嬰幼兒心內(nèi)直視手術(shù)環(huán)磷酸腺苷葡胺后血漿炎性細(xì)胞因子變化

1、嬰幼兒心內(nèi)直視手術(shù)環(huán)磷酸腺苷葡胺后血漿炎性細(xì)胞因子變化 作者：馬輝蘭，耿智隆，劉東，殷裕雄，高福興【摘要】 目的 觀察嬰幼兒先心病患者在心內(nèi)直視手術(shù)麻醉過(guò)程中應(yīng)用環(huán)磷酸腺苷葡胺后血清中TNF、IL6、 IL10的動(dòng)態(tài)變化。方法 選擇實(shí)施心內(nèi)直視手術(shù)的嬰幼兒先心病患者40例，隨機(jī)分為McAMP治療組（A組）和對(duì)照組（B組）每組各20例，A組給予 McAMP 3 mg/kg，其中1 mg/kg 于誘導(dǎo)前靜脈注射， 1 mg/kg 稀釋后輸注至CPB開始，另1 mg/kg 劑量加入預(yù)充液中經(jīng)轉(zhuǎn)機(jī)進(jìn)入體內(nèi)，B組給予等量生理鹽水。分別于誘導(dǎo)前（T0）、主動(dòng)脈開放后5 min (T1)、術(shù)畢（T2）、術(shù)后

2、12 h（T3）采橈動(dòng)脈血。結(jié)果 40例嬰幼兒先心病心內(nèi)直視手術(shù)患者在轉(zhuǎn)流前后開始CKMB、TNF、IL6、IL10均有不同程度的升高，A組與B組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。結(jié)論 嬰幼兒心內(nèi)直視手術(shù)麻醉過(guò)程中應(yīng)用環(huán)磷酸腺苷葡胺可降低CK-MB、TNF、IL6的產(chǎn)生，提高IL10的活性，改善術(shù)后心功能不全及感染。 【關(guān)鍵詞】 TNF IL6 IL10 體外循環(huán) 環(huán)磷酸腺苷葡胺 麻醉 Abstract： Objective To investigate the effect of meglumine cyclic adenosine monophosphate (McAMP) on th

3、e serum levels of interleukin (IL)6, IL10 and tumor necrosis factor (TNF) in infant patients with congenital heart disease undergoing cardiopulmonary bypass (CPB). Methods Forty infant patients with congenital heart disease were chosen and randomly allocated into McAMP treatment group (Group A, n=20

4、) and control group (Group B, n=20). In Group A, McAMP was injected intraveneously before the induction of anesthesia, continuously infused before CPB, and then given during CPB (1mg/kg). The serum levels of creatine kinase (CK)MB, TNF, IL6 and IL10 were measured respectively before induction of ane

5、sthesia, and at 5 min after aortic declamping, the end of operation and 12h after operation. Results The serum levels of CKMB, TNF, IL6 and IL10 in the 40 patients with heart operation were increased to some extent after CPB. But compared with that of Group B, CKMB, TNF, IL6 and IL10 of Group A diff

6、ered remarkably (P0.05). Conclusion McAMP not only decreases the production of CKMB, TNF and IL6, but also improves the activity of IL10. It can thereby attenuate the heart failure and the infection after operation. Key words： tumor necrosis factor; interleukin6; interleukin10; cardiopulmonary bypas

7、s; meglumine cyclic adenosine monophosphate; anesthesia 嬰幼兒體外循環(huán)（Cardiopulmonary bypass CPB）麻醉手術(shù)誘發(fā)的全身炎癥與圍術(shù)期心肌缺血及器官功能不全有關(guān)，細(xì)胞因子等炎性介質(zhì)在該反應(yīng)中起重要作用12。環(huán)磷酸腺苷葡胺（McAMP）可提高心排出量、降低外周阻力3，但McAMP對(duì)CPB誘發(fā)的炎性反應(yīng)有無(wú)作用尚無(wú)定論。本研究擬觀察40例嬰幼兒心內(nèi)直視手術(shù)患者CPB中應(yīng)用環(huán)磷酸腺苷葡胺后血清中CKMB、TNF、IL6、IL10的動(dòng)態(tài)變化，以探討McAMP對(duì)心肌的保護(hù)作用。 1 資料與方法 11 病例選擇與分組 擬行心內(nèi)直

