題目 基質(zhì)金屬蛋白酶在心衰中的作用

1、讀書報告基質(zhì)金屬蛋白酶在心衰中的作用題目： 基質(zhì)金屬蛋白酶在心衰中的作用 心力衰竭文獻讀書報告作者：04臨床5班90401519 徐瀅瑩90401518 陳練90401520 高子清90401517 倪薇90401514 周陽90401516 張修舉學科：病理生理學摘要： 心肌重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要機制，它不僅表現(xiàn)為心肌細胞的重塑，還表現(xiàn)為心肌基質(zhì)纖維膠原的合成與降解之間動態(tài)平衡以及心肌基質(zhì)膠原網(wǎng)的破壞、消失。其中，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是降解細胞外基質(zhì)成分最主要的蛋白水解系統(tǒng)，在心肌重構(gòu)中起重要作用。而基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物（TIMPs）則是MMPs的內(nèi)源性特異性抑制劑。MMPs和T

2、IMPs之間的相互作用、動態(tài)平衡，在維持正常心臟幾何形狀和心功能中起重要作用。關鍵詞：基質(zhì)金屬蛋白酶，心肌重構(gòu)，心力衰竭，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物 心衰發(fā)生和發(fā)展過程中的一個重要環(huán)節(jié)心肌重構(gòu)，包括心肌細胞的重塑和非心肌細胞的變化，其中非心肌細胞的變化主要指心肌細胞外基質(zhì)的變化。由纖維膠原、基底膜蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖等組成的心肌細胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）對于維持心臟形狀及功能方面起重要作用。心衰過程中，ECM成分合成和降解的失衡是心肌重構(gòu)的主要因素。MMPs是一族對ECM成分有特異降解作用的蛋白水解酶，它通過影響ECM的降解在心衰發(fā)生發(fā)展中起重要作用。通過閱

3、讀文獻，本文簡單報告了我們關于“基質(zhì)金屬蛋白酶在心衰中的作用”的一些收獲。1、MMPs概述1.1MMPs的概念及分類MMPs 是一類鋅、鈣依賴性的蛋白水解酶家族，是細胞外基質(zhì)降解的主要介質(zhì)。MMPs 家族可被分成5 類：膠原酶包括MMP21、8、13、18；明膠酶包括MMP22、9；基質(zhì)酶包括MMP23、10、11；間質(zhì)酶包括MMP27、26；其他類型包括MMP12、19、20、22、23、28等1。它們不僅在基質(zhì)降解中起作用，也調(diào)節(jié)膠原的合成。正常的膠原蛋白可被升高的MMPs 降解并被缺乏連接結(jié)構(gòu)的纖維間質(zhì)取代，纖維化增加，MMPs 的正常表達是維持心肌結(jié)構(gòu)和功能的重要因素。1.2MMPs的

4、調(diào)控MMPs的調(diào)控有三種途徑：酶原合成調(diào)控、酶原活性調(diào)控和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物(TIMPs)內(nèi)源性抑制作用的調(diào)控。其中，包括轉(zhuǎn)化生長因子1 (TGF21 ) ，腫瘤壞死因子(TNF2) 和白介素1( IL21) ，細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導因子( EMMPRIN) 以及基質(zhì)片段metrikines等調(diào)節(jié)因子，可誘導MMPs 基因的表達，使MMPs的活性升高。TIMPs是近年來發(fā)現(xiàn)的抑制MMPs活性的一組多功能因子家族，包括TIMP21，TIMP22，TIMP23和TIMP24。TIMPs以11克分子比例與MMPs 結(jié)合形MMP2TIMP 的復合體，從而阻斷MMPs 與底物結(jié)合，形成體內(nèi)調(diào)節(jié)MMP

5、 活性的內(nèi)生性抑制系統(tǒng)。TIMP21廣泛存在于組織和體液中，被多種細胞因子誘導產(chǎn)生，而TIMP22多隨MMP22的表達而表達，很少受細胞因子的誘導，TIMP23存在于細胞外基質(zhì)中，TIMP24 僅在心肌中有高表達。另外，壓力負荷等物理刺激，如機械應力和室壁張力也對MMPs 具有調(diào)節(jié)作用,拉長心臟成纖維細胞可以誘導MMPs 的表達，透壁壓力刺激引起室壁張力增加可使MMP22和MMP29的表達升高2。由此可見，MMPs活性的變化與心衰的發(fā)展密切相關。2、心衰中MMPs活性的變化心肌膠原基質(zhì)可維持心肌細胞及心肌纖維的排列、限制心肌細胞過度拉長。另外，心肌基質(zhì)的改變還可造成心肌收縮和有效的射血之間失去

6、協(xié)調(diào)性，并且對維持左室的幾何形狀有明顯的支持作用，減輕泵功能受損。左室泵功能下降早期伴隨左室擴大、室壁變薄及心肌細胞拉長，其中一個重要的因素就是心肌膠原纖維的喪失。研究顯示，隨著心衰程度的加重，MMP22、3、9表達加強。MMP23又通過對膠原的降解，激活其他的MMPs而直接參與心肌重構(gòu)，MMP23的表達增加導致MMP22、MMP29增加，使心肌膠原纖維降解增加，心肌膠原結(jié)構(gòu)受到破壞，最終影響心肌的收縮力而影響心功能3。另有研究也得出類似結(jié)論，即心力衰竭程度越重，MMP2、3、9表達增加。MMP3通過對膠原的降解激活其它的MMPs而直接參與心肌重構(gòu)，MMP3表達增加,勢必導MMP2、MMP9增

