免疫老化在動脈粥樣硬化發(fā)病中的作用ppt課件

1、免疫老化在動脈粥樣硬化發(fā)病中免疫老化在動脈粥樣硬化發(fā)病中的作用的作用 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 張存泰張存泰免疫老化與動脈粥樣硬化免疫老化與動脈粥樣硬化 T細(xì)胞老化與急性冠脈綜合征細(xì)胞老化與急性冠脈綜合征 Kv1.3通道作為急性冠脈綜合征治療通道作為急性冠脈綜合征治療的新靶點的新靶點 抗免疫老化藥物的挑選地爾硫卓抗免疫老化藥物的挑選地爾硫卓的抗炎作用的抗炎作用 總結(jié)總結(jié)免疫老化在動脈粥樣硬化發(fā)病中的作用免疫老化在動脈粥樣硬化發(fā)病中的作用血運重建血運重建PTCAPTCA后或藥物治療期間后或藥物治療期間心絞痛的發(fā)生率心絞痛的發(fā)生率Henderson AR

2、, J Am Coll Cardiol. 2019;42( 7):1161-70P冠狀動脈血管成型組冠狀動脈血管成型組M藥物治療組藥物治療組患患者者百百分分比比隨訪基線單純降低單純降低LDLC無法完全阻止冠心病的開展無法完全阻止冠心病的開展 無論何種調(diào)脂藥物心血管無論何種調(diào)脂藥物心血管事件相對危險降低事件相對危險降低25 舉例舉例1000例患者例患者 撫慰劑組撫慰劑組100例事件例事件 治療組治療組75例差別例差別25 實踐減少實踐減少25例事件例事件 誘發(fā)事件的關(guān)鍵要素誘發(fā)事件的關(guān)鍵要素是斑塊不穩(wěn)定，不穩(wěn)定的是斑塊不穩(wěn)定，不穩(wěn)定的斑塊導(dǎo)致急性冠脈綜合征斑塊導(dǎo)致急性冠脈綜合征 需求重新的角度思

3、索需求重新的角度思索CRP是心血管事件一個更強的預(yù)測因是心血管事件一個更強的預(yù)測因子子Ridker PM, J Periodontol. 2019 Aug;79(8 Suppl):1544-51. Event-free survival among people (N = 27,939)免疫要素與粥樣硬化免疫要素與粥樣硬化 天然免疫和獲得免疫均參與粥樣硬化的發(fā)生與開天然免疫和獲得免疫均參與粥樣硬化的發(fā)生與開展。展。 在動脈粥樣硬化斑塊開展的各個階段都發(fā)現(xiàn)部分在動脈粥樣硬化斑塊開展的各個階段都發(fā)現(xiàn)部分有單核巨噬細(xì)胞、有單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的聚集。

4、胞的聚集。 T淋巴細(xì)胞作為獲得免疫的主要成分，在粥樣硬化淋巴細(xì)胞作為獲得免疫的主要成分，在粥樣硬化的開展中發(fā)揚重要作用，特別是其中的的開展中發(fā)揚重要作用，特別是其中的CD4+CD28null T 細(xì)胞。細(xì)胞。 CD4+CD28null T細(xì)胞數(shù)量添加被以為是機體免疫細(xì)胞數(shù)量添加被以為是機體免疫老化的表現(xiàn)之一老化的表現(xiàn)之一,其中斑塊不穩(wěn)定和破裂中發(fā)揚重其中斑塊不穩(wěn)定和破裂中發(fā)揚重要作用。要作用。粥樣斑塊內(nèi)的細(xì)胞成分粥樣斑塊內(nèi)的細(xì)胞成分T T淋巴細(xì)胞與粥樣硬化淋巴細(xì)胞與粥樣硬化受受IP-10、Mig等趨化因子的作用，等趨化因子的作用，T淋巴細(xì)胞進(jìn)入斑塊內(nèi)，并淋巴細(xì)胞進(jìn)入斑塊內(nèi)，并在在Ox-LDL、

5、Hp60等抗原刺激下活化并分泌等抗原刺激下活化并分泌INF-、IL-10等多種炎性細(xì)胞因子。等多種炎性細(xì)胞因子。免疫老化免疫老化 免疫老化是一種伴隨年齡增長而出現(xiàn)的機體免免疫老化是一種伴隨年齡增長而出現(xiàn)的機體免疫功能的衰退，以細(xì)胞和體液免疫功能的降低疫功能的衰退，以細(xì)胞和體液免疫功能的降低為其主要特征，其詳細(xì)表現(xiàn)如下：為其主要特征，其詳細(xì)表現(xiàn)如下：細(xì)胞類型細(xì)胞類型年齡相關(guān)性增加年齡相關(guān)性增加年齡相關(guān)性減少年齡相關(guān)性減少T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞記憶性和記憶性和效應(yīng)性細(xì)胞效應(yīng)性細(xì)胞數(shù)量數(shù)量效應(yīng)性細(xì)胞克隆性擴(kuò)增效應(yīng)性細(xì)胞克隆性擴(kuò)增促炎因子釋放促炎因子釋放幼稚和幼稚和調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)T細(xì)胞細(xì)胞數(shù)量數(shù)量T細(xì)胞庫多樣性

