包材與藥物相容性研究匯總

1、  直接接觸藥品的包裝材料和容器是藥品不可分割的一部分，它伴隨藥品生產(chǎn)、流通及使用的全過程。由于包裝材料、容器的組成、藥品所選擇的原輔料及生產(chǎn)工藝的不同，藥品包裝材料和容器中有的組份可能會被所接觸的藥品溶出、或與藥品發(fā)生互相作用、或被藥品長期浸泡腐蝕脫片而直接影響藥品的質(zhì)量；而且，有些對藥品質(zhì)量及人體的影響具有隱患性（即通過對藥品質(zhì)量及人體的常規(guī)檢驗不能及時發(fā)現(xiàn)的問題）。例如，安瓿、輸液瓶(袋)，如果不是針對不同藥品采用不同的處方和生產(chǎn)工藝進(jìn)行選擇，常常會有藥品包裝材料和容器中的組份被溶出及玻璃脫片現(xiàn)象，這些影響在一般的常規(guī)藥檢時不能被發(fā)現(xiàn)；再例如，天然橡膠塞中溶出的異性蛋白對人體可

2、能是致熱源，溶出的吡啶類化合物是致癌、致畸、致突變的肯定因素，而細(xì)微的玻璃脫片是堵塞血管形成血栓或肺肉芽腫隱患等等。從另一個方面講，由于藥品的種類多且有效活性基團(tuán)復(fù)雜，不同藥品與直接接觸藥品的包裝材料和容器之間的相互影響也不同，所以，一種包裝材料和容器適用于所有的藥品，或者一種藥品可以采用任何可獲得的包裝材料和容器都是存在巨大的質(zhì)量和安全性隱患的。藥品是一種特殊的商品，特別是注射劑產(chǎn)品，其質(zhì)量和由包裝材料和容器引起的安全性隱患要高于口服劑型，所以對注射劑產(chǎn)品的直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇，不僅要考慮包裝材料和容器是否能滿足藥品本身應(yīng)能達(dá)到的無菌保證水平的要求，同時更要關(guān)注直接接觸藥品的包

3、裝材料和容器與藥品之間的相互作用。1 我國藥包材生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)狀與管理要求      我國藥包材生產(chǎn)企業(yè)和藥包材產(chǎn)品相對落后。雖然，現(xiàn)有藥包材生產(chǎn)企業(yè)約1000家，生產(chǎn)藥用玻璃、金屬、藥用明膠制品、橡膠、塑料（容器、片材、膜）及其復(fù)合片（膜）等五大類六十多個品種的直接接觸藥品的包裝材料和容器，但是，現(xiàn)有藥包材生產(chǎn)企業(yè)多為鄉(xiāng)鎮(zhèn)集體企業(yè)，普遍存在規(guī)模小，人員素質(zhì)、裝備、技術(shù)及管理水平低，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定等問題。因而，質(zhì)量不高、不符合標(biāo)準(zhǔn)的藥包材產(chǎn)品常見；使用不合格藥包材產(chǎn)品或使用未經(jīng)審批藥包材問題尚未解決；所以，優(yōu)新藥包材產(chǎn)品的推廣應(yīng)用緩慢，一些落后、

4、使用不便、甚至影響藥品質(zhì)量的藥包材淘汰困難，有的仍然在影響著藥品的質(zhì)量。      與國外先進(jìn)制藥公司相比，我國制藥企業(yè)對包裝、包材與藥品質(zhì)量的關(guān)系普遍認(rèn)識不清，對藥品包裝、包材與藥品相互影響的研究重視不夠，往往不是依據(jù)藥物制劑的特性及相容性試驗結(jié)果選擇藥包材，而是為了降低成本而選用包裝材料。一些落后的包裝形式、包裝技術(shù)在我國制藥企業(yè)中仍被采用。由此，造成的藥品質(zhì)量問題和使用的安全問題時有發(fā)生。      根據(jù)藥品管理法，我國對藥包材實行產(chǎn)品注冊制度，其中第五十二條規(guī)定：直接接觸藥品的包裝材料和