8、視手術(shù)先心病嬰幼兒患者40例，ASA 級(jí)，心功能級(jí)，年齡312歲，平均（75）歲，體重1242 kg， 無(wú)感染及肝腎功能異常。無(wú)使用激素或免疫調(diào)節(jié)劑的病史。 隨機(jī)分為兩組：McAMP治療組（A組）和對(duì)照組（B組）， 每組20例。A組：男11例，女9例，平均體重（3111）kg，行房缺修補(bǔ)術(shù)3例，室缺修補(bǔ)術(shù)8例，房室缺修補(bǔ)術(shù)5例，法四矯正術(shù)4例，升主動(dòng)脈阻斷時(shí)間（4616）min，CPB時(shí)間（7225）min；B組：男12例，女8例，平均體重（2912）kg，房缺修補(bǔ)術(shù)6例，室缺修補(bǔ)術(shù)7例，房室缺修補(bǔ)術(shù)5例，法四矯正術(shù)2例，升主動(dòng)脈阻斷時(shí)間（4812）min，CPB時(shí)間（7622）min。 12

9、 麻醉與CPB 麻醉前30 min 肌內(nèi)注射嗎啡0.10.2 mg/kg 和東莨菪堿0.10.3 mg 。依次靜脈注射咪達(dá)唑侖0.10.2 mg/kg、芬太尼 10 g/kg 、維庫(kù)溴胺 0.1 mg/kg 進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，氣管插管后行機(jī)械通氣。術(shù)中間斷靜脈注射芬太尼（總量30 g/kg ），吸入異氟烷維持麻醉，間斷靜脈注射維庫(kù)溴胺維持肌松。A組給予 McAMP（批號(hào)0407114，徐州萬(wàn)邦生化制藥有限公司）3 mg/kg，其中1/3劑量于切皮前緩慢靜脈注射，繼以1/3劑量稀釋后用Perfusion微泵（Braun公司，德國(guó)）輸注至CPB開始，另1/3劑量加入預(yù)充液中經(jīng)轉(zhuǎn)機(jī)進(jìn)入體內(nèi)；B組：給予等

10、量生理鹽水。CPB采用美國(guó)Sarns 9000人工心肺機(jī)、膜式氧合器，灌流量為2.22.4 L/（minm2），灌注壓力為5070 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，鼻咽溫度控制在2628 ，血細(xì)胞比容（Hct）控制在25%28%。經(jīng)主動(dòng)脈根部灌注4 晶體高鉀停搏液、心臟表面敷冰屑實(shí)施心肌保護(hù)。心臟復(fù)搏且上腔靜脈開放后用多巴胺混合多巴丁胺58 g/(kgh) 及硝普鈉維持循環(huán)穩(wěn)定。 13 指標(biāo)測(cè)定 分別于誘導(dǎo)前（T0）、主動(dòng)脈開放后5 min (T1)、術(shù)畢（T2）、術(shù)后12 h（T3）采橈動(dòng)脈血，用放免法（試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供）測(cè)定血漿TNF、IL6、IL10濃度。

11、于T0 、T2 、T3采動(dòng)脈血，用7600型全自動(dòng)生化儀（日立公司，日本）測(cè)定血清CK-MB活性。為排除血液稀釋對(duì)結(jié)果的影響，所有數(shù)值均按下列公式予以校正：校正值實(shí)測(cè)值切皮前Hct/采樣時(shí)Hct。 14 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差 (xs)表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用雙因素方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)。 2 結(jié)果 A、B兩組心肌酶譜中CKMB值與轉(zhuǎn)流前相比較，在主動(dòng)脈開放后、術(shù)畢、術(shù)后、12 h 均有不同程度的升高，P0.05，且A組低于B組，兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P0.05，見表1 。 表1 兩組患者圍術(shù)期血清CKMB的比較（略） 與本組T0比較，P0.01;與B

12、組比較，P0.05 與T0比較，兩組內(nèi)T1、2時(shí)血漿TNF、IL6濃度及T2、3時(shí)血漿IL10濃度均升高， 差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P0.01；與B組比較，A組的T2、3TNF和A組的T1、2、3 IL6濃度降低，T2、3時(shí)血漿IL10、IL6、IL10濃度變化（略） 與本組T0比較,P0.05,P0.01;與A組比較, P0.053 討論CPB下嬰幼兒心臟手術(shù)期間血漿TNF、IL6和IL10升高12。TNF是早期的促炎性細(xì)胞因子，可以啟動(dòng)炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)，從而導(dǎo)致釋放氧自由基和蛋白酶等毒性物質(zhì)，在手術(shù)、麻醉、創(chuàng)傷、CPB后、心臟疾患等情況下與機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)紊亂、免疫防御