6、細(xì)胞庫多樣性共刺激分子共刺激分子（CD28，CD27，CD40L）表達(dá)及增殖能力）表達(dá)及增殖能力B淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞血清中血清中自身反應(yīng)性抗體自身反應(yīng)性抗體數(shù)量數(shù)量B細(xì)胞前體的產(chǎn)生細(xì)胞前體的產(chǎn)生幼稚幼稚B細(xì)胞數(shù)量細(xì)胞數(shù)量B細(xì)胞庫多樣性細(xì)胞庫多樣性共刺激分子（共刺激分子（CD27，CD40）表達(dá)表達(dá)抗體親和力抗體親和力免疫老化與動脈粥樣硬化免疫老化與動脈粥樣硬化 T細(xì)胞老化與急性冠脈綜合征細(xì)胞老化與急性冠脈綜合征 Kv1.3通道作為急性冠脈綜合征治療通道作為急性冠脈綜合征治療的新靶點的新靶點 抗免疫老化藥物的挑選地爾硫卓抗免疫老化藥物的挑選地爾硫卓的抗炎作用的抗炎作用 總結(jié)總結(jié)免疫老化在動脈粥樣治

7、療發(fā)病中的作免疫老化在動脈粥樣治療發(fā)病中的作用用 An atherosclerotic plaque at high risk of rupture has several An atherosclerotic plaque at high risk of rupture has several characteristics:characteristics: (1) T cells recruited to the shoulder region, (1) T cells recruited to the shoulder region, (2) macrophages clustered

8、around the T cells, (2) macrophages clustered around the T cells, (3) thin fibrous cap, (3) thin fibrous cap, (4) lipid-rich core, (4) lipid-rich core, (5) newly formed intrawall capillaries, (5) newly formed intrawall capillaries, (6) lymphocyte and mast cell infiltration into the adventitia. (6) l

9、ymphocyte and mast cell infiltration into the adventitia.斑塊不穩(wěn)定發(fā)生中炎癥的惡性循環(huán)斑塊不穩(wěn)定發(fā)生中炎癥的惡性循環(huán)Ox-LDL單核單核/巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞IL-1,IL-6,TNF-,MMP內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)INF-破壞破壞激活激活激活激活激活激活溶解、殺死溶解、殺死CD4+CD28nullTCD4+CD28nullT淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 安康人和穩(wěn)定型心絞痛病人體內(nèi)很少有安康人和穩(wěn)定型心絞痛病人體內(nèi)很少有CD4+CD28null TCD4+CD28null T淋巴細(xì)胞，闡明這一細(xì)胞群

10、體不是淋巴細(xì)胞，闡明這一細(xì)胞群體不是正常免疫的組成成分。正常免疫的組成成分。 CD4+CD28null TCD4+CD28null T淋巴細(xì)胞來源于慢性抗原刺激誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞來源于慢性抗原刺激誘導(dǎo)的的CD4+CD28+ TCD4+CD28+ T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞CD28CD28分子的喪失，分子的喪失，CD28CD28的的缺失是免疫衰老的標(biāo)志。缺失是免疫衰老的標(biāo)志。CD4+CD28null T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞CD4+CD28null T 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞(CD4+ NK-T cell) 同時具有天同時具有天然免疫和獲得免疫的功能特點然免疫和獲得免疫的功能特點ACSACS患者患者CD4+CD28nu

11、llTCD4+CD28nullT淋巴細(xì)胞的淋巴細(xì)胞的來源來源 Dumitriu IE, Cardiovasc Res. 2021 Jan 1;81(1):11-9. Functional Properties of CD4+ T Cells and Their Possible Role in Plaque RaptureFunctional propertiesPossible role in tissue damageProduction of large amount of INF-Activation of tissue-destructive macrophages Defect i

12、n CD40 ligand expression Failure to provide help to B cell to produce protective antibodies CytotoxicityInduction of apoptosis in smooth muscle cells and endothelial cellsAutoreactivityStimulation by self-antigen Defect in apoptosis Long-term cell survival Clonal expansion Occupation of the “space”