7、加，使心肌細胞外基質(zhì)降解增加，心肌結(jié)構(gòu)受到破壞，最終影響心肌的收縮力而影響心功能4。前兩項研究的結(jié)果看似矛盾即在不同研究中表達加強的MMPs的種類不同。但這其實并不矛盾，并且恰恰說明另一個結(jié)論MMP在不同類型的CHF心肌中的表達水平不同。如MMP2在擴張型心肌病標本中表達增加，而在冠心病心肌標本中表達并不改變。MMP13在正常心肌中表達水平很低，而在終末期CHF心肌中則表達明顯增加。但是，不管其基本病因(冠脈病變及擴張型心肌病)如何，MMP9的活性均增加5。在一次關于MMP9與急性心肌梗死后左室重構(gòu)關系的研究中，也得出血漿MMP-9雙相分布與急性心肌梗死后的左室重構(gòu)和左室功能相關的結(jié)論6，支持

8、了以上的結(jié)論。另外，文獻中也提到，并不是心衰發(fā)展的每一期，MMPs的水平都升高。在代償型心肌肥大中，MMPs活性下調(diào)，而發(fā)展至失代償性，即出現(xiàn)左室擴大時MMPs活性增高。到終末期心衰心肌中MMPs表達種類則更加豐富，存在明顯MMPs激活現(xiàn)象。一些能降解許多膠原和基底膜成分的MMPs表達增加，同時伴隨有纖維膠原結(jié)構(gòu)的減少5。以上，我們可以得出結(jié)論：MMPs活性的改變，在心肌重構(gòu)中具有重要的意義，其改變的具體機制主要與心衰中MMPs和TIMPs的平衡失調(diào)有關。3、心衰中MMPs和TIMPs的平衡失調(diào)在一項關于TIMP1的水平與左室收縮功能紊亂關系的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)超聲心動技術所測定的左室收縮功能

9、和血漿中TIMP1的水平呈相反的關系。觀察結(jié)果證實TIMP1在各種心臟疾病的左室重塑中都扮演了重要的角色。而抑制MMPs可以減少心衰動物的左室擴張。說明左室重塑和由MMPs和TIMPs所介導的心臟細胞外基質(zhì)積聚和降解的平衡紊亂有關7。在另一項對照研究也表明，心衰組患者心功能越差，血漿MMP22、3、9水平逐漸遞增，相反，血漿TIMP21水平逐漸降低，各心衰組心肌組織TIMP21蛋白表達明顯低于正常心肌組織，且逐漸減少。 從研究中我們不難發(fā)現(xiàn)，。在心衰發(fā)展中出現(xiàn)了內(nèi)源性MMPs抑制性調(diào)控喪失，MMPs表達增加和激活，從而導致MMPTIMP平衡失調(diào)。MMPTIMP 的平衡失調(diào)受許多信號傳導通路的影

10、響，如局部濃度依賴性的生物活性分子的釋放，即可使重構(gòu)心肌內(nèi)的MMPs和TIMPs 不平衡?？傊乃バ募≈写嬖诘腗MPTIMP 的不平衡有利于保持MMPs的持續(xù)性活性、ECM 的蛋白水解和相應的心肌重構(gòu)，是心衰發(fā)展的重要機制。4、來自反面的聲音盡管以上大量研究證實，MMPs的激活是心肌重構(gòu)的關鍵性特征，那么我們可以推測對MMP抑制可能會有利于影響心臟重塑。然而，雖然實驗模型研究結(jié)果是肯定的，但是最近進行的口服活性MMP抑制劑PG-116800的大型研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其在心肌梗死后患者中未能防止左室重塑。文獻中顯示，PG-116800治療并不能顯著改善LV舒張期容積，LV收縮期容積，LV射血分數(shù)和球

11、度指數(shù)的變化以及死亡或再梗死發(fā)生率?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑PG-116800不能減輕LV重構(gòu)或改善MI后臨床預后8。5、總結(jié)及展望綜上所述，MMPs活性的增高與心肌的重構(gòu)及心功能下降密切相關，在心衰發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。因此，調(diào)節(jié)MMPs的活性可能是心血管疾病治療的一個新方向。正面的研究讓我們信心倍增，但是反面的聲音給我們帶來更多的是壓力和挑戰(zhàn)，如何更有效的將關于MMPs的基礎研究有效的應用于臨床，縮短基礎進展與臨床發(fā)展的差距，以早日解決心衰患者疾苦，必將是我們共同努力的目標。參考文獻：1 劉軍鋒 ,賈克剛 ,劉運德基質(zhì)金屬蛋白酶與心臟重構(gòu)及心肌病理損害的研究進展，中華老年心腦血管病雜志200

12、7 年7 月第9 卷第7 期2 楊志宏 心室重構(gòu)及心衰時基質(zhì)金屬蛋白酶的活性變化，國外醫(yī)學·生理、病理科學與臨床分冊第22 卷第5 期 2005 年10 月3 Jacob George, MD, Shuki Patal, MD, Dov Wexler, MD, Arie Roth, MD, David Sheps, MD, and Gad Keren, MD Circulating matrix metalloproteinase-2 but not matrix metalloproteinase-3, matrix metalloproteinase-9,or tissue in

13、hibitor of metalloproteinase-1 predicts outcome in patients with congestive heart failure ，Tel Aviv, Israel ， American Heart Journal September 2005（484-487）4 楊永健,張鑫,楊大春 p38MAPK及基質(zhì)金屬蛋白酶在心力衰竭病人心肌重構(gòu)中的意義，中國病理生理雜志2007, 23(8)： 1631-1632、16415 陳曉鋒，顧振綸，唐禮江 基質(zhì)金屬蛋白酶在心衰中作用的研究進展 ，中國藥理學通報，2004 Feb；20（2）：137406 K

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