產科領域的研究進展

1、產科領域的研究進展來源：中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）2009第2期作者：楊慧霞單位：北京大學第一醫(yī)院入站時間：2010-01-20 13:19:00近年隨著醫(yī)學診治手段不斷提高，我國產科領域已取得突飛猛進的發(fā)展，在降低我國孕、產婦及圍產兒的死亡率方面取得了很好的成績。目前，部分沿海發(fā)達地區(qū)孕、產婦死亡降低到20/10萬，與發(fā)達國家接近。2009年北京市孕、產婦死亡率已降到15/10萬以下。導致我國孕、產婦死亡的首位原因仍是產后出血，基于絕大多數(shù)產后出血所致孕、產婦死亡 是可避免的，并且可以創(chuàng)造條件避免，這關鍵在于早期診斷和正確處理。我國各級政府為減 少孕、產婦死亡，尤其產后出血所致死亡，已經采取

2、了許多相應措施。中華醫(yī)學會婦產科分 會產科學組于2009年制定了符合我國國情的產后出血診治指南1，旨在規(guī)范和提高我國婦產科醫(yī)生對產后出血的預防、干預和處理能力，以減少孕、產婦出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥和死亡的發(fā)生。20世紀70年代以來，產科研究逐漸涉及胎兒和新生兒。隨著胎兒監(jiān)護手段不斷提高以及促胎 兒肺成熟技術的發(fā)展，圍產兒死亡率明顯下降。胎兒畸形是目前導致圍產兒死亡的主要原因 之一，進一步提高我國出生人口質量，減少畸形兒出生是產科領域比較關注的問題。1 出生缺陷的防治策略我國是出生缺陷高發(fā)國家之一，出生缺陷不但已經成為我國圍產兒、嬰幼兒的主要死亡原因，而且部分存活者因嚴重殘疾給家庭、社會帶來沉重的經濟負

3、擔與精神壓力，成為我國人口安 全問題面臨的嚴峻挑戰(zhàn)之一。提高出生人口素質是我國的重要國策，積極實施一級、二級干 預是提高出生人口素質的重要措施。國家科技部在十五”和 十一五”科技支撐計劃中均重點支持產前篩查和產前診斷的研究。1.1產前篩查唐氏綜合癥是足月活產兒中最常見的染色體異常。20世紀90年代末，我國逐步開展了中孕期母血清生化指標聯(lián)合篩查唐氏綜合癥。篩查高危者進一步進行羊水穿刺、羊 水細胞培養(yǎng)及染色體核型分析，對降低我國唐氏綜合癥兒的出生起到一定的作用。通過對中國孕婦妊娠中期血清二聯(lián)篩查（AFP、f-3HCG多中心、大樣本前瞻性研究，獲得了中國妊娠中期孕婦人群的正常值范圍，對推動我國產前篩

4、查工作起了重要作用【2。我國目前廣泛開展的是檢測費用相對較低的中孕期母血清上述二聯(lián)標志物篩查，假陽性率多在5%8%,檢出率在60%以上。但值得注意的問題是，很多篩查單位由于缺乏良好的環(huán)節(jié)質量管理，標準化操作規(guī)程不健全，忽略影響篩查結果的因素控制以及最終妊娠結局隨訪率低下，使篩 查效果不確切，造成人力、財力的嚴重浪費，給孕婦及其家庭帶來不必要的精神負擔。為提 高產前篩查效力應重視篩查各環(huán)節(jié)的質量管理，建立質量控制體系，各實驗室在臨床應用前 必須根據自身情況進行校正3。產前篩查質量的評價主要根據產前篩查結果與妊娠最終診斷 的符合率。所以，對所有參加產前篩查的孕婦跟蹤隨訪至得到明確診斷十分重要。詳細

5、記錄 妊娠結局及胎兒或新生兒的異常情況。1.2快速診斷方法在臨床應用隨著產前篩查的廣泛開展，目前常規(guī)羊水、絨毛細胞培養(yǎng)及染色體核型分析的能力遠遠不能滿足需求，為此，國內學者不斷探索更快捷、簡便的分子細 胞學/分子遺傳學方法，如熒光原位雜交（FISH）、比較基因組（CGH）、微陣列CGH、光譜核型分析（SKY）以及定量熒光PCR、實時熒光PCR等。上述快速診斷方法已陸續(xù)在臨床上 應用。另外，孕婦外周血中胎兒游離DNA及RNA的發(fā)現(xiàn)為無創(chuàng)性產前診斷提供了新途徑，目前這一領域研究取得了突破性進展，為今后臨床應用奠定了基礎。1.3二維超聲篩查胎兒染色體疾病與許多超聲標記物相關，如頸部NT增厚、鼻骨缺失