13、and outcompeting of other imnunocompetent cellsExpression of HLA class -recognizing receptorsTissue migration amplification of cytotoxicityUnique costimulatory moleculesPreferential activation in plaque CD4+CD28null T CD4+CD28null T 淋巴細(xì)胞的功能特點淋巴細(xì)胞的功能特點CD4+CD28null T CD4+CD28null T 細(xì)胞在細(xì)胞在ACSACS發(fā)病中的發(fā)病中

14、的作用作用 Dumitriu IE, Cardiovasc Res. 2021 Jan 1;81(1):11-9. T T 淋巴細(xì)胞的活化淋巴細(xì)胞的活化 T淋巴細(xì)胞的活化是動脈粥樣硬化炎癥發(fā)生淋巴細(xì)胞的活化是動脈粥樣硬化炎癥發(fā)生的重要觸發(fā)要素。的重要觸發(fā)要素。 活化后的活化后的T淋巴細(xì)胞大量增殖并分泌各種炎淋巴細(xì)胞大量增殖并分泌各種炎性細(xì)胞因子。性細(xì)胞因子。 T淋巴細(xì)胞活化是一個復(fù)雜的信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)過淋巴細(xì)胞活化是一個復(fù)雜的信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，其細(xì)胞膜上的離子通道在活化過程中發(fā)程，其細(xì)胞膜上的離子通道在活化過程中發(fā)揚重要作用。揚重要作用。T細(xì)胞膜上的離子通道，特別是細(xì)胞膜上的離子通道，特別是K1.3、

15、IKCa1鉀通道和鉀通道和CRAC通道，在調(diào)控靜息通道，在調(diào)控靜息膜電位和細(xì)胞鈣信號中發(fā)揚關(guān)鍵作用。膜電位和細(xì)胞鈣信號中發(fā)揚關(guān)鍵作用。2. 離體和在體實驗均證明，經(jīng)過離子通道離體和在體實驗均證明，經(jīng)過離子通道阻斷劑阻斷上述離子通道可發(fā)揚免疫抑制阻斷劑阻斷上述離子通道可發(fā)揚免疫抑制造用。造用。3. 因此因此T細(xì)胞離子通道有能夠成為細(xì)胞離子通道有能夠成為ACS免免疫調(diào)理治療的潛在靶點。疫調(diào)理治療的潛在靶點。 離子通道與淋巴細(xì)胞活化離子通道與淋巴細(xì)胞活化 The voltage-gated Kv1.3 K+ channel plays an important role in lymphocyte

16、activation 離子通道與淋巴細(xì)胞活化離子通道與淋巴細(xì)胞活化 免疫老化與動脈粥樣硬化免疫老化與動脈粥樣硬化 T細(xì)胞老化與急性冠脈綜合征細(xì)胞老化與急性冠脈綜合征 Kv1.3通道作為急性冠脈綜合征治療通道作為急性冠脈綜合征治療的新靶點的新靶點 抗免疫老化藥物的挑選地爾硫卓抗免疫老化藥物的挑選地爾硫卓的抗炎作用的抗炎作用 總結(jié)總結(jié)免疫老化在動脈粥樣治療發(fā)病中的作免疫老化在動脈粥樣治療發(fā)病中的作用用Kv1.3 Kv1.3 通道作為特異性免疫調(diào)理治療通道作為特異性免疫調(diào)理治療的新靶點的新靶點 每個效應(yīng)記憶性的每個效應(yīng)記憶性的T T細(xì)胞在靜息形狀下表達(dá)約細(xì)胞在靜息形狀下表達(dá)約300300個個KvKv

17、通道，激活后通道數(shù)添加到通道，激活后通道數(shù)添加到15001500左右。左右。因此因此KvKv通道的表達(dá)添加可以做為淋巴細(xì)胞活通道的表達(dá)添加可以做為淋巴細(xì)胞活化的標(biāo)志?；臉?biāo)志。 大量研討證明大量研討證明Kv1.3Kv1.3通道可作為多種本身免疫通道可作為多種本身免疫性疾病治療的新靶點，如性疾病治療的新靶點，如MSMS。 Kv1.3Kv1.3通道阻滯劑可抑制通道阻滯劑可抑制T T淋巴細(xì)胞的增殖與淋巴細(xì)胞的增殖與活化。活化。Stable plaqueThe activation of T lymphocyteUnstable plaqueLipid coreLipid coreInhibit th