5、容器，必須符合藥用要求，符合保障人體健康、安全的標(biāo)準(zhǔn)，并由藥品監(jiān)督管理部門在審批藥品時一并審批。藥品生產(chǎn)企業(yè)不得使用未經(jīng)批準(zhǔn)的直接接觸藥品的包裝材料和容器。如果使用未經(jīng)批準(zhǔn)的直接接觸藥品的藥包材包裝藥品，按照藥品管理法第四十九條（四）的規(guī)定，該藥品將按劣藥論處。      同時，結(jié)合我國國情，為提高直接接觸藥品的包裝材料、容器的質(zhì)量，確保藥品安全有效，促進(jìn)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)的健康發(fā)展。藥品管理法增加了對藥包材的監(jiān)管條款：藥品監(jiān)督管理部門必須從符合藥用要求能保障人體健康、安全的角度組織制定、審批和頒布藥包材標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括產(chǎn)品質(zhì)量、檢驗檢測方法和質(zhì)量保證體

6、系三個方面的內(nèi)容。在審批新藥時一并審批該新藥的包裝材料，同時審查該包裝材料與藥品的安全相容性資料。2 直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇原則與要求      藥品包裝自藥品生產(chǎn)出廠、儲存、運(yùn)輸，到藥品使用完畢，在藥品有效期內(nèi)，發(fā)揮著保護(hù)藥品質(zhì)量、方便醫(yī)療使用的功能。因此，選擇藥品包裝，必須根據(jù)藥品的特性要求和藥包材的材質(zhì)、配方及生產(chǎn)工藝，選擇對光、熱、凍、放射、氧、水蒸氣等因素屏蔽阻隔性能優(yōu)良，自身穩(wěn)定性好、不與藥品發(fā)生作用或互相遷移的包裝材料和容器。      藥品的包裝分內(nèi)包裝與外包裝。內(nèi)包

7、裝系指直接與藥品接觸的包裝(如安瓿、注射劑瓶、片劑或膠囊劑泡罩鋁箔等)。藥品內(nèi)包裝的材料、容器（藥包材）的選擇，應(yīng)根據(jù)所選用藥包材的材質(zhì)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗，考察藥包材與藥物的相容性。3 常用的藥包材種類與進(jìn)行相容性試驗需考慮的內(nèi)容      藥包材與藥物相容性試驗是為考察藥包材與藥物之間是否會發(fā)生相互的或單方面的遷移，進(jìn)而影響藥品質(zhì)量而進(jìn)行的試驗，其目的是通過相容性試驗證實藥品在整個使用有效期內(nèi)，所選包裝容器中的藥品質(zhì)量穩(wěn)定、可控，能夠保持其使用的安全性和有效性。      常用的藥包材種類有塑料、

8、玻璃、金屬和橡膠。由于藥包材的種類、組成和配方不同，其物理和化學(xué)的性能差異很大，在其包裝藥物后對各類藥物的影響也就不同，所以，對不同的藥包材，在進(jìn)行與藥物相容性試驗時的考察項目、采用的方法和結(jié)果的評價等也均不相同。      塑料材料藥包材重點(diǎn)考察項目：水蒸氣、氧氣的滲入；水分、揮發(fā)性藥物的透出；脂溶性藥物、抑菌劑向塑料的轉(zhuǎn)移；塑料對藥物的吸附；溶劑與塑料的作用或透出；塑料中添加劑的溶出（如PVC袋中的DEHP）；塑料加工時分解物對藥物的影響（如PET瓶中的乙醛對膠囊殼的影響）；塑料容器制備不良時產(chǎn)生的微粒；塑料中有害金屬元素的釋放等。

9、0;     玻璃材料藥包材重點(diǎn)考察項目：玻璃中堿性離子的釋放（影響藥液的pH）；玻璃中有害金屬元素的釋放（影響藥物的安全性）；不同酸堿度藥液導(dǎo)致的玻璃脫片等。      橡膠材料藥包材重點(diǎn)考察項目：橡膠中各種添加物的溶出；橡膠對藥物的吸附；橡膠填充料在藥液中的脫落；橡膠中有害添加物的釋放；膠塞等制備不良時產(chǎn)生的微粒（落屑）等。      金屬材料藥包材重點(diǎn)考察項目：金屬對藥物的腐蝕；金屬離子對藥物穩(wěn)定性的影響；金屬上保護(hù)膜的完整性及其對藥物的影響；金屬對

