異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的高?？梢梢蛩兀涵h(huán)孢素A與三唑類抗真菌藥物的相互作用

1、異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的高?？梢梢蛩兀涵h(huán)孢素A與三唑類抗真菌藥物的相互作用24-蟲細(xì)胞壬細(xì)胞整植(電子版)2010年3月第2卷第1期ChinCellStemCellTransolant(ElectronicEdition),Mar.2010.Vo1.2.No.1異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的高危可疑因素:環(huán)孢素A與三唑類抗真菌藥物的相互作用楊婷付丹暉胡建達(dá)李建鄭曉云駱曉峰邱宏強(qiáng)吳雪梅陳如玲陳志哲【摘要】目的探討異基因造血干細(xì)胞移植(allo.HSCT)術(shù)后三唑類抗真菌藥物的應(yīng)用對免疫抑制劑環(huán)孢素A(CsA)的療效,藥物安全性以及患者生存預(yù)后的影響.方法回顧性調(diào)查2005年以來

2、我所104例接受allo.HSCT的惡性血液病患者資料,其中12例(11.54%)同時應(yīng)用了三唑類抗真菌藥和CsA治療,并且發(fā)生了移植排斥或嚴(yán)重危及生命的并發(fā)癥.在此,總結(jié)分析了此I2例中三唑類抗真菌藥物對CsA的全血谷濃度,并發(fā)癥以及患者生存預(yù)后可能產(chǎn)生的影響.結(jié)果12例中共分為伊曲康唑預(yù)防組5例,伏立康唑治療組3例和伊曲康唑預(yù)防序貫伏立康唑治療組4例三組.伊曲康唑預(yù)防組2例(16.67%)患者CsA的劑量和血藥濃度均未受伊曲康唑影響,發(fā)生急性移植排斥后至今已分別存活46個月和34個月.其余10例(83.33%)均獲穩(wěn)定植入;并在應(yīng)用三唑類抗真菌藥物同時下調(diào)CsA的劑量,但在不同治療時期分別

3、出現(xiàn)CsA谷濃度的急劇升高,雖經(jīng)繼續(xù)下調(diào)CsA的劑量,其全血谷濃度仍高于安全范圍;1O例中4例(33.33%)發(fā)生急性移植物抗宿主病(aGVHD)及特發(fā)性肺炎綜合征(PS),2例(16.67%)發(fā)生aGVHD及彌漫市泡出血(DAH),3例(25%)發(fā)生進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病(PML),1例(833%)發(fā)生PML合并急性肝腎功能不全;此10例患者存活時間為465(27105)d,主要死亡原因?yàn)榉歉腥拘苑尾坎l(fā)癥(IPS,DAH)及PML.結(jié)論我所這12例病例資料提示CsA與三唑類抗真菌藥物的相互作用是alloHSCT術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生的高?？梢梢蛩?CsA的全血谷濃度可能無法準(zhǔn)確反映CsA的體內(nèi)

4、代謝情況及臨床療效.臨床實(shí)踐中同時應(yīng)用三唑類抗真藥物和CsA時,除了同時下調(diào)CsA的劑量及嚴(yán)密監(jiān)測血藥濃度之外,還應(yīng)充分認(rèn)識N-<類藥物代謝在個體間和個體內(nèi)所存在的差異性,以實(shí)現(xiàn)CsA的個體化合理用藥,有效降低造血干細(xì)胞移植術(shù)后并發(fā)癥,改善移植患者的生存預(yù)后.【關(guān)鍵詞】異基因造血干細(xì)胞移植;三唑類抗真菌藥;環(huán)孢素A;藥物相互作用;療效;安全性;生存預(yù)后Life-threateningcomplicationssuspectedduetoclinicalpharmaeokineticinteractionbetweencyclosporineA(CsA)andtriazoleant

5、ifungalagentsinallogeneicHematopoieticStemCellTransplantation(ailo-HSCT)recipientsYANGTing,FUDanhui,HUJianda.LIJian.ZHENGXiaoyun,LUOXiao-feng,01UHongqiang,Xuemei,CHENRuling,CHENZhi-zhe.DepartmentofHematology,FujianInstituteofHematology,UnionHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350001,ChaCorrespon