18、e activation of T lymphocyte by Kv1.3 blocker?擬處理的問題擬處理的問題 ACS患者患者CD4+CD28null T細(xì)胞能否屬于效應(yīng)記細(xì)胞能否屬于效應(yīng)記憶性憶性T細(xì)胞。細(xì)胞。 ACS患者患者外周血患者患者外周血CD4+CD28null T細(xì)胞活化細(xì)胞活化前后前后Kv1.3通道的表達(dá)。通道的表達(dá)。 Kv1.3通道阻滯劑能否可以降低動脈粥樣硬化開通道阻滯劑能否可以降低動脈粥樣硬化開展中展中CD4+CD28null T細(xì)胞的數(shù)量及炎癥因子的細(xì)胞的數(shù)量及炎癥因子的程度。程度。研討目的研討目的 記錄記錄ACS患者外周血患者外周血CD4+CD28nullT細(xì)胞的

19、數(shù)量。細(xì)胞的數(shù)量。 流式檢測流式檢測ACS患者外周血患者外周血CD4+CD28nullT細(xì)胞細(xì)胞CD45RA， CD45RO，CCR7等細(xì)胞外表分子的表達(dá)。等細(xì)胞外表分子的表達(dá)。 記錄記錄CD4+CD28nullT細(xì)胞，活化前后細(xì)胞，活化前后Kv1.3通道的表通道的表達(dá)。達(dá)。 Kv1.3通道阻滯劑對通道阻滯劑對CD4+CD28nullT細(xì)胞數(shù)量及功能細(xì)胞數(shù)量及功能的影響。的影響。研討方法研討方法 抽取抽取ACSACS和對照組患者外周血，分別淋巴細(xì)胞。和對照組患者外周血，分別淋巴細(xì)胞。 采用流式細(xì)胞術(shù)檢測外周血采用流式細(xì)胞術(shù)檢測外周血CD4+CD28null TCD4+CD28null T細(xì)胞的

20、數(shù)量細(xì)胞的數(shù)量及外表分子的表達(dá)。及外表分子的表達(dá)。 磁珠分選磁珠分選ACSACS患者外周血患者外周血CD4+CD28null TCD4+CD28null T細(xì)胞。細(xì)胞。 全細(xì)胞膜片鉗電流記錄法，記錄活化前后全細(xì)胞膜片鉗電流記錄法，記錄活化前后CD4+CD28null CD4+CD28null T T細(xì)胞細(xì)胞Kv1.3Kv1.3電流。電流。 采用采用RT-PCRRT-PCR方法檢測方法檢測Kv1.3Kv1.3通道阻滯劑對淋巴細(xì)胞促炎因通道阻滯劑對淋巴細(xì)胞促炎因子表達(dá)的影響。子表達(dá)的影響。 構(gòu)建大鼠動脈粥樣硬化模型，研討在體程度構(gòu)建大鼠動脈粥樣硬化模型，研討在體程度Kv1.3Kv1.3通道阻通道阻

21、滯劑對動脈粥樣硬化開展的影響。滯劑對動脈粥樣硬化開展的影響。結(jié)結(jié) 果果對照組對照組ACS組組ACSACS患者外周血患者外周血CD4+CD28nullTCD4+CD28nullT細(xì)胞數(shù)量較對照組明顯添細(xì)胞數(shù)量較對照組明顯添加加CD4+CD28null TCD4+CD28null T細(xì)胞外表分子的表細(xì)胞外表分子的表達(dá)達(dá)超越超越70%70%的的CD4+CD28nullTCD4+CD28nullT細(xì)胞為細(xì)胞為CCR7-CD45RA-CD45RO+CCR7-CD45RA-CD45RO+，提示提示CD4+CD28nullTCD4+CD28nullT細(xì)胞屬于效應(yīng)記憶性細(xì)胞屬于效應(yīng)記憶性T T細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞選擇

22、與封接運用膜片鉗記錄淋巴細(xì)胞運用膜片鉗記錄淋巴細(xì)胞Kv1.3鉀電流鉀電流T T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞Kv1.3Kv1.3鉀通道電流特性鉀通道電流特性ACSACS患者患者CD4+CD28null TCD4+CD28null T細(xì)胞活化前細(xì)胞活化前后后Kv1.3Kv1.3通道的表達(dá)通道的表達(dá)活化前活化前活化后活化后Kv1.3通道阻滯劑對淋巴細(xì)胞炎癥因通道阻滯劑對淋巴細(xì)胞炎癥因子表達(dá)的影響子表達(dá)的影響Kv1.3Kv1.3阻滯劑降低阻滯劑降低CD4+CD28null TCD4+CD28null T細(xì)細(xì)胞數(shù)量及相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)胞數(shù)量及相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)controlatherosclerosisathero