13、、超常代謝、組織損傷和心肌缺血再灌注損傷因素有關(guān)。 TNF、IL6、C反應(yīng)蛋白與手術(shù)刺激的程度、病程相平行，可引起全身血管內(nèi)皮細(xì)胞廣泛的炎性反應(yīng)，使血管通透性增高，且與脂質(zhì)介質(zhì)、氧自由基及補(bǔ)體裂解產(chǎn)物密切相關(guān)，而補(bǔ)體的過(guò)度消耗與多形核白細(xì)胞急劇增高有關(guān)，最終導(dǎo)致微血栓形成而引起器官損害，甚至多系統(tǒng)器官損傷4。 本研究中兩組CPB后血漿TNF濃度有升高改變，但幅度不大，因?yàn)門NF的升高幅度與心肌缺血、心功能不全正相關(guān)，嚴(yán)重的心肌缺血和(或)再灌注損傷時(shí)TNF的升高幅度是數(shù)倍或數(shù)十倍以上的上升1。Defraigne等2研究結(jié)果與本研究一致。McAMP組各時(shí)點(diǎn)血漿TNF 濃度較對(duì)照組降低，表明McA

14、MP可降低CPB誘發(fā)的促炎性細(xì)胞因子的過(guò)度生成4。 McAMP是cAMP與葡甲胺結(jié)合而形成的化合物，具有較強(qiáng)的親脂和親水性，易透過(guò)細(xì)胞膜，使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度增加3， 參與機(jī)體內(nèi)物質(zhì)代謝、調(diào)節(jié)細(xì)胞理化和生物學(xué)功能的重要物質(zhì)，是細(xì)胞的跨膜信號(hào)傳遞的重要組成成分之一。McAMP主要是通過(guò)cAMP發(fā)揮藥理作用，單核巨噬細(xì)胞或血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)cAMP含量增加，可抑制炎性刺激誘導(dǎo)的TNF、IL6和血管細(xì)胞黏附分子等基因的表達(dá)67。cAMP的抗炎作用機(jī)制可能為：（1）抑制核因子B介導(dǎo)的炎癥信號(hào)途徑8；（2）增強(qiáng)抗炎性細(xì)胞因子IL10的表達(dá)7。 IL10 是由活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞分泌的抗炎性細(xì)胞

15、因子，能抑制TNF、IL1、IL6 的合成2。本研究中兩組術(shù)畢、術(shù)后12 h 時(shí)血漿IL10濃度高于對(duì)照組，Mcbride等5的報(bào)道與本研究結(jié)果一致，說(shuō)明機(jī)體啟動(dòng)了抑制炎癥反應(yīng)的保護(hù)機(jī)制。McAMP組術(shù)畢、術(shù)后12 h 時(shí)血漿IL10濃度高于對(duì)照組，提示術(shù)中應(yīng)用McAMP可增加IL10的生成，有利于維持機(jī)體內(nèi)促炎與抗炎性因子之間的平衡。 血清CKMB活性是反映心肌損傷的重要指標(biāo)。本研究提示術(shù)中應(yīng)用McAMP可抑制CPB誘導(dǎo)心肌CKMB激活，表明McAMP可減輕CPB后心肌損傷。McAMP的心肌保護(hù)作用可能通過(guò)上述的抗炎機(jī)制而實(shí)現(xiàn)，是否還涉及其他機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。嬰幼兒CPB心臟手術(shù)的麻醉過(guò)程

16、中及手術(shù)后，應(yīng)重視CPB過(guò)程中相關(guān)的免疫系統(tǒng)的變化，加強(qiáng)心肌保護(hù)及免疫保護(hù)。 【參考文獻(xiàn)】 1 李 李,沈金美,何小京,等. 烏司他丁對(duì)體外循環(huán)患者血漿細(xì)胞因子水平及呼吸指數(shù)的影響J. 中華麻醉學(xué)雜志,2004,24:578-581.2 Defraigne JO,Pincemail J,Larbuisson R,et al.Cytokine release and neutrophil activation are not prevented by heparincoated circuit and approtinin administrationJ.Ann Thorac Surg,2000

17、,69(4):1084-1091. 3 張小霓,翁欽永.葡甲胺環(huán)腺苷酸用于危重心臟直視手術(shù)圍術(shù)期的臨床研究J. 中國(guó)新藥雜志,2001,10:444-447.4 Murphy GJ，Angelini GD.Side effects of cardiopulmonary bypass: what is the realityJ?Card Surg,2004,19(6):481-488.5 Mcbride WT,Armstrong NA,Crockard AD,et al.Cytokine balance and immunosuppressive changes at cardiac surgery:contrasting response between patients and isolated CPB circuitsJ. Br J Anaesth,1995,75(6):724-733.6 Feng W,Wang Y,Zhang J,et al.Effected of CTx and 8bromocAMP on LPSinduced gene expression of cytoki