式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療初發(fā)APL的進(jìn)展

1、式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療初發(fā)APL的進(jìn)展 【摘要】 全反式維甲酸及三氧化二砷誘導(dǎo)治療初發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病均有很高的完全緩解率。近年研究表明，兩藥聯(lián)用誘導(dǎo)治療初發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病可產(chǎn)生協(xié)同作用，能加快血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，縮短達(dá)完全緩解的時(shí)間，延長無病生存期，最大限度地降低腫瘤負(fù)荷，而副作用并無增加。兩藥小劑量聯(lián)用也初步顯示可縮短此病達(dá)完全緩解的時(shí)間。 【關(guān)鍵詞】 急性早幼粒細(xì)胞白血?。蝗词骄S甲酸；三氧化二砷 全反式維甲酸(ATRA)和三氧化二砷(As2O3)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的共同靶點(diǎn)是PMLRAR融合蛋白，但兩藥作用機(jī)制不同，分別作用于RAR基因、PML基因而影響轉(zhuǎn)

2、錄。砷劑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制是降解PMLRAR融合蛋白，并降低線粒體跨膜電位1。As2O3和ATRA具有協(xié)同作用1,2。如文獻(xiàn)報(bào)道ATRA與As2O3聯(lián)用對(duì)砷劑耐藥的NB4細(xì)胞有促進(jìn)凋亡和分化的效應(yīng)；ATRA與As2O3聯(lián)用對(duì)ATRA耐藥患者的療效較單用ATRA或As2O3為高。近年研究表明，ATRA與As2O3聯(lián)用誘導(dǎo)緩解治療初發(fā)APL患者，可縮短達(dá)完全緩解(CR)時(shí)間、延長無病生存期等，且副作用不增加。1 病例選擇選擇含PMLRAR融合基因17或具t(15；17)染色體易位2,8或免疫表型分析確診的APL患者。治療分ATRA組、As2O3組、ATRA+ As2O3組(聯(lián)用組)，各組在例數(shù)、年

3、齡、性別、初診時(shí)血紅蛋白(Hb)含量、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、骨髓中早幼粒細(xì)胞比例、出血(DIC、原發(fā)性纖融合并率)、發(fā)熱或感染合并率12,4等，甚至PMLRAR融合基因L型、S型等方面 差異均無顯著性意義。2 主要治療方法2.1 誘導(dǎo)緩解治療及主要副作用處理ATRA組：ATRA 25 mgm-2d-1，分23次口服13,68；As2O3組：As2O3注射液10mg/d1,4,68或0.16mgkg-1d-12,3加入5%葡萄糖溶液500 ml 中，靜脈點(diǎn)滴，持續(xù)46 h；聯(lián)用組：同時(shí)使用ATRA及As2O3，劑量同前；各組用至達(dá)CR或用至不超過50d4,6,8或56d2,7；治療中當(dāng)WBC1

4、020109/L，加用羥基脲13 g/d，分3次口服，直至WBC10109/L 時(shí)停藥34。肝功能異常處理：治療后血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高至正常3倍者，在護(hù)肝基礎(chǔ)上繼續(xù)治療，暫不停藥；當(dāng)出現(xiàn)ALT超過正常5倍者，則將ATRA和(或)As2O3用量減半；當(dāng)ALT超過350 U/L，則暫時(shí)停用。經(jīng)積極護(hù)肝、藥物減半、停藥，ALT于10 d 左右逐漸恢復(fù)正常3,6。無一例出現(xiàn)膽紅素升高3,6。說明大多肝功能損害并不嚴(yán)重，且具有可逆性。2.2 小劑量聯(lián)用組誘導(dǎo)緩解治療閆春平等采用ATRA 30 mg/d，分3次口服，同時(shí)，As2O3 5 mg/d 加入5%葡萄糖溶液250 ml，靜脈點(diǎn)滴34 h

