硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究

1、硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究?藥物與臨床?2010年5月第48卷第13期硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究宋春鴿畫寶勇z(1.鄭州大學第五附屬醫(yī)院血液腎病內(nèi)科,河南鄭州450052;2.鄭州大學公共衛(wèi)生學院,河南鄭州450001)【摘要】目的觀察硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)的臨床療效及安全陛.方法12例初治MM患者及6例難治復發(fā)患者均采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松化療(硼替唑米1.3mg/m:,第1,4,8,11天快速靜脈注射;地塞米松2040mg,第14,811天靜脈滴注或口服;3周為1個療程)16個療程,根據(jù)EBMT療效標準評價療效,按NCICTCA

2、E標準評價不良反應.結果平均隨訪6個月(211個月),12例初治患者中3例完全緩解(cR),6例部分緩解(PR),2例輕微反應(MR),1例無變化(Nc).6例難治復發(fā)患者中2例CR,2例PR,1例NR,1例死亡.總反應率(0RR=cR+PR+MR)83.33%.總有效率(CR+PR)72.22%.主要不良反應為乏力,血小板減少,白細胞減少,腹瀉,周圍神經(jīng)病變和陣發(fā)眭房顫,經(jīng)對癥處理后基本緩解.結論硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療初發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤是一種有效的新方法,不良反應較輕,患者可耐受.【關鍵詞】硼替佐米;地塞米松;多發(fā)性骨髓瘤【中圖分類號】R33-3【文獻標識碼】Af文章編號】16739

3、701(2010)134803BortezomibinCombinationwithDexamethasoneforMultipleMyeloma:AClinicalStudySONGChunge'HUABaoyonge1.The5thAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China;2.CollegeofPublicHealthofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001,China【Abstract】ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyo

4、fbortezomibcombinedwithdexamethasoneinthetreatmentofmultiplemyeloma(MM).MethodsTwelvepatientsnewlydiagnosedasMMand6patientswithrelapsedorrefractoryMMweretreatedwithbortezomibcornbinedwithdexamethasone(bortezomib1.3mg/m,dl,4,8,11,dexametllasone2040rag,dl-4,811)in3weeksasacourseoftreatment.Thepatients

5、receivedlto6COUrsesoftreatment.ResponsewasevaluatedaccordingtotheEBMTcriteriaandadversereactionsweregradedaccord-ingtotheNCICTCAE(versi0n3.0).ResultsThe6-month(2-11months)medianfollow-upshowedoutofthe12patientsnewlydiagnosedMM,twoachievedcompleteresponse(CR),sixpartialresponse(PR),threeminorresponse

6、(MR)andnochangeforone.The6patientswithre-fractory/relapsedmyelomaachievedCR(2/6),PR(2/6),NR(1/6)andonedied.Clinicalresponseratewas83.33%).Theoverallresponserate(CR+PR)was72.22%.Themostadverseeventsobservedwerefatigue(11/18,61.11%),thrombocytopenia(5/18,27.67%),neutropenia(2118,11.11%),diarrhea(3/18,

7、16.67%),peripheralneuropathy(3/18,16.67%)andparoxysmalatrialfibrillation(1/18,5.56%).ConclusionBone-zomibcombinedwithdexamethasoneisanewandeffectivetreatmentforMMpatients,withmildadversereactions.【KeyWords】Bortezomib;Dexamethasone;Multiplemyeloma多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是一種漿細胞克隆性異常增殖的惡性血液腫瘤,多好發(fā)于老年患

8、者,在許多國家為發(fā)病率第二的血液惡性腫瘤,約占血液惡性腫瘤的10%,常規(guī)聯(lián)合化療方案完全緩解率(CR)不足10%,中位總生存期僅3年左右,同時骨髓瘤細胞易發(fā)生耐藥,并經(jīng)常復發(fā),成為復發(fā)/難治性MM.因此如何提高MM患者的療效就成為血液病中需要解決的難題之一.硼替佐米是一種蛋白酶體的抑制劑,是一種新型的靶向治療藥物,近年來多項研究發(fā)現(xiàn)其能有效治療多發(fā)性骨髓瘤,在初治和復發(fā)難治性MM患者中均取得了一定療效241,同時應用地塞米松可增強抗瘤效果12.為進一步了解其療效及不良反應,本研究通過硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療12例初發(fā)及6例復發(fā)/難治性MM患者,現(xiàn)報道如下.48中國現(xiàn)代醫(yī)生CHINAMODERN