6、dingauthor:CHENZhi-zhe,E-mail:zzchen2OOlyahoo.corn【Abstract】ObjectivesToevaluatethetolerability,toxicityandclinicaloutcomeoftheCOadministrationofCsAandtriazoleantifungalagentsinalloHSCTrecipients.MethodsAretrospectivereviewofthemedicalrecordsof104consecutivepatientsundergoingalloHSCTforhematologicma

7、lignanciesatourtransplantcenteroverpast5yearswasconducted.Thecausalityofadministration作者單位:350001福州,福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院血液科(楊婷,付丹暉,胡建達(dá),鄭曉云,駱曉峰,陳如玲,陳志哲),兒科(李建),藥學(xué)部(fig宏強(qiáng),吳雪梅)通訊作者:陳志哲,E-mail:zzchen2001yah0O.coln?臨床研究?2010年3月第2卷第1期ChinCellStemCellTransplant(ElectronicEdition),Mar.2010,Vo1.2,No.1ofCsAincombinat

8、ionwithtriazolein12cases(11.54%)withgraftrejectionorlifethreateningcomplicationsexperiencingsupratherapeutictroughlevelsofCsAwereidentifiedandanalyzed.ResultsOutof12patients,5patientsreceiveditraconazoleprophylaxis,3voriconazoletreatment,4itraconazoleprophylaxissequencedwithvoriconazoletreatment.2ca

9、sesdevelopedacutegraftrejectionbutstillalive,inwhichCsAdosageandtroughlevelswerenotinflunencedbythepresenceofitraconazoleprophylaxis.ThatindicatesthetroughplasmaconcentrationmightbeinadequatelyreflectCsAabsorptionprofile.Inother10patients,theCsAtroughlevelsremainedhighlythantherapeuticrangeevenafter

10、gradualtaperingofCsAdosage.Shortlyaftertheengraftment.6patients(50%)developedacutegraftversus-hostdisease(aGVHD)and,eitheridiopathicpneumoniasyndrome(IPS)ordiffusealveolarhemorrhage(DAH):Whereas,3(25%)patientswereevaluatedwithProgressivemultifocalleukoencephalopathy(PML),1(8.33%)PMLaccompaniedbyacut

11、erenalfailureandliverdysfunction,thatmightbeascribedtoCsA-relatedadverseeffects.These10patientseventuallydied.Themediansurvivaltimewas46.5daysandthemajorcausesofdeathwerenoninfectiouspulmonarycomplicationorPML.ConclusionAlthoughpreemptiveCsAdosagereductionandtheclosemonitoringofitswholebloodtroughle

12、velsmayminimizethedrugtoxicitywhenco-administrationwithtriazoleantifungalagents,thedifferentclinicalspectrumanddifferentdiseaseevolutionposttransplantinthisgroupwarnthatinthesettingofhematopoieticcelltransplantationwithCsAasimmunosuppressionagenttheindividualvariablesinfluencethedrugexposureanddrugt

13、oxicity.Therefore,ascliniciansweshouldnotbemisleadedbytroughplasmaconcentrationsasaroutinetherapeuticdrugmonitoringintermsofCsAexposurerelatedefficacyortoxicity,especiallywhenCsAincombinationwithtriazole.【Keywords】allogeneicHematopoieticSternCellTransplantation;triazoleantifungalagents;cyclosporineA

14、(CsA);clinicalpharmacokineticinteraction;tolerability;toxicity;clinicaloutcome近年來,異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneichematopoieticstemcelltransplantatiOn,allo-HSCT)受者感染侵襲性真菌感染(invasivefungalinfections,IFI)的發(fā)生率呈現(xiàn)明顯上升趨勢,已經(jīng)成為造血干細(xì)胞移植患者死亡的主要原因之一,因此,真菌感染的防治日益受到關(guān)注.當(dāng)前具有廣譜抗真菌作用的三唑類抗真菌藥物(伊曲康唑和伏立康唑)已被廣泛應(yīng)用于臨床預(yù)防和治療移植術(shù)后IFI的發(fā)生.