23、sclerosis+PAP-10123*CD4+ CD28null T cells frequency (%)controlatherosclerosisatherosclerosis+PAP-1010203040IFN- (pg/ml)controlatherosclerosisatherosclerosis+PAP-1051015*perforin (pg/ml)ABC免疫老化與動脈粥樣硬化免疫老化與動脈粥樣硬化 T細(xì)胞老化與急性冠脈綜合征細(xì)胞老化與急性冠脈綜合征 Kv1.3通道作為急性冠脈綜合征治療通道作為急性冠脈綜合征治療的新靶點的新靶點 抗免疫老化藥物的挑選地爾硫卓抗免疫老化藥物的挑

24、選地爾硫卓的抗炎作用的抗炎作用 總結(jié)總結(jié)免疫老化在動脈粥樣治療發(fā)病中的作免疫老化在動脈粥樣治療發(fā)病中的作用用抗免疫老化藥物的挑選抗免疫老化藥物的挑選 由于由于Kv1.3Kv1.3通道在通道在CD4+CD28null TCD4+CD28null T細(xì)胞功能中發(fā)細(xì)胞功能中發(fā)揚重要作用，阻斷揚重要作用，阻斷Kv1.3Kv1.3通道有能夠成為逆轉(zhuǎn)通道有能夠成為逆轉(zhuǎn)ACSACS患者免疫老化的潛在有效途徑?；颊呙庖呃匣臐撛谟行緩健?從現(xiàn)有抗粥樣硬化藥物中挑選具有從現(xiàn)有抗粥樣硬化藥物中挑選具有KV1.3KV1.3通道阻滯通道阻滯作用的藥物，為抗免疫老化藥物的開發(fā)奠定根底。作用的藥物，為抗免疫老化藥物的開

25、發(fā)奠定根底。地爾硫卓地爾硫卓 作為一種鈣通道阻滯劑，地爾硫卓可擴(kuò)張冠作為一種鈣通道阻滯劑，地爾硫卓可擴(kuò)張冠脈而改善心肌缺血。脈而改善心肌缺血。 然而與其它鈣通道阻滯劑相比，地爾硫卓在然而與其它鈣通道阻滯劑相比，地爾硫卓在CHD治療中有其獨特優(yōu)勢，特別是對于治療中有其獨特優(yōu)勢，特別是對于UA患患者。者。 因此推測在擴(kuò)管之外，地爾硫卓在因此推測在擴(kuò)管之外，地爾硫卓在CHD治療治療中存在其它方面的作用。中存在其它方面的作用。地爾硫卓可進(jìn)一步加強他汀類藥物的調(diào)地爾硫卓可進(jìn)一步加強他汀類藥物的調(diào)脂作用脂作用Yeo KR,Br J Clin Pharmacol. 2019 Oct;48(4):610-5.

26、 地爾硫卓可抑制內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞內(nèi)地爾硫卓可抑制內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮素的釋放皮素的釋放 Smooth muscle cellsEndothelial cellsHaug C,J Cardiovasc Pharmacol. 2019;31 Suppl 1:S388-91. 地爾硫卓的抗炎作用地爾硫卓的抗炎作用 多項研討提示地爾硫卓存在抗炎作用。多項研討提示地爾硫卓存在抗炎作用。 地爾硫卓甚至可作為免疫調(diào)理和抑制劑用于移植患者。地爾硫卓甚至可作為免疫調(diào)理和抑制劑用于移植患者。 然而關(guān)于地爾硫卓抗炎作用的詳細(xì)機制目前尚未完全清然而關(guān)于地爾硫卓抗炎作用的詳細(xì)機制目前尚未完全清楚。楚。 基于本實驗室的研

27、討，我們推測地爾硫卓的抗炎作用能基于本實驗室的研討，我們推測地爾硫卓的抗炎作用能否與其阻斷否與其阻斷Kv1.3通道相關(guān)。通道相關(guān)。地爾硫卓對地爾硫卓對Kv1.3通道電流的影響通道電流的影響 0 mol/L10mol/L 40mol/L 20mol/L 60mol/L 80mol/L 100mol/L Reperfusion地爾硫卓對地爾硫卓對Kv1.3通道電流的影響通道電流的影響地爾硫卓可抑制淋巴細(xì)胞地爾硫卓可抑制淋巴細(xì)胞INF-的的 表達(dá)表達(dá)Quintieri F,Br J Clin Pharmacol. 2019 Dec;54(6):679-80. Stable plaqueThe activation of T lymphocyteUnstable plaqueLipid coreLipid coreDiltiazem，他汀類藥物。，他汀類藥物。 特異性的特異性的 Kv1.3通道阻滯劑？通道