6、、輕度的腦室擴張、脈絡叢囊腫、心臟和腸道強回聲以及嚴重的胎兒發(fā)育受限等。因此，應盡快將超聲標記與現(xiàn)有的篩查方法有機結合，提高產前診斷檢出率。我國以醫(yī)院為基礎的出生 缺陷監(jiān)測結果表明，胎兒結構畸形是最常見的出生缺陷，利用孕中期二維超聲篩查是產前篩 查胎兒結構畸形主要手段，可檢出多數(shù)出生缺陷胎兒。在超聲產前篩查的基礎上，進行超聲 產前診斷，有條件的地區(qū)醫(yī)院對于特殊病例可以聯(lián)合MRI進一步提高胎兒結構畸形的產前診斷準確率?？傊?，胎兒作為一個獨立的個體，胎兒疾病的治療對改善圍產兒結局意義重大。隨著胎兒輸血、 引流和激光治療技術的發(fā)展， 胎兒治療學、 胎兒手術學正在蓬勃發(fā)展， 我國 也開始這方面探索4。

7、2 健康與疾病發(fā)展起源學說對產科領域的挑戰(zhàn)上世紀90年代英國David Barker教授進行了一系列的研究，揭示孕期營養(yǎng)缺乏、胎兒低出生 體重對其成年期心血管疾病、高血壓病、糖代謝異常、中心性肥胖和血脂異常等一系列疾病 的發(fā)生有重要影響，David Barker在此研究基礎上提出了成人慢性疾病胎兒起源”的假說，該領域研究受到全球學者的關注，使醫(yī)學界對胎兒的營養(yǎng)、代謝發(fā)育研究更加重視5。近年來，該領域研究發(fā)展迅速，大量臨床流行病學及動物實驗等研究證明胎兒在宮內發(fā)育中 受到遺傳、宮內環(huán)境的影響，如孕婦營養(yǎng)、糖皮質激素暴露等均能影響胎兒發(fā)育編程(early lifeprogramming and i

8、mprinting)，這不僅會影響胎兒期的生長發(fā)育，并可能產生持續(xù)的結構功能 改變，導致將來一系列成年期疾病的發(fā)生，同時，出生后生命早期的生長方式也對成人期發(fā) 病存在重要影響?；谔簩m內以及出生后發(fā)育可塑期嬰兒生長特點也對將來疾病的發(fā)生產 生一定的影響，2000年國際上正式提出健康與疾病的發(fā)育起源學說(developme ntal origi ns ofhealth and disease, DOHaD)6,7。目前圍繞宮內環(huán)境對成年疾病影響的機制，涉及胎兒發(fā)育 關鍵階段營養(yǎng)以及其他因素，通過對基因表達的影響，即表觀遺傳學引發(fā)疾病的發(fā)生，這種 基因調控功能改變可以隔代間相傳I8。我國的研究資

9、料也進一步證實上述研究結果。利用我國三年自然災害期間出生的人群作為研 究對象，結果顯示：胎兒生命早期遭受食物供給不足、營養(yǎng)不良會導致成年后肥胖危險性增 加。中國安徽與廣西在1959I960年困難時期出生者成年后精神分裂癥發(fā)病也增加2倍，孕期饑餓使得胎兒早期發(fā)育受到影響，導致以后精神分裂癥發(fā)生危險增加，可能是通過甲基化的 機制(epigeneticeffect)影響到后代表型的改變。2009年在智利召開的第六屆國際DOHAD大會上，許多臨床和基礎研究結果表明胎兒發(fā)育早期的宮內營養(yǎng)環(huán)境可以通過表觀遺傳學調 控影響成年疾病的發(fā)生。另外，胎兒出生體重與成年后患2型糖尿病的危險性之間呈“U型關系，即胎兒

10、宮內能量供給過度，胎兒高血糖暴露等導致胎兒高出生體重，尤其機體所含脂肪組織過多均增加胰島素抵 抗和心血管疾病發(fā)生風險。目前，我國孕期營養(yǎng)缺乏已減少，但是孕期營養(yǎng)過剩、胎兒高血 糖的暴露對健康的影響值得關注。我國學者以從臨床流行病、動物模型等方面對這一領域進 行研究10，11。初步研究表明宮內或生后早期不利的環(huán)境因素使胎兒或嬰幼兒DNA甲基化或組蛋白的共價修飾發(fā)生改變，導致出生后胰島素作用的主要靶器官存在胰島素相關信號通路 的基因表達異常，致葡萄糖不能被恰當利用，機體出現(xiàn)不同程度的胰島素抵抗，但在生后早 期這種改變有一定程度的可逆性。國家科技部十一五”科技支撐計劃將重點支持宮內環(huán)境與代謝綜合征的