15、但由于三唑類抗真菌藥物和免疫抑制劑如環(huán)孢素A(cyclosporinA,CsA),他克莫司等都需要經(jīng)過肝臟代謝,兩者可能存在相互干擾作用.當(dāng)移植患者應(yīng)用三唑類抗真菌藥物時,建議立即將CsA或他克莫司減量使用1-4.我所移植患者同時接受三唑類抗真菌藥物治療的病例正逐年增多,經(jīng)過回顧性調(diào)查我所自2005年至今共104例接受allo.HSCT的惡性血液病患者資料,其中l(wèi)2例同時應(yīng)用三唑類抗真菌藥和CsA治療,并且發(fā)生了急性移植排斥或嚴(yán)重危及生命的并發(fā)癥,急性移植排斥或嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的高?？梢梢蛩厥荂sA與三唑類抗真菌藥物的相互作用.在此,我們總結(jié)分析了此12例中三唑類抗真菌藥物對CsA的全血谷濃度,

16、并發(fā)癥以及患者生存預(yù)后可能產(chǎn)生的影響.?251病例與方法1.1病例自2005年以來我所共有104例惡性血液病患者接受了alloHSCT.其中12個病例(11.54%)同時應(yīng)用三唑類抗真菌藥和CsA治療之后發(fā)生了急性移植排斥或嚴(yán)重并發(fā)癥:男性7例,女性5例,年齡845歲,中位年齡26.5歲.各病例移植前均處于疾病緩解期(CR).HLA配型相合親緣異基因造血干細(xì)胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)2例,HLA配型相合非親緣異基因HSCT10例,1.2移植物來源外周血干細(xì)胞移植(peripherybloodstemcelltransplanta

17、tion,PBSCT)11例(91.7%),骨髓移植1例(8-3%).1.3預(yù)處理方案A:白消安(busulfan,Bu)3.2me,/kg連續(xù)用3d(術(shù)前第5,4和3天),環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,Cy)2g/m連續(xù)用2d(術(shù)前第2和1天).HLA配型相合親緣異基因移植采用此方案.方案B:氟達(dá)拉濱(fludarabine)30mg/m2連續(xù)用5d(術(shù)前第10,9,8,7和6天),Bu3.2me,/kg連續(xù)用2d(術(shù)前第6和5天),加用法國生產(chǎn)的兔抗人胸26?主堡細(xì)胞王紲胞移植電壬)9年3且笫2卷第1期ChinCellStemCellTransplant(Electronic

18、Edition)Mar.2010,Vo1.2No.1腺細(xì)胞球蛋白(rabbitanti.thymocyteglobulin,rATG.Genzyme)2.5mg/kg連續(xù)用4d;HLA配型相合非親緣異基因移植采用此方案.1.4移植物抗宿主病(graftversus.hostdiseaes.GVHD)的預(yù)防CsA(瑞士諾華制藥有限公司)及短程甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)方案,即CsA從移植前1d(術(shù)前第1天)開始,CsA3mg/kg,全血谷濃度控制在200400ng/ml,按全血谷濃度調(diào)整CsA用量;術(shù)后第1天用MTX15mg/m2,術(shù)后第3,6和11天用10mg/m2.1.5急

19、性移植物抗宿主病(acutegraftversushostdisease,aGVHD)的診斷及治療aGVHD按常用改良西雅圖標(biāo)準(zhǔn)診斷及分度f53.一旦患者被診斷為aGVHD,首先調(diào)整CsA用量至有效濃度,加用霉酚酸(mycophenolatemofefil,MMF),及甲潑尼龍12mg/kg,觀察至少3d無明顯效果,加用抗GVHD二線藥物,如FK506,抗CD25單抗等.1.6真菌感染的預(yù)防和治療真菌感染的預(yù)防選用伊曲康唑注射液(200rag/d,qd).于移植方案開始時或者開始后48h內(nèi)給藥,直至患者的中性粒細(xì)胞恢復(fù)至中性粒細(xì)胞絕對值500個/ram3,或給藥時間最長不超過42d.12歲以下

