七、神經(jīng)生長因子

1、七、神經(jīng)生長因子(一、基本作用:1. 阻止成年神經(jīng)元損傷后的神經(jīng)元死亡2. 調(diào)節(jié)突觸可塑性與遞質(zhì)傳遞3. 阻止神經(jīng)變性,疾病發(fā)展進程4. 刺激軸突生長,神經(jīng)再生5. 促進神經(jīng)細胞存活,生長,分化(二、確定營養(yǎng)因子的標準:1. 維持神經(jīng)原存活,促進神經(jīng)原生長,調(diào)節(jié)正常發(fā)育中神經(jīng)元自然死亡2. 由神經(jīng)元支配的靶組織 膠質(zhì)細胞分泌,神經(jīng)元上有受體3. 是一種蛋白質(zhì)或多肽4. 對神經(jīng)元作用具有神經(jīng)元類群的特異性5. 靶組織中含量很多(三、神經(jīng)營養(yǎng)因子的種類:1. 按來源:a. 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 BDNFb. 膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 GDNFc. 睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子 CNTFd. 成纖維細胞生長因子

2、FGFe. 胰島素樣生長因子 IGFf. 表皮生長因子 EGF2. 按功能:a. 神經(jīng)元營養(yǎng)因子 (neuronotrophic factorb. 促神經(jīng)突起因子 (neuritepromoting factorc. 神經(jīng)突起生長抑制因子 (neutite growth inhibitor3. 按化學結(jié)構(gòu):a. 神經(jīng)營養(yǎng)素家族:NGF; BDNF; NT-3,4,5,6,7b. 細胞因子類生長因子: 白血病抑制因子(LIF; CNTFc. 成纖維細胞生長因子:FGF1; FGF2d.胰島素樣生長因子: IGF1; IGF2e. 轉(zhuǎn)化因子超家族: GDNFf. 表皮生長因子家族: EGF4. N

3、GF: 50年代由Levi-Montalcini最早發(fā)現(xiàn)的一種, 2a, B, 2r 5聚體, B是活性單位, 1983年基因被克隆,并定位于人類1號染色體短臂上5. BDNF:1982年由豬腦提取,1989年基因被克隆,NGF與BDNF50%堿基同源,特異與重疊說明相同而又各自發(fā)揮特殊功能.6. 1990年以后,陸續(xù)發(fā)現(xiàn)NT-3, (7(四、受體:a. 腫瘤壞死因子a(TNF-a受體家族成員-P75 無特異性b. 酪氨酸激酶受體家族成員TrK A; B, C 特異性(五、兩類受體相互作用:a. P75可提高NT與TrKA的親和力,使NGF在較低濃度也能產(chǎn)生作用b. P75還可增強TrK對不同

4、營養(yǎng)素配體的識別能力(六、受體的轉(zhuǎn)換:a. 發(fā)育死亡期存活下來的神經(jīng)元,營養(yǎng)素受體可出現(xiàn)上調(diào)/下調(diào)b. TrKA下調(diào)時,GDNF受體就下調(diào).(七、作用1. 在外周神經(jīng)的作用a. 外周神經(jīng)元存活,發(fā)育b. 控制神經(jīng)元分化和突觸功能2. 中樞作用a. 神經(jīng)元存活b. 控制和調(diào)節(jié)神經(jīng)元數(shù)量c. 調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化,軸突導向,突觸功能3. 在神經(jīng)損傷修復中的作用a. NGF能阻斷損傷后基底前腦Ach能神經(jīng)元退化,治療早癡b. 嚙齒類紋狀體損傷,NGF能減少Ach, NA能神經(jīng)元退化,治療Huntington病c. 慢性脊髓損傷,移植分泌NGF的工程細胞,能誘導感覺神經(jīng)元軸突向中樞生長,投射d. BDNF