11、相關性及預防控制研究，主要研究宮內環(huán)境與兒童代謝綜合征的相關性；宮內 環(huán)境與子代早期生長模式等因素與兒童代謝綜合征各組分或預示因子的相關性；篩選確定生 命早期兒童代謝綜合征的早期預警指標等。總之，目前我國孕期營養(yǎng)不合理、妊娠期糖代謝異常發(fā)生增加等導致巨大兒發(fā)病率明顯升高， 與之伴隨的成年肥胖、2型糖尿病發(fā)生也會明顯增加。呼吁國內產科以及相關領域的工作者應關注孕期合理營養(yǎng)指導，給胎兒提供一個理想的宮內環(huán)境，同時重視出生后早期生長監(jiān)測， 這對減少危害我國成年人健康的慢性疾病如2型糖尿病、肥胖、高血壓以及冠心病等將起到重要作用。DOHaD學說的提出讓人們更加深入意識到產科工作的質量會影響幾代人的健康

12、問題。3 妊娠期并發(fā)癥的診治進展3.1妊娠期糖尿病診斷與治療進展近年隨著妊娠期糖尿病篩查的普及，廣大產科醫(yī)生認識提高，我國妊娠期糖代謝異常的檢出 率不斷增加。但是，長期以來其診斷標準國內外尚不統(tǒng)一，導致診斷的混亂。為解決這一問 題，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)資助進行了高血糖與不良妊娠結局的研究(hyperglycemia andadverse pregnancy outcome study,HAPO)。該研究歷時7年，收集2000年7月2006年4月9個國 家15個醫(yī)學中心25 000余例孕婦入組，檢查其妊娠2432周75 g OGTT結果。如果空腹血糖105 mg/dL(5.8 mmol/

13、L)或OGTT 2h血糖200 mg/dL(11.1 mmol/L)接受治療。其他孕 婦進行隨診觀察，了解不同血糖水平與圍產兒結局。根據HAPO研究結果12，提示在空腹血糖w105 mg/dL(5.8 mmol/L)或OGTT 2 h血糖w200 mg/dL(11.1 mmol/L)孕婦中，隨著血糖 值升高，圍產兒不良結局逐漸增加。在此研究結果基礎上，國際妊娠期糖尿病專家組推薦妊 娠期糖尿病(GDM)診斷標準。孕期進行OGTT試驗時，葡萄糖負荷應采用75 g葡萄糖，空 腹血糖5. 1mmol/L(92 mg/dl),服糖后1 h血糖10.0mmol/L(180 mg/dl),服糖后2 h血糖8

14、.5 mmol/L(153 mg/dl)。此推薦標準比以往GDM診斷標準降低， 其益處在于，通過對診斷出的GDM進行合理飲食指導，必要時增加胰島素可以降低輕度血糖升高導致的胎兒過度生長發(fā) 育、巨大胎兒、肩難產和剖宮產的風險13。長期以來，妊娠期高血糖控制主要應用胰島素，孕期禁用口服降糖藥，近年許多研究顯示，格列苯脲幾乎不透過胎盤，GDM孕婦在孕13周后應用是安全有效的，但尚不建議在孕前患有糖尿病的孕婦中應用。二甲雙胍屬FDA B類藥物，妊娠前和妊娠早期應用不增加胎兒畸形和流產的發(fā)生，該藥在GDM孕婦妊娠中、晚期應用可以有效控制血糖，但其遠期安全目前仍 有爭議。目前不建議常規(guī)孕中、晚期應用二甲雙

15、胍。胰島素的類似物門冬胰島素(諾和銳) 是目前唯一批準可以安全用于妊娠的胰島素類似物，在有效控制餐后血糖避免低血糖發(fā)生等 方面優(yōu)于普通人胰島素。另外，孕前糖尿病患者其胎兒畸形和圍產兒死亡率較高，通過孕前 嚴格控制血糖維持孕早期血糖正?？擅黠@降低胎兒畸形的發(fā)生風險。對于準備妊娠的糖尿病 患者，建議應將口服藥物改用胰島素控制血糖，并盡量將血糖控制接近正常，HbA1cV7%后再懷孕，以改善圍產結局。3.2 HELLP綜合癥的治療進展HELLP綜合征是指子癇前期并發(fā)溶血(hemolysis,H)、肝酶升高(elevated liver enzymes,EL)和血小板減少(low platelets,L

16、P)等綜合癥，屬于一種嚴重的妊娠期并發(fā)癥，發(fā)生率為0.5%0.9%，占重度子癇前期的10%20%。HELLP綜合征?？梢鸲喾N嚴重的合并癥，如 胎盤早剝、DIC、急性腎衰、肺水腫和肝被膜下出血等，也常引起胎兒生長受限和早產及相 關并發(fā)癥，嚴重影響母兒預后。因此，臨床對HELLP綜合征正確及時的處理很重要。近年來， 循證醫(yī)學證據對HELLP綜合征的處理和遠期預后提出了新的觀點。迄今為止任何藥物并不能治愈HELLP綜合征，最有效的方法為終止妊娠。HELLP綜合征的治療原則為冷34周者立即終止妊娠，V孕34周者在母兒病情平穩(wěn)的情況下，可以積極治療48小時內終止妊娠。治療措施包括：(1)常規(guī)硫酸鎂預防