20、患兒不予預(yù)防性抗真菌治療.當(dāng)患者發(fā)生了確診,臨床診斷或擬診IFI時,給予伏立康唑靜脈注射液(第1個24h內(nèi)6mg/kgq12h,24h后4mg/kgq12h)序貫伏立康唑片劑(200mgq12h;體重<40kg者則100mgq12h).1.7研究方法于CsA的血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后開始每周二次采集血樣,在用藥前(CO)取靜脈血2ml,置肝素抗凝管中,應(yīng)用熒光偏振免疫(FPIA)法在TDx儀上測定全血CsA濃度.所用儀器和試劑為熒光偏振免疫測定儀(TDx,美國Abbott公司);CsA單克隆全血TDx試劑盒,標(biāo)準(zhǔn)曲線盒,質(zhì)控盒,TDx緩沖液,試劑均為美國Abbott公司專用試劑.2結(jié)果2

21、.1植入情況12例病例中2例(16.67%)患者未檢測到嵌合體,考慮為急性移植排斥,但分別于移植術(shù)后22d和25d恢復(fù)造血.余10例(83.33%)患者獲穩(wěn)定植入:完全供者型嵌合體9例(75%),混合嵌合體l例(8.33%),10例患者均獲白細(xì)胞和血小板植活,中位時間分別為10.5(914)d和11.5(916)d.2_2aGVHD的發(fā)生情況除2例患者發(fā)生移植排斥外,余10例中有6例(50%)患者獲穩(wěn)定植入后發(fā)生I.III度aGVHD,發(fā)生時問為術(shù)后36(1690)d.其中I度aGVHD3ffJ(25%),II度aGVHD2例(16.67%),III度aGVHDI例(8.33%);單純皮膚型a

22、GVHD5例(41.67%);單純胃腸型aGVHD1例(8.33%).2.312例病例均可以排除影響CsA血藥濃度的其它表1我所自2005年來12例發(fā)生異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的患者資料項(xiàng)目例數(shù)(%)年齡性別(男/女)疾病類型惡性血液病患者移植前疾病狀態(tài)緩解(CR)供者情況HLA相合非親緣供者HLAH合親緣供者移植物來源外周血干細(xì)胞骨髓植入情況移植排斥完全供者型嵌合體混合嵌合體存活情況生存死亡49(49100)d治療組伊曲康唑預(yù)防伏立康唑治療伊曲康唑預(yù)防后伏立康唑治療26.5(8-45)7/512(100.00%)12(100.00%)l0(83-33%)2(16.67%)11(91

23、.70%)1(8_33%)2(16.67%)9(75.00%)1(8_33%)2(16.67%)10(83.33%)5(41.67%)3(25.0O%)4(33_33%)藥物干擾因素,肝功能均大致正常.回顧分析,三唑類抗真菌藥物和CsA的治療組合可分為如下三種:伊曲康唑預(yù)防組5例(41.67%),伏立康唑治療組3例(25%),伊曲康唑預(yù)防序貫伏立康唑治療組4例(33.33%)(表1);三唑類抗真菌藥物對CsA的谷濃度,并發(fā)癥以及患者生存預(yù)后的影響表現(xiàn)為下述4種情形:伊曲康唑預(yù)防組中2例患者同時開始伊曲康唑和CsA治療.CsA的初始劑量為3mg?kgd,因治療過程中CsA谷濃度控制在200400

24、ng/ml之問(以病例1為例,見圖1),CsA的劑量未做任何調(diào)整,顯示伊曲康唑?qū)sA的血藥濃度似乎不產(chǎn)生影響.此2例患者未發(fā)生GVHD的臨床表現(xiàn),也未檢測到嵌合體,考慮為急性移植排斥,于移植術(shù)后22d和25d分l期ChinCel1StemCellTransolant(ElectronicEdition),M2Q!Q,V0112,Q:!別恢復(fù)造血;伊曲康唑預(yù)防組中另3例患者先開始CsA治療,后接受伊曲康唑預(yù)防治療.CsA的初始劑量為3mg/kg/d,當(dāng)開始應(yīng)用伊曲康唑時,立即將CsA的劑量調(diào)整為原用劑量3mg?kg.?d.的2/3,即2mg?kgd.,CsA谷濃度在移植術(shù)后一度平穩(wěn)控制在200

