烏索酸滴丸劑的制備及其體外溶出度研究

1、    烏索酸滴丸劑的制備及其體外溶出度研究【摘要】 目的經(jīng)過(guò)篩選處方和優(yōu)化工藝，將烏索酸制成滴丸劑，同時(shí)考察其體外溶出度。 方法 采用滴制法制備烏索酸滴丸。以滴丸的圓整率、重量差異及硬度等作為綜合評(píng)定指標(biāo)，優(yōu)選出滴丸的最佳處方和成型工藝，采用反相高效液相色譜（RPHPLC）法測(cè)定含量。結(jié)果篩選出了最佳的處方和成型工藝，合理可行，制備的烏索酸滴丸質(zhì)量穩(wěn)定，質(zhì)控方法準(zhǔn)確可靠。結(jié)論 制備的烏索酸滴丸外觀性狀好，丸重差異小，含量準(zhǔn)確，溶出度得到了顯著提高，45min內(nèi)烏索酸滴丸的體外溶出度比片劑提高229.2%，比烏索酸膠囊提高13.4 %。 【關(guān)鍵詞】 烏索

2、酸滴丸 滴制法 溶出度 高效液相色譜Preparation of Usolic Acid Dropping Pills and Study on its Dissolution in VitroAbstract：ObjectiveTo prepare Ursolic Acid Dropping Pills by choosing prescriptions and dropping conditions and to assay its dissolution in vitro. MethodsUrsolic Acid Dropping Pills were prepared by dropp

3、ing method. Optimum prescription and dropping conditions were selected by using spherical degree, weight variation and hardness as comprehensive evaluation indicator. RP-HPLC method was used to determine the content of ursolic acid in dropping pillsResultsOptimum prescription and dropping conditions

4、  which  had been selected were simple and feasible. Ursolic Acid Dropping Pills prepared had good quality and stability, and the method for quality control was accurate. ConclusionUrsolic Acid Dropping Pills had good appearance, little weight variation and accurate content, and

5、its dissolution had been improved significantly. Furthermore, the dissolution rate of Ursolic Acid Dropping Pills in vitro increased 229.2 % and 13.4 % than that of its tablet and capsule within 45 min, respectively.Key words：Ursolic Acid Dropping Pills; Dropping method; Dissolution rate; HPLC烏索酸(ur

6、solic acid)為五環(huán)三萜類化合物，分子式C30H48O3，分子量456.68，為無(wú)色針狀結(jié)晶，不溶于水和石油醚，可溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚、醋酸乙酯和丙酮等，熔點(diǎn)285287。烏索酸具有抗肝炎、抗腫瘤、抗炎抑菌及增強(qiáng)免疫等生物學(xué)效應(yīng)，且毒性低，副作用小，具有廣泛的開(kāi)發(fā)前景1。但烏索酸在水中的溶解度極小，溶出速度很慢，生物利用度低， 影響 其藥效的發(fā)揮。為了提高烏索酸的溶出度和生物利用度，我們采用滴制法2制備了烏索酸滴丸劑，篩選了滴丸劑的處方與工藝，并以烏索酸片劑、膠囊劑作對(duì)照考察了其體外溶出度。1 儀器與試藥1.1 儀器Waters高效液相色譜儀(2996光電二極管矩陣檢測(cè)器，Emp

7、ower色譜軟件)；ZRS8G智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)天發(fā) 科技 有限公司)；滴丸機(jī)（自制）；CP225D 電子 天平（德國(guó)賽多利斯）。1.2 試藥烏索酸對(duì)照品( 中國(guó) 藥品生物制品檢定所，批號(hào)：110742200314)；烏索酸(含烏索酸99.8%，自制，批號(hào)2003912)；烏索酸片(含烏索酸20mg/片，自制，批號(hào)2004716)；烏索酸膠囊(固體分散體，含烏索酸20mg/粒，自制，批號(hào)2005328)；聚乙二醇（PEG6000，天津市大茂化學(xué)試劑廠）；二甲基硅油（上?；瘜W(xué)試劑公司）；十二烷基硫酸鈉(武漢市化學(xué)試劑廠)；甲醇（色譜純，上海陸忠試劑廠）。2 處方和工藝2.1 處方 通過(guò)篩選

8、實(shí)驗(yàn)，確定處方為：烏索酸5 g，聚乙二醇（PEG6000）25 g，吐溫-80適量，制成1000粒。2.2 制備工藝按照處方稱取PEG6000和吐溫-80研勻，加熱融化，將烏索酸加入已融化的基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢杈鶆?，至完全熔融，倒入滴丸裝置中，并使滴丸裝置保溫到90以上，2 min后，開(kāi)啟滴丸裝置使之滴丸，滴丸過(guò)程中控制好滴丸速度，使熔融物料通過(guò)滴丸裝置的滴頭能以適當(dāng)?shù)乃俣染鶆虻稳氤两涤诙谆栌屠鋮s劑中，成型后取出小丸，用濾紙吸去表面的二甲基硅油，室溫下 自然 晾干，即得。2.3 滴丸成型工藝因素優(yōu)化考察2.3.1 主藥與基質(zhì)配比的選擇考察比較烏索酸與基質(zhì)1（17）的配比對(duì)滴丸成型的影響，通過(guò)預(yù)