17、抽搐；(2)降壓藥物使血壓維持在150/100 mmHg以下；(3)使用糖皮質激素穩(wěn)定病情及促胎兒肺成熟；(4)酌情補充血液制品，糾正凝血功能障礙；(5)嚴密監(jiān)測病情，評價胎兒宮內狀況。長期以來，大劑量地塞米松被認為可以短時間內提升血小板，改善HELLP孕婦病情，并廣泛應用于臨床。其用法為10 mg靜脈注射，間隔12小時1次至分娩，產后持續(xù)血小板減少或產后HELLP綜合征可繼續(xù)用2次。以后5 mg靜脈注射，12小時1次至血小板計數(shù) 100X10及LDH下降。推測其作用機制為減輕水腫、抑制內皮活化、減少血管內皮的損傷、增加肝臟血流、 減少肝細胞死亡、預防血栓性微血管溶血和減少血小板消耗。以往的回

18、顧性研究和小樣本隨 機對照研究表明，大劑量地塞米松可以降低孕產婦病率，短時間內提升血小板，減少出血， 增加椎管內麻醉及陰道分娩的幾率。Sibai總結了5項RCT的結果14，發(fā)現(xiàn)大劑量地塞米松可以改善孕產婦的實驗室檢查結果，但并未降低孕產婦的病率和改善妊娠結局。Fonseca等15做了迄今為止最大樣本的RCT研究，包括60例產前和72例產后，發(fā)現(xiàn)大劑量地塞米松并未降低孕產婦的合并癥，如急性腎衰、肺水腫和少尿，也并未減少實驗室檢查指標（Pit、AST、LDH）的恢復時間，未減少降壓藥和血液制品的使用，因而不支持常規(guī)使用大劑量地塞米松。關于產后應用地塞米松能否加快恢復，目前的隨機對照研究表明，產婦合

19、并癥、住院時間和 實驗室化驗檢查結果恢復過程等并未得到改善16。因此，目前并無充足的證據支持大劑量地塞米松治療，對V34周的早產HELLP患者，推薦單療程促肺成熟治療。糖皮質激素不能治愈HELLP綜合征，只有分娩才是最有效的措施，即使母兒病情平穩(wěn)者，使用糖皮質激素促肺完 成后應積極終止妊娠。子癇前期和HELLP綜合征的患者再次妊娠血壓升高的發(fā)生率為20%50%, HELLP綜合征的復發(fā)率為2%6%。子癇前期是冠心病獨立的危險因素。子癇前期和HELLP綜合征的患者患心血管疾病和慢性高血壓的風險亦升高。在腎臟損害方面，Jacquemyn等對HELLP綜合征的患者隨訪5年，發(fā)現(xiàn)其腎功能和正常妊娠后的

20、婦女相比無差異。在肝臟損害方面，由于肝臟再生能力很強，HELLP綜合征產后隨訪肝功能均可恢復正常，合并肝臟破裂者遠期肝功能亦正 常，亦有再次正常妊娠的報道。然而，關于再次妊娠和遠期腎功能的隨訪結局，最近的文獻提供了新數(shù)據和新進展。Habli等17隨訪了128例HELLP綜合征的患者，其中有53例再次妊娠，有24%的患者再次并發(fā)HELLP綜合征，28%并發(fā)子癇前期。慢性高血壓的發(fā)生率為33%，高于以往文獻的數(shù)據。抑郁的發(fā)生率為32%，焦慮的發(fā)生率為26%，而以往的文獻對HELLP綜合征產后精神障礙的隨訪很少 關注。此研究中產后5年腎臟疾病需行透析的發(fā)生率為2.4%（3例）,明顯高于與以往文獻的數(shù)

21、據，但應看到有4例HELLP患者產前即需要透析治療。此研究比較了孕28周前和孕28周后發(fā)病患者的遠期預后，兩組并無差別，孕28周前發(fā)病的患者似乎更易患慢性高血壓。本研究為回顧性，存在選擇偏倚、回憶偏倚的問題，且研究對象均為白種人?？傊?，HELLP綜合征是產科的危急重癥18，臨床應高度重視。目前廣泛應用的大劑量激素療 法缺乏循證學證據的支持，尚需大樣本研究進一步評價。對于其遠期結局隨訪也需要更深入 的研究，從而為臨床處理提供循證依據。參考文獻1中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組產后出血預防與處理指南（草案）J中華婦產科雜志，2009,44:554-5572邊旭明，劉俊濤，戚慶煒等.對孕中期婦女行血清

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