25、400ng/ml之問,但移植術(shù)后22d,34d,37dCsA谷濃度分別突發(fā)急劇上升,經(jīng)過快速下調(diào)CsA劑量,CsA谷濃度仍高于400ng/ml(以病例2為例,見圖2).顯示伊曲康唑?qū)sA血藥濃度的影響存在個體內(nèi)的差異性.其中1例患者發(fā)生單純皮膚型I度aGVHD及特發(fā)性肺炎綜合征(idiopathicpneumoniasyndrome,IPS);1例發(fā)生進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病(Progressivemulti.focalleukoencephalopathy,PML),1例發(fā)生PML合并急性肝腎功能不全;伏立康唑治療組中3例患者均先開始CsA治療.CsA的初始劑量為3mg?kghd-,分別于移植

26、后14d,18d,20d開始應(yīng)用伏立康唑治療,并立即將CsA調(diào)整為原用劑量的1/2或者2/3,即1.5mg?kgd.或2mg?kgd,CsA谷濃度在降低CsA劑量后仍持續(xù)急劇上升,經(jīng)過快速下調(diào)CsA劑量,CsA谷濃度仍高于400ng/ml(以病例6為例,見圖3).顯示伏立康唑?qū)sA血藥濃度的影響存在個體問差異.其中1例患者發(fā)生單純胃腸型III度aGVHD及IPS;1例發(fā)生單純皮膚型II度aGVHD及彌漫性肺泡出血(diflusealveolarhemorrhage,DAH);1例發(fā)生PML;伊曲康唑預(yù)防序貫伏立康唑治療組中4例患者均同時開始伊曲康唑和CsA治療.CsA的初始劑量調(diào)整為常規(guī)用量

27、(3mg?kg”d.)的2/3,即2mg?kgd.,治療過程中CsA谷濃度平穩(wěn)控制在200400ng/ml之間.停用伊曲康唑給予伏立康唑時,繼續(xù)CsA的治療劑量2mg?hd,但CsA谷濃度27?呈不斷上升趨勢,經(jīng)過快速下調(diào)CsA劑量,CsA谷濃度仍高于400ng/ml(以病例8為例,見圖4).顯示伊曲康唑和伏立康唑?qū)sA的影響也存在差異性.其中2例患者發(fā)生單純皮膚型II度aGVHD及IPS;1例發(fā)生單純皮膚型I度aGVHD及DAH;1例發(fā)生PML.2.4存活情況(表2)4例(33.33%)患者發(fā)生aGVHD及特發(fā)性肺炎綜合征(idiopathicpneumoniasyndrome,IPS);

28、2例(16.67%)患者發(fā)生aGVHD及彌漫性肺泡出血DAH;2例(16.67%)發(fā)生急性移植排斥,3tJ(25%)發(fā)生PML,1N(8.33%)PML合并急性肝腎功能不全.除2例(16.66%)患者發(fā)生急性移植排斥后至今己分別存活46個月和34個月之外,余10例(83.33%)的生存時問為46.5(27105)d,主要死亡原因?yàn)榉歉腥拘苑尾坎l(fā)癥(IPS,DAH)及PML.3討論allo.HSCT受者是IFI的高發(fā)人群,主要的臨床危險因素包括持久和重度的中性粒細(xì)胞缺乏,即中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/gl,持續(xù)時間>10d,長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,免疫抑制狀態(tài);IIII,度

29、急性移植物抗宿主病(GVHD);移植后造血重建前骨髓抑制狀態(tài)時發(fā)生細(xì)菌感染及長期應(yīng)用廣譜抗生素等.此外,既往曾發(fā)生真菌感染或定居的患者在重度免疫抑制狀態(tài)時有真菌復(fù)發(fā)的高風(fēng)險;在allo.HSCT受者中如發(fā)生巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染,則IFI發(fā)生的風(fēng)險進(jìn)一步增加E6.因此,真菌感染的防治日益受到關(guān)注.由于念珠菌屬和曲霉菌屬均是allo.HSCT受者發(fā)生IFI的主要致病菌,其中霉菌(特別是曲霉菌)感染率更為常見,因此,具有廣譜抗真菌作用的三唑類抗真表2我所自2005年來12例發(fā)生異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的患者生存預(yù)后情況28?生坐緝墮壬細(xì)胞直(電王題)20