5、，直至CR，最長不超過56 d。2.3 緩解后治療CR后給予DA方案鞏固治療23療程1,4。每月ATRA 25 mgm-2d-1或30 mg/d，連用1530 d1,2；每月As2O3 0.16 mgkg-1d-1或10 mg/d，連用1430d1,2；6MP 100 mg/d，每日1次，連用30 d；或MTX 15 mg，每周1次，連用4周2,7；如此交替進(jìn)行序貫維持治療35年1,2。3 治療反應(yīng)3.1 血常規(guī)的變化 對(duì)初發(fā)APL患者，ATRA組、As2O3組、聯(lián)用組白細(xì)胞增高(WBC20109/L)出現(xiàn)率分別為52.5%，61.1%，56.3%，發(fā)生在治療第11天左右；白細(xì)胞峰值分別為50

6、.2(21.6112)109/L，44.6(20.998.5)109/L，49.4(20.1104.1)109/L；白細(xì)胞增高持續(xù)時(shí)間分別為：6.4(211)d，6.3(211)d，5.8(211)d；上述白細(xì)胞增高指標(biāo)各組相比較，差異無顯著性意義(P0.05)。相反，任金海等1報(bào)道ATRA組、聯(lián)用組白細(xì)胞峰值分別為(30.527.8) 109/L、(23.628.6) 109/L，兩組比較差異有顯著性意義(P0.05)。誘導(dǎo)治療第30天，三組白細(xì)胞計(jì)數(shù)均下降，聯(lián)用組WBC3109/L占15/20例。誘導(dǎo)治療30 d 內(nèi)，三組Hb變化均不明顯2,4,8。三組的WBC，Hb恢復(fù)均相似。ATRA組

7、、As2O3組、聯(lián)用組血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100109/L 中位數(shù)分別為32 d，33 d，22 d，聯(lián)用組與ATRA組比較差異有顯著性意義(P=0.03) ，聯(lián)用組與As2O3組比較差異有顯著性意義(P=0.031) 。3.2 聯(lián)用組治療前后的骨髓象變化治療前骨髓增生活躍極度活躍，粒紅細(xì)胞比例為20.3(3.3189.0)，白血病細(xì)胞比例為0.860(0.3450.950)，巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)為0(0104)；治療結(jié)束后，變?yōu)樵錾鷾p低或活躍，粒紅細(xì)胞比例為1.3(0.226.6)，白血病細(xì)胞比例為0.100(0.0100.280)，巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)為38(11186)。必須注意，聯(lián)用治療后白血病細(xì)胞中位數(shù)

8、仍達(dá)0.100。 3.3 凝血及纖溶參數(shù)恢復(fù)情況APTT、PT、纖維蛋白原、D二聚體、FDP等恢復(fù)正常，在ATRA組、As2O3組、聯(lián)用組分別為11.7 d，12.6 d，10.4 d，相比較差異無顯著性意義。張國材等卻報(bào)道，APTT、PT、纖維蛋白原等凝血參數(shù)恢復(fù)至正常，ATRA組、聯(lián)用組分別為7 d，4 d，兩組比較差異有顯著性意義(P0.05)。3.4 早期死亡率(早期致命性腦出血)早期死亡定義為在治療后20 d 內(nèi)的死亡，死亡時(shí)間出現(xiàn)在818 d，ATRA組、As2O3組、聯(lián)用組的早期死亡率（腦出血）分別為13.9%（5/36），2.5%（1/40），2.5%（2/80），ATRA組腦

9、出血發(fā)生率最高，與其他兩組比較差異有顯著性意義(P0.05)。相反，任金海等1報(bào)道ATRA組、聯(lián)用組早期死亡率(主要死于腦出血)分別為9.6%(5/52)，11.6%(5/43)，相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。第6期全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療初發(fā)APL的進(jìn)展 周建中，等3.5 治療效果劉元昉等報(bào)道聯(lián)用組CR率為93.5%（29/31），從以往所報(bào)道的療效來看，單用ATRA治療、ATRA化療和單用As2O3治療的CR率一般都在85%95%，相比較并無優(yōu)勢。ATRA組、As2O3組、聯(lián)用組達(dá)CR時(shí)間分別為(44.515.6)d，(30.37.4)d，(25.13.9)d，聯(lián)用組最短，與