9、試確定優(yōu)選的范圍為1（37）。2.3.2 滴制溫度考察滴制溫度6095范圍對(duì)滴丸成型的影響，通過(guò)預(yù)試確定優(yōu)選的范圍為7090。2.3.3 冷凝劑的溫度考察020范圍對(duì)滴丸成型的影響，通過(guò)預(yù)試確定優(yōu)選的范圍為515。2.3.4 滴距考察520 cm范圍對(duì)滴丸成型的影響，通過(guò)預(yù)試確定優(yōu)選的范圍為1015 cm。2.3.5 冷凝劑的種類可選擇液體石蠟、二甲基硅油、植物油中的任意一種，通過(guò)預(yù)試確定二甲基硅油為冷凝劑。2.3.6 正交實(shí)驗(yàn)通過(guò)多次預(yù)試驗(yàn)，選出對(duì)滴丸成形有明顯 影響 的主藥與基質(zhì)配比、滴制溫度、冷凝劑的溫度及滴距4個(gè)因素。為了進(jìn)一步優(yōu)化滴丸的成形工藝，采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，確定主藥與基質(zhì)配比、

10、滴制溫度、冷凝劑的溫度、滴距為4個(gè)因素，固定其他因素。以滴丸圓整率、重量差異、外觀硬度為考察指標(biāo)確定成形工藝。選用L9（34）安排實(shí)驗(yàn)，對(duì)滴丸的成形工藝作進(jìn)一步的優(yōu)化。正交實(shí)驗(yàn)條件及結(jié)果見(jiàn)表12。表1 正交實(shí)驗(yàn)因素水平（略）表2 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)表及結(jié)果（略）由表2數(shù)據(jù) 分析 表明RB>RA>RC>RD ，即滴制溫度為影響滴丸成形的主要因素，主藥與基質(zhì)配比次之，冷凝劑溫度再次，滴距最次。由直觀分析可見(jiàn)較好的組合為A2B3C3D2。按上述最佳工藝條件制成的滴丸呈淡黃色，表面光滑，重量差異限度、溶散時(shí)間均符合 中國(guó) 藥典2005版部附錄規(guī)定。制備的滴丸外觀質(zhì)量好，丸形圓整，色澤均一，

11、硬度較好。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明該工藝條件穩(wěn)定可行。3 質(zhì)量評(píng)價(jià)3.1 外觀本品為淡黃色小丸，外形圓整，丸粒大小均勻，色澤均一，硬度適中。3.2 質(zhì)量差異及溶散時(shí)間按中國(guó)藥典2005版部附錄規(guī)定3操作，3批滴丸的重量差異分別為±1.56%，±1.96%和±2.06%；溶散時(shí)間分別為20，26和23 min。結(jié)果符合規(guī)定。3.3 含量測(cè)定依 參考  文獻(xiàn) 4采用RP-HPLC測(cè)定滴丸中的烏索酸含量為(5.0±0.3) mg。4 體外溶出度實(shí)驗(yàn)取烏索酸滴丸24粒、烏索酸膠囊6粒、烏索酸片6片，分別按中國(guó)藥典2005年版附錄溶出度測(cè)定法（轉(zhuǎn)籃法）測(cè)定

12、，以0.5%十二烷基硫酸鈉水溶液900 ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100 r·min-1，溫度37。依法操作，分別于15，30，45，60，75，90，105，120 min取樣5 ml，經(jīng)孔徑0.8 m濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液0.2 ml，加入甲醇0.2 ml混勻后取20 l進(jìn)樣分析。每次取樣后補(bǔ)充相同介質(zhì)5 ml。精密吸取不同溶出時(shí)間的溶出介質(zhì)濾液20 l，注入高效液相色譜儀分析測(cè)定，外標(biāo)法 計(jì)算 溶出介質(zhì)中的烏索酸含量，計(jì)算溶出量百分比。3種制劑的溶出曲線見(jiàn)圖1。5 討論以滴丸劑的制劑學(xué)有關(guān)參數(shù)為指標(biāo)，篩選出了烏索酸滴丸的最佳成型處方組成，在此基礎(chǔ)上運(yùn)用正交實(shí)驗(yàn)篩選出了合理的工藝條件。其最

13、佳成型處方組為：烏索酸PEG6000為15；成型工藝條件為：滴制溫度8590，滴距10cm，冷卻劑為二甲基硅油-50，冷卻溫度1015。經(jīng)驗(yàn)證表明，處方組成合理，工藝穩(wěn)定可行。按優(yōu)選的最佳工藝條件制備的烏索酸滴丸呈淡黃色，表面光滑，丸形圓整，色澤均一，硬度較好。質(zhì)量差異限度、溶散時(shí)間均符合中國(guó)藥典2005版部附錄規(guī)定。滴制法制丸基于固體分散體的原理，將藥物高度分散于藥物基質(zhì)中，藥物以分子狀態(tài)、膠態(tài)微晶或亞穩(wěn)態(tài)微粒等高能態(tài)形式存在，同時(shí)能大幅度減小難溶性藥物的粒度，增大其擴(kuò)散面積，有利于藥物的溶出，加快了有效成分的溶出速度，提高其吸收效果5。本 研究 以PEG6000為基質(zhì)，采用熔融法制備烏索酸滴丸，改善其溶解性能，加快溶出速度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，45 min內(nèi)烏索酸滴丸的體外溶出度比片劑提高229.2%，比烏索酸膠囊提高13.4%，溶出度得到了顯著提高。采用HPLC法測(cè)定制劑和溶出介質(zhì)中烏索酸的含量，操作簡(jiǎn)便，線性范圍寬，重現(xiàn)性好，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。烏索酸在水中的溶解極小，選用0.5%十二烷基硫酸鈉水溶液做溶出介質(zhì)，能有效增加烏索酸的溶解度，且基質(zhì)PEG6000和溶出介質(zhì)十二烷基硫酸鈉對(duì)烏索酸的測(cè)定均無(wú)干擾?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1肖坤福,鄭云法,劉成左,等. 熊果酸的研究進(jìn)展J. 時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2005,16(12):1298.2陳 浩,田景振,劉繼勇,等