9、DOCTOR1資料與方法1.1一般資料自2008年2月2009年2月,我們對18例MM患者采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松化療,初發(fā)12例,復發(fā)/難治6例;所有MM患者均符合血液病診斷及療效標準.其中男11例,女7例,中位年齡為53.5歲(3277歲);IgG型10例,IgA型4例,IgD型1例,輕鏈型3例,(其中K型2例,型1例).診斷時DufieSalmon分期為:A期2例,SA期13例,mB期3例;ISS分期為I期4例,期l1例,期3例.病程平均12個月(320個月).其中6例復發(fā),難治患者既往治療包括VAD方案(長春新堿+阿霉素+地塞米松),M:方案(長春新堿+卡莫司汀十美法侖+環(huán)磷酰胺+潑尼

10、松),VATD方案(長春新堿+阿霉素+2010年5月第48卷第13期地塞米松+沙利度胺),DVD方案(楷萊+長春新堿+地塞米松)等標準化療至少3個療程.3例患者以劇烈骨痛(均為腰椎壓縮性骨折)為主要表現(xiàn).1.2治療方案l8例所有患者均采用硼替佐米(商品名:萬珂,規(guī)格:3.5rag/瓶,美國BenVenueLaboratoriesIne生產(chǎn))聯(lián)合地塞米松治療,硼替佐米1.3mg/m2,第1,4.8,11天快速靜脈注射;地塞米松常規(guī)劑量40mg/d,合并糖尿病及感染患者給予20mg/d,第14,811天靜脈滴注或口服;患者共接受16個療程治療(平均3.2個療程),同時每月給予1次帕米磷酸二鈉靜脈滴

11、注輔助治療.1.3療效評價根據(jù)EMBT(EuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation)標準刪,療效分為完全緩解(CR),部分緩解(PR),輕微反應(MR),無變化(NC)和疾病進展(PD).每個療程前均行血常規(guī),肝腎功能,電解質(zhì),血尿M蛋白鑒定,免疫球蛋白,蛋白電泳,骨髓形態(tài)學及免疫分型等檢查.不良反應評價:根據(jù)NCICTCAE(NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,version3.0)標準判斷不良反應,分為1,2,3,4級.2結果2.1臨床療效18例接受

12、硼替佐米聯(lián)合地塞米松化療的MM患者中位隨訪6個月(211個月),15例對治療有反應,總反應率83.33%.12例初治患者中3例CR(25%),6例PR(50%),2例MR(16.67%),1例NC(8.33%),有效率為75%(9/12).6例難治復發(fā)患者中2例cR(33.33%),2例PR(33.33%),1例NR(16.67%),1例死亡(16.67%),有效率為66.67%(4/6).兩組有效率差異無統(tǒng)計學意義(P>O.05).中位起效和達最佳療效時間分別為1個療程和4個療程后.其中2例初治患者CR后已進行了自體外周血造血干細胞移植;3例劇烈骨痛的患者癥狀基本緩解;1例難治

13、性患者既往曾接受2個療程的VAD方案及1個療程的M2方案化療,有慢性支氣管炎病史,在給予1個療程硼替佐米+地塞米松聯(lián)合方案化療后1周出現(xiàn)高熱合并I型呼吸衰竭,1周后死亡.2.2不良反應l8例MM患者在治療過程中均出現(xiàn)不同程度的不良反應,主要不良反應為乏力,1I例(61.Il%)出現(xiàn)乏力癥狀,其中9例為I級,2例為級,均未給予特殊處理,療程結束后自行緩解;5例(27.67%)患者出現(xiàn)外周血血小板計數(shù)減少,血小板減少CTCAE1級1例,2級2例,3級1例,4級1例,4級需給予輸注血小板治療,血小板計數(shù)最低出現(xiàn)在治療第1216天,均能在第21天前后恢復.白細胞減少2例(11.11%),CTCAE分級

14、1級;腹瀉3例(16.67%),CTCAE為2級;周圍神經(jīng)病變3例(16.67%),主要為手足麻木,CTCAE為12級;陣發(fā)性房顫1例(5.56%),CTCAE為4級,采用延遲療程,并給予強心劑及抗心律失常等治療1d后緩解.以上所有不良反應均可經(jīng)對癥治療后恢復,無1例患者因藥物相關毒性停用硼替佐米.?藥物與臨床?3討論多發(fā)性骨髓瘤目前仍被認為是一種不可治愈的血液系統(tǒng)惡性疾病,采用傳統(tǒng)化療雖可使病情得到一定程度的控制,但緩解率極低,尤其對于難治,復發(fā)性MM,很多患者皆因得不到有效治療而死亡,因此積極探討更加有效的化療方案具有重要j蕞義.近幾年來,隨著對MM生物學特性的深入研究,蛋白酶體得到了格外