10、ATRA組及As2O3組比較差異均有顯著性意義(P0.05)。多個(gè)研究組2,68近年也報(bào)道聯(lián)用組能縮短達(dá)CR時(shí)間，而且聯(lián)用小劑量ATRA及As2O3也得到類似結(jié)果。而誘導(dǎo)治療獲CR時(shí)間越短，其后接受強(qiáng)化治療獲得持續(xù)CR的時(shí)間越長，長期無病生存率就越高4,6。相反，任金海等1報(bào)道ATRA組達(dá)CR時(shí)間中位數(shù)為32 (2556)d，聯(lián)用組達(dá)CR時(shí)間中位數(shù)為30(2441)d，兩組比較差異無顯著性意義(P0.05)。3.6 腫瘤負(fù)荷的降低程度（緩解質(zhì)量）CR后經(jīng)實(shí)時(shí)定量RTPCR檢測，聯(lián)用組降低PMLRAR轉(zhuǎn)錄本的倍數(shù)最高，與ATRA組比較差異有極顯著性意義(P=0.0 001)，與As2O3組比較差

11、異有極顯著性意義(P=0.0 079)；經(jīng)化療鞏固后，聯(lián)用組降低特異轉(zhuǎn)錄本的倍數(shù)仍最高，與ATRA組比較(P=0.018)、As2O3組比較(P=0.036)，差異均有顯著性意義。3.7 遠(yuǎn)期療效任金海等1報(bào)道聯(lián)用組預(yù)計(jì)3年無復(fù)發(fā)生存率為75.0%，ATRA組預(yù)計(jì)3年無復(fù)發(fā)生存率為35.0%，兩組比較有顯著性差異(P0.05)。Shen等報(bào)道ATRA組、As2O3組、聯(lián)用組的無病生存期中位數(shù)分別為13月、16月、20月，ATRA組與聯(lián)用組比較差異有顯著性意義(P=0.038)。3.8 副作用ATRA組的皮膚反應(yīng)、藥物熱、頭痛等高于As2O3組、聯(lián)用組，而心臟功能損害、肝功能損害卻低于As2O3

12、組、聯(lián)用組(P0.05)；As2O3組的骨痛低于ATRA組、聯(lián)用組(P0.05)。三組的消化道癥狀、感染相比較差異無顯著性意義(P0.05)4,6。說明聯(lián)用組的副作用并無明顯增加。 總之，多數(shù)研究組表明聯(lián)用組治療含PMLRAR融合基因的APL能縮短達(dá)CR時(shí)間，并且聯(lián)用組能更大限度地降低腫瘤負(fù)荷，提高緩解質(zhì)量，延長無病生存期或提高無復(fù)發(fā)生存率。小劑量聯(lián)用ATRA與As2O3誘導(dǎo)治療以減輕副作用，是否較單用更能減少復(fù)發(fā)、延長生存期，值得進(jìn)一步研究?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 “1“ 任金海,林鳳茹,郭曉楠,等.全反式維甲酸、三氧化二砷及聯(lián)合化療治療急性早幼粒細(xì)胞白血病臨床觀察“J“.中華血液學(xué)雜志,2004,2

13、5:437-438.“2“ Shen Z X,Shi Z Z,Fang J,et al.Alltrans retinoic acid/ As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia“J“.Proc Natl Acad Sci USA,2004,101:5328-5335.“3“ 劉元昉,沈志祥,陳 曉,等.全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療初發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病的近期療效觀察“J“.中華血液學(xué)雜志,2003,24:25-2

14、7.“4“ 王冠軍,李 薇,崔久嵬,等.三氧化二砷聯(lián)合小劑量全反式維甲酸誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞白血病緩解的療效分析“J“.中華醫(yī)學(xué)雜志,2005,85:1093-1096.“5“ Wang G J,Li W,Cui J W,et al.An efficient therapeutic approach to patients with acute promyelocytic leukemia using a combination of arsenic trioxide with lowdose alltrans retinoic acid“J“.Hematol Oncol,2004,22,63-71.“6“ 張國材,鄭 冬,李群華,等.全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的療效觀察“J“.癌癥,200