(shè)計資料的方差分析結(jié)果顯示多組數(shù)據(jù)均數(shù)有差異時，用LSD-t檢驗(yàn)和SNK-q檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩

17、之間的比較。如：不同?。?個省以上）抽驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)使用方差分析。3.4聚類分析聚類分析是將隨機(jī)數(shù)據(jù)歸類的統(tǒng)計學(xué)分析方法。適用于對數(shù)據(jù)規(guī)律尚不清楚，不知道應(yīng)分為幾類的數(shù)據(jù)分類分析。常用于數(shù)據(jù)的探索性分析，其結(jié)果應(yīng)密切結(jié)合專業(yè)知識，同時嘗試多種聚類方法分類，才能作出比較科學(xué)的判斷。例如，中藥材或中成藥中某種成分定量測定的數(shù)據(jù)，由于中藥成分的變化差異較大，可以用聚類分析將測定的數(shù)據(jù)進(jìn)行分類。3.5相關(guān)分析相關(guān)分析是研究變量與變量之間關(guān)系的統(tǒng)計方法，包括二元線性相關(guān)分析、多元相關(guān)分析和典型相關(guān)分析。二元相關(guān)分析是研究一個變量與另一個變量相關(guān)性的統(tǒng)計方法。藥品檢驗(yàn)中，樣品溶液的顏色與有關(guān)物質(zhì)是否相關(guān)，

18、有關(guān)物質(zhì)是否是與貯存時間相關(guān)等分析應(yīng)使用二元線性相關(guān)分析。多元相關(guān)分析是研究一個變量與多個自變量相關(guān)性的統(tǒng)計方法。上例中，有時樣品溶液的顏色可能與原料的質(zhì)量、晶型、有關(guān)物質(zhì)、貯存時間、貯存的溫度與濕度等因素存在關(guān)系，這時應(yīng)使用多元相關(guān)分析。多元相關(guān)分析要求應(yīng)變量是連續(xù)變量，自變量可以是連續(xù)變量也可以是分類變量或有序變量。典型相關(guān)分析是研究兩組變量之間相互關(guān)系的統(tǒng)計方法。例如，上例中，有時樣品溶液的顏色、澄清度等可能與原料的質(zhì)量、晶型、有關(guān)物質(zhì)、貯存時間、貯存的溫度與濕度等因素存在關(guān)系，這時應(yīng)使用典型相關(guān)分析進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。3.6綜合評價對藥品質(zhì)量的評價是多方面的，依據(jù)市場與臨床調(diào)查、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、研

19、究數(shù)據(jù)等對藥品質(zhì)量作出綜合評價是評價性抽驗(yàn)的重要步驟。綜合評價是依據(jù)多個指標(biāo)、多個因素對藥品質(zhì)量評價對象作出評價，并排出優(yōu)劣順序的統(tǒng)計學(xué)方法。綜合評價的方法較多，藥品評價性抽驗(yàn)建議采用綜合評分法。評價性抽驗(yàn)綜合評分法的一般步驟：（1）根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)、市場與臨床調(diào)查的結(jié)果，選擇評價指標(biāo)，考察各指標(biāo)間的內(nèi)在聯(lián)系，選擇主要反映藥品質(zhì)量的評價指標(biāo)，這些指標(biāo)應(yīng)明確、具體、可行、可靠。藥品評價抽驗(yàn)中，選擇可量化的、不同企業(yè)產(chǎn)品存在差異的項(xiàng)目作為評價指標(biāo)，如溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、水分、干燥失重、含量測定等；對于結(jié)果全部一樣的符合性檢查項(xiàng)目，如鑒別、熱原、無菌等可不選擇。（2）確定選擇的評價項(xiàng)目對藥品質(zhì)量的重要性，即各項(xiàng)目的權(quán)重。建議使用專家評分法。（3）確定所選擇評價項(xiàng)目評價等級分值與界限。常用方法有：專家評分法、離差法、百分位數(shù)法和標(biāo)準(zhǔn)分法。專家評分法適用于定性與半定量指標(biāo)，離差法、百分位數(shù)法和標(biāo)準(zhǔn)分法適用于定量指標(biāo)。（4）計算每個企