30、10勻E墨第2卷箜期ChinCellStemCellTransplant(ElectronicEdition),Mar.2010,Vo1.2.No.1菌藥物(伊曲康唑和伏立康唑)當(dāng)前被廣泛應(yīng)用于移植后防治IFI發(fā)生7-9.三唑類抗真菌藥物主要在肝臟內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P450酶的3A4所代謝,可能影響也經(jīng)CYP3A4代謝的免疫抑制劑如CsA,他克莫司等的血藥濃度n,因此,在移植患者中應(yīng)用抗真菌藥物時,需密切監(jiān)測免疫抑制劑如CsA的血藥濃度,必要時調(diào)節(jié)劑量,以確保藥效和安全性.關(guān)于伊曲康唑與CsA之問相互作用的臨床研究始于實(shí)體器官移植的零星病例報告1Oj,此后,LeatherH和MoriT也先后報道了a

31、lloHSCT中應(yīng)用伊曲康唑注射液和口服二種劑型對CsA藥物代謝的影響,由于此二種藥物之間的相互作用存在很大的個體差異性,目前尚無指南可循以指導(dǎo)臨床藥物劑量調(diào)整_1.伏立康唑與CsA之間相互作用的臨床研究資料目前也十分有限,RomeroAJ等在腎移植病例中發(fā)現(xiàn)伏立康唑可使環(huán)孢素的Cmax和AUC至少分別增高l3%和70%,但研究樣本量小_13;MoriT等在allo.HSCT的臨床病例分析結(jié)果顯示伏立康唑與CsA之問相互作用有很大的個體差異性,因而建議根據(jù)血藥濃度來調(diào)整藥物劑量_l.然而,伏立康唑藥品生產(chǎn)商已在藥品說明書注明當(dāng)已經(jīng)接受CsA治療的患者開始應(yīng)用伏立康唑時,建議其CsA的劑量減半,

32、并嚴(yán)密監(jiān)測CsA的血藥濃度.我們的病例資料顯示了三唑類抗真菌藥物與CsA相互作用的復(fù)雜性:伊睦康唑預(yù)防組中2例患者CsA的劑量和谷濃度均未受伊曲康唑的影響,可能原因有體內(nèi)不完全吸收伊曲康唑或CsA;或伊曲康唑本身的代謝受到其它影響;或體內(nèi)有較多的肝藥酶CYP3A處于無活性狀態(tài),需要更高劑量的CsA才能維持血藥濃度在有效范圍內(nèi).當(dāng)CYP3A的抑制劑如伊曲康唑降低肝藥酶CYP3A的活性時,減慢了CsA的藥物代謝,因此CsA不需要調(diào)整,恰好維持一定水平的血藥濃度.而伊曲康唑預(yù)防組其它3例患者在CsA谷濃度平穩(wěn)段時間后才發(fā)生急劇變化,可能是因?yàn)橐燎颠蛐枰欢螘r間才能達(dá)到血中穩(wěn)態(tài)水平Il1,方才產(chǎn)生對

33、CsA藥物代謝的最大程度的影響.此外,藥代動力學(xué)研究顯示各種劑型的伊曲康唑的藥代過程中存在有個體問和個體內(nèi)的差異性,值得注意的是,用藥過程中同一個體內(nèi)的血藥濃度可能相差高達(dá)15倍;臨床研究資料還顯示用藥15d時個體問的血藥濃度差異53%,而25d時,差異高達(dá)245%El5.伊曲康唑及其主要代謝物羥基伊曲康唑主要經(jīng)CYP3A同工酶代謝,僅對CYP3A同工酶有抑制作用l1引.與伊曲康唑不同,體外試驗(yàn)表明伏立康唑通過肝臟細(xì)胞色素P450同工酶:CYP2Cl9,CYP2C9和CYP3A4代謝.伏立康唑的藥代動力學(xué)個體間差異很大.體內(nèi)研究表明其中CYP2C19對于伏立康唑的代謝十分重要,這種酶具有遺傳基