15、的關注.蛋白酶體是多酶復合體,存在于所有真核細胞,當?shù)鞍酌阁w超出其正常生理作用時會引發(fā)各種腫瘤.抑制蛋白酶體能提高調(diào)節(jié)蛋白水平,阻止腫瘤生長,導致腫瘤細胞凋亡,因此抑制蛋白酶體已成為抗腫瘤治療的重要靶點.硼替佐米(曾用名PS341)是一種人工合成的蛋白酶體競爭性抑制劑,它對26S蛋白酶體具有高度特異性抑制能力,在骨髓瘤細胞中,抑制NFKB的激活,使骨髓瘤細胞增殖相關基因表達受抑,白介素6(IL-6)等骨髓瘤細胞生長因子,黏附分子等表達減少,最終骨髓瘤細胞發(fā)生凋亡.在一項多中心期臨床SUMMIT研究中,硼替佐米顯示出令人鼓舞的療效回.202例曾接受過多種治療的復發(fā)難治骨髓瘤患者(64%曾接受造血

16、干細胞移植)接受硼替佐米治療的ORR為35%,CR4%,PR13%.中位總生存時間l7.5個月,明顯高于歷史對照組預期中位生存時間(69個月).另一項多中心期隨機對照CREST研究顯示,硼替佐米1.3mg/m單藥治療的總反應率高于1.0mg/m組(50%,33%),而聯(lián)合應用地塞米松可使反應率增加18%91.APEX11I期臨床擴大試罩僉Iq其ORR達35%,CR+nCR6%.而且,大量研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合具有協(xié)同作用,且未見增強不良反應5,9oJ.本研究中的6例難治復發(fā)患者經(jīng)硼替佐米聯(lián)合其他化療藥物治療后,2例達CR,2例達PR,提示對傳統(tǒng)化療藥物耐藥的多發(fā)性骨髓瘤對硼替佐米治

17、療仍然敏感.本研究中硼替佐米對12例初治患者也取得了一定療效,l2例初治患者中3例CR,6例PR,2例MR,ORR為91.67%,其中2例初治患者CR后已進行了自體外周血造血干細胞移植,提示硼替佐米治療不影響自體造血干細胞的動員采集以及移植后的造血重建.本研究中最常見的不良反應是乏力,其次為血小板減少,白細胞減少,周圍神經(jīng)病變,腹瀉和陣發(fā)性房顫等,除陣發(fā)性房顫外均為既往研究中所發(fā)現(xiàn)和報道的,且多數(shù)為輕度,可逆的,一般化療結束或對癥治療后均可恢復,無I例患者因藥物相關毒性停用硼替佐米.說明硼替佐米的不良反應是可以預見和控制的.故本研究提示,硼替佐米治療初發(fā)及難治復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤有較好療效,且嚴重

18、不良反應較少,是一種新的安全,有效,可耐受的方案.但有1例出現(xiàn)陣發(fā)性房顫,考慮為患者既往曾有陣發(fā)性房顫發(fā)作病史,本次化療后再次誘發(fā),故對患有心臟基礎疾病的MM患者,在化療中應同時給予保護心肌治療,動態(tài)監(jiān)測心臟功能,預防心臟急癥發(fā)生,為硼替佐米安全有效應用提供更好的保障與依據(jù).【參考文獻】1】SmithRA,CokkinidesV,EyreHJ.AmericanCancerSocietyguidelinesfortheearlydetectionofcancer,2006田.CACancerJClinJT-CA:acalloerjournalforclinicians,2006,56(1):11

19、-25;4950.(下轉第75頁)CHINAMODERNDOCTOR中國現(xiàn)代醫(yī)生492010年5月第48卷第13期1,21,合計8例.2.2膝關節(jié)韌帶損傷的MRI表現(xiàn)本組異常膝關節(jié)中韌帶損傷45例,與關節(jié)鏡及手術對比,MRI的診斷準確符合率為91.1%(41/45).其中內(nèi)側副韌帶損傷9例,外側副韌帶損傷11例,前交叉韌帶損傷17例(部分撕裂12例,完全撕裂5例),后交叉韌帶損傷8例(部分撕裂6例,完全撕裂2例).膝關節(jié)韌帶損傷的MRI表現(xiàn)主要為韌帶纖維部分縱行撕裂,韌帶局部不同程度增生,邊緣模糊,出現(xiàn)不同程度縱形高信號.其中I級損傷包括內(nèi)側副韌帶損傷2例,外側副韌帶損傷4例,MRI主要表現(xiàn)為