5、mRNA在海馬,皮質(zhì),下丘腦,腦干及小腦表達, BDNF能挽救運動神經(jīng)元 NT-4,5能改善運動神經(jīng)元的功能; 減少脊髓損傷引起的腦干神經(jīng)元丟失(八、調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育1. NGFTrK數(shù)分鐘基因轉(zhuǎn)錄增加;合成遞質(zhì)的酶活性增強;突起生長與此相關的還有FGF;2. EGF 控制有絲分裂,影響神經(jīng)元發(fā)育;BDNF促進運動神經(jīng)元和DA神經(jīng)元存活;3. CNTF/GDNF促進神經(jīng)元成活;IGF-1能刺激軸芽生長;4. 神經(jīng)元黏附分子:影響神經(jīng)元遷移路徑,突起長出路徑,提供生長錐去向信號特定環(huán)境信號神經(jīng)元反應信號轉(zhuǎn)導基因表達多種調(diào)節(jié)因子神經(jīng)生長,發(fā)育,成活,功能調(diào)節(jié)(九、神經(jīng)元死亡在神經(jīng)發(fā)育的過程中,2/3的

6、神經(jīng)原在走向特異神經(jīng)元的過程中死亡程序性死亡(programed cell death,PCD 或凋亡(apoptosis;存活的神經(jīng)元只所以能存活,依賴于突觸前后神經(jīng)元釋放的營養(yǎng)因子; 靶組織; 傳入神經(jīng)調(diào)節(jié)(十、成纖維細胞生長因子(17個1. FGF通過酪氨酸激酶受體調(diào)節(jié)2.FGF-1/2 是膠質(zhì)細胞促有絲分裂劑或分化因子3. FGF-1能減少海馬缺血后的神經(jīng)元損傷4. FGF-2能保護損傷致前腦Ach能神經(jīng)元變性;阻止正常衰老和Alzheimer病神經(jīng)元的變性5.FGF能作為潛能神經(jīng)干細胞的強效分子,使多能干細胞分化成膠質(zhì)細胞或神經(jīng)元,在細胞替代治療中具有重要意義(十一、細胞因子類生長因

7、子-LIF/CNTF1. CNTF:保護運動神經(jīng)元,防止變性,改善其功能;治療肌萎縮,(防止運動神經(jīng)元疾患。2. LIF:上調(diào)NT-3,促進軸突生長(十二、胰島素樣生長因子1. 發(fā)育期IGF-1的mRNA在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達2. 神經(jīng)擠壓損傷后,神經(jīng)膜細胞中IGF-1增加,注射IGF-1,2能使運動神經(jīng)元生長,感覺神經(jīng)敏感性提高3. IGF-1對Alzheimer病人生命的延長和癥狀的緩解有一定作用;促進感覺和交感神經(jīng)元存活和軸突延伸,刺激內(nèi)耳上皮細胞發(fā)育轉(zhuǎn)化因子B超家族:GDNF,TGF-B(轉(zhuǎn)化生長因子,neurturin,persephin,BMPs(骨成形蛋白4. GDNF是DA神經(jīng)元存

8、活因子,可改善靈長類帕金森病癥狀;能保護缺血損傷的皮質(zhì),藍斑,基底前腦,視網(wǎng)膜等神經(jīng)元5. BMPs參與胚胎神經(jīng)發(fā)育與細胞分化; BMPs是通過激活絲/蘇氨酸激酶受體傳導信號a.抑制原腸胚形成期的神經(jīng)外胚層的形成b.在神經(jīng)管發(fā)育階段,促進背側(cè)和中間細胞分化c.在發(fā)育晚期,抑制腹側(cè)區(qū)祖細胞分化為神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞;促進星形膠質(zhì)細胞分化; 促進非腹側(cè)區(qū)祖細胞分化和存活(十三、表皮生長因子家族: EGF,轉(zhuǎn)化因子-a(TGF-a,neuregulin1. EGF是第一個發(fā)現(xiàn)能促進成體哺乳動物CNS神經(jīng)祖細胞生長的分子2. Neuregulin家族中的GGF(glial growth factor能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)-肌肉接頭處神經(jīng)膜細胞的存活和有絲分裂3. 神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞相互作用;促進發(fā)育中的神經(jīng)-肌肉