34、因多態(tài)性,例如:15%20%的亞洲人屬于弱代謝者,而白人和黑人中的弱代謝者僅占3%5%.在健康白人和健康日本人中的研究表明:弱代謝者的藥物暴露量(AUCt)平均比純合子強(qiáng)代謝者的暴露量高4倍,雜合子強(qiáng)代謝者的藥物暴露量比純合子強(qiáng)代謝者高2倍17.我所病例中伏立康唑治療組中3例患者的CsA的劑量不斷下調(diào)直至0.25mg?kgd,其CsA谷濃度仍超出安全范圍,原因可能是伏立康唑的代謝多態(tài)性影響了它對CYP3A同工酶的抑制程度,導(dǎo)致CsA谷濃度的差異性.理論上,當(dāng)先后應(yīng)用二種相似的CYP3A同工酶抑制劑時,前后二者對同工酶的活性的影響不大,因?yàn)榈谝环N抑制劑可能已經(jīng)最大程度地抑制了同工酶的活性.我所伊

35、曲康唑預(yù)防序貫伏立康唑治療組中4例患者在伊曲康唑預(yù)防用藥期間,CsA谷濃度平穩(wěn),但改用伏立康唑治療后,CsA谷濃度卻不斷上升,提示伏立康唑?qū)YP3A同工酶的抑制作用可能比伊曲康唑更強(qiáng).l2例病例中伊曲康唑預(yù)防組2例患者雖然CsA谷濃度一直在安全有效范圍內(nèi),但卻發(fā)生了急性移植排斥,說明全血谷濃度可能無法準(zhǔn)確反映CsA的體內(nèi)代謝情況及臨床療效.近年來通過對環(huán)孢素的藥代動力學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)用藥后2h濃度可能更好地反映環(huán)孢素的吸收情況181.其余l(xiāng)0例患者分別在不同治療時期出現(xiàn)CsA谷濃度的急劇升高,并且面臨著合理調(diào)整CsA的個體化用量的難題,其中6例還發(fā)生了I.III度aGVHD,再次強(qiáng)調(diào)了全血谷濃度

36、的局限性;l0例患者最終先后死于非感染性肺部并發(fā)癥(IPS,DAH)及PML.IPS,DAH以及PML都是造血干細(xì)胞移植術(shù)后少見但嚴(yán)重危及生命的并發(fā)癥,迄今病因還不明確,由于IPS和DAH的發(fā)生常伴發(fā)GVHD,可能與免疫機(jī)制致彌漫性肺泡和肺泡微循環(huán)損傷有關(guān)n91,而PML可能與CsA損傷血管內(nèi)皮有關(guān)l2”,我所這12例病例資料提示三唑類抗真菌藥物與CsA的相互作用是導(dǎo)致移植排斥或嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生的高危可疑因素.臨床實(shí)踐中應(yīng)當(dāng)充分認(rèn)識三唑類抗真菌藥物對CsA藥物代謝的個體化影響,以實(shí)現(xiàn)CsA的個體化合理用藥,有效降低造血干細(xì)胞移植術(shù)后并發(fā)癥,改善移植患者的生存預(yù)后.此外,CsA也可能反過來對三唑

37、2010年3月第2卷第1期ChinCellStemCellTrans01ant(墾!魚.0塾ic呈Q墮),盟2Q!,!:2,Q:!類抗真菌藥物的藥物代謝產(chǎn)生一定影響,由于實(shí)驗(yàn)條件限制我院目前無法監(jiān)測三唑類抗真菌藥物的血藥濃度,同時監(jiān)測這二類藥物的血藥濃度對于進(jìn)一步深入探討二類藥物的交互作用有重要意義.(本文圖14見光盤)參考文獻(xiàn)1PfizerIne.Vfend(voriconazole)packageinsert.NewYork,NY2008.2JanssenPharmaceuticaProducts.Sporanox(itraconazolecapsules)packageinsert.Ti

38、tusville,NJ;2000.3JanssenPharmaceuticaProducts.Sporanoxritraconazoleoralsolution)packageinsert.Titusville,NJ;2000.4JanssenPharmaceuticaProducts.Sporanoxritraconazoleinjection)packageinsert.Titusville,NJ;2000.5PrzerpiorkaKM,WeisdorfD,MartinP,eta1.1994consensusconferenceonaGVHDgradingJ.BoneMarrowTrans

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