20、側副韌帶形態(tài)及厚度正常,連續(xù)性較好,周圍脂肪組織分界清楚,韌帶為T.WI輕度增高或低信號,EI呈縱形高信號;II級損傷包括內(nèi)側副韌帶損傷4例,外側副韌帶損傷2例,MRI表現(xiàn)為韌帶纖維部分撕裂,韌帶局部增粗,變形,邊緣不規(guī)則,與鄰近的脂肪組織分界不清,TIWI及T2W顯示韌帶內(nèi)有不規(guī)則的高信號.級損傷包括內(nèi)側副韌帶損傷3例,外側副韌帶損傷5例,MRI表現(xiàn)髕韌帶,交叉韌帶完全撕裂,表現(xiàn)為韌帶連續(xù)性中斷,韌帶行程改變或扭曲,外形異常增粗,TWI和T2WI序列中見彌漫性信號增高l1.部分患者經(jīng)MRI檢查的MRI圖像見圖1.圖1示前交叉韌帶不完全斷裂.前交叉韌帶內(nèi)可見長T2信號影3討論近年來,國內(nèi)利用M

21、RI診斷膝關節(jié)損傷已成為熱點,MR可客觀顯示半月板損傷程度以及有無韌帶損傷,有無關節(jié)積液和骨,軟骨損傷等,對臨床醫(yī)生制定準確的治療方案有重要價值.(上接第49頁)?醫(yī)學影像?3.1MRI對半月板損傷的診斷價值正常半月板在所有序列的MRI成像中都呈現(xiàn)均勻的低信號結構,當半月板出現(xiàn)撕裂時,撕裂部位在sE序列TWI和質(zhì)子密度像信號增高,r2wI像信號有所減低,而梯度回波序列的T2wI呈現(xiàn)略高信號.根據(jù)Mink和Fischer提出的半月板損傷的MRI信號分級:0級半月板呈均勻一致的低信號,形態(tài)規(guī)則;I級為半月板內(nèi)出現(xiàn)不與關節(jié)面相接觸的局限性的信號增高影;II級表現(xiàn)為半月板內(nèi)出現(xiàn)水平,例狀,斜形的高信號

22、影,不影響到關節(jié)緣;級為半月板內(nèi)的異常信號影累及關節(jié)面I引.半月板損傷及撕裂時,低信號的半月板內(nèi)出現(xiàn)異常高信號影.當半月板體部縱形撕裂時,半月板內(nèi)側部分向中央移位,形成特殊的"水桶把手"樣改變H.3.2MRI對韌帶損傷的診斷價值正常韌帶MR成像描序列中均呈清晰低信號,T2加權像是檢查韌帶損傷的敏感序列.將韌帶損傷程度分為損傷和撕裂,損傷表現(xiàn)為韌帶不同程度增粗,但連續(xù)性仍然存在,正常低信號內(nèi)出現(xiàn)不規(guī)則高信號;撕裂表現(xiàn)為韌帶增粗,呈彌漫性高信號,韌帶的連續(xù)性部分或完全中斷51.綜上所述,MRI能夠準確診斷膝關節(jié)外傷,包括半月板損傷,韌帶損傷及骨折和骨挫傷等,是一種較理想的,非創(chuàng)

23、傷性的檢查方法,可為臨床治療提供準確的依據(jù).【參考文獻】【I】周康榮,陳祖望.體部磁共振成像M.上海:上海醫(yī)科大學出版社,2000:1334-1335.【2】江浩.骨與關節(jié)MRIM.上海:科學技術出版社,2001:250,266292.【3】陳海南,董啟榕,汪益,等.低場磁共振成像診斷半月板撕裂的準確性研究【J.中華創(chuàng)傷雜志,2004,2:8384.4】MinkJH,LevyT,CruesJV.Tearoftheanteriorandmeniscioftheknee:MRimagingevaluationsJ】.Radiology,1998,167(3):769-774.【5王武,張雪哲,盧廷

24、,等.膝關節(jié)側副韌帶及其損傷的研究J.中華放射學雜志,2001.35(11):810813.(收稿日期:2010-0315)2】RichardsonPG,Bo舀eB,BerensonNJ,eta1.Aphase2studyofbortezomibinrelapsed,refractorymyelomaJ.NEnglJMed,2003,348:26092617.3KropffMH,BispingG,WenningD,eta1.BoezomibincombinationwithdexamethasoneforrelapsedmultiplemyelomaJ.LeukRes,2005,29:5875

25、90.【4JagannathS,RichardsonPG,BarloeB,eto1.Bortezomibincombinationwithdexamethasoneforthetreatmentofpatientswithrelapsedand/orrefractorymultiplemyelomawithlessthanoptimalresponsetobortezomibaloneJ.Haematologiea,2006,91:929934.5】MitsiadesN,MitsiadesCS,RichardsonPG,eta1.TheproteasomeinhibitorPS一341potentiatessensitivityofmultiplemyelomacellstoconventionalchemothe