10、藥物的吸附等。4 藥包材與藥物相容性試驗的考慮要點(diǎn)      進(jìn)行藥物相容性試驗的前提是采用的藥包材首先應(yīng)獲得藥包材產(chǎn)品注冊證并符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其次是該藥包材已經(jīng)用于上市同劑型品種的包裝。然后，再考慮采用的藥包材是否與藥物發(fā)生生物的、化學(xué)的、物理的反應(yīng)，以及藥包材自身在藥物有效期內(nèi)的穩(wěn)定性。      對注射劑產(chǎn)品，通?？蛇x擇的包裝材料有玻璃（鈉鈣玻璃、硅硼玻璃）、多層共擠膜（PVC），聚丙烯（PP）、低密度聚乙烯（LDPE），還有橡膠（天然翻口膠塞、鹵化丁基膠塞）、異戊二烯膠墊、鋁塑組合鋁

11、蓋、合金鋁蓋和純鋁蓋等。      在藥包材審評時除針對材料特性進(jìn)行評價外，重點(diǎn)是要評價材料的安全性，只有符合相應(yīng)安全性的材料才可用于相應(yīng)藥品的包裝。材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加劑成分的安全性。材料的生物安全性試驗及結(jié)果判斷主要參照美國藥典（USP）方法；歐洲藥典收載了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加劑，包括結(jié)構(gòu)、名稱、最低限量和測定方法，企業(yè)在進(jìn)行藥物相容性試驗時可參考。      對注射劑產(chǎn)品，進(jìn)行藥物相容性試驗應(yīng)根據(jù)藥包材的性質(zhì)、藥品的性質(zhì)，評估可能發(fā)生的反應(yīng)，建立合適的檢

12、測方法，可與穩(wěn)定性試驗（影響因素試驗和加速試驗）一同設(shè)計。考察項目除外觀色澤、含量、pH值（粉針考察酸堿度）、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、不溶性微粒、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等常規(guī)的穩(wěn)定性考察指標(biāo)外，還應(yīng)針對藥包材和藥物本身的特性，設(shè)定可能發(fā)生相容性的考察項目，如：藥液中可能溶出的聚合物單體、催化劑和添加劑、容器對藥物的吸附等。整個試驗藥物應(yīng)與包裝充分接觸，并模擬實際使用情況；應(yīng)直立、倒置；多劑量包裝還應(yīng)進(jìn)行多次開啟。應(yīng)在了解待測物的情況下選擇合適的分析方法，方法應(yīng)足夠靈敏，一般采用HPLC-MS，或GC-MS等方法。      藥物相容性試驗是藥包材選擇重要的

13、試驗依據(jù)之一，該項資料不僅是法規(guī)的要求，更是藥品安全有效性評價的重要內(nèi)容，希望引起廣大藥物研發(fā)者和藥品生產(chǎn)企業(yè)的高度重視，在執(zhí)行國食藥監(jiān)20087號文的同時，進(jìn)行藥物相容性研究，以使注射劑產(chǎn)品的質(zhì)量有實質(zhì)性的提高，確保患者使用安全有效。      以上僅為個人觀點(diǎn)，不妥之處，請廣大業(yè)內(nèi)人士批評指正。粉針劑的包裝生產(chǎn)工藝 粉針劑玻璃瓶的清洗、滅菌和干燥 根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求，粉針劑玻璃瓶必須達(dá)到玻璃瓶潔凈度要求。經(jīng)過清洗或超聲波清洗、用純水清晰及最后一次用孔徑0.45um濾膜濾過的注射用水沖洗，同時潔凈的玻璃瓶在經(jīng)過4h內(nèi)滅菌和干燥，使玻

14、璃瓶達(dá)到潔凈、無菌、干燥、無熱源。粉針劑玻璃瓶的清洗、滅菌和干燥分別在專用的清洗設(shè)備和滅菌干燥設(shè)備中進(jìn)行。 粉劑的充填及蓋膠塞 采用容積定量方式，按規(guī)定粉劑的劑量，通過裝粉機(jī)構(gòu)等量地將粉劑分裝在玻璃瓶內(nèi)，并在同一潔凈等級環(huán)境下將經(jīng)過清洗、滅菌、干燥的潔凈膠塞蓋在瓶口上。此過程在專用的分裝機(jī)上完成。 軋封鋁蓋 這一過程就是在玻璃瓶裝粉蓋后，為保證粉針劑質(zhì)量，在這一階段要進(jìn)行一次過程檢驗，其方式是目測，主要檢查玻璃瓶有無破損、裂紋，瓶口是否蓋好膠塞，鋁蓋是否包封完好，瓶內(nèi)藥粉劑量是否準(zhǔn)確，瓶內(nèi)有無異物。 半成品檢查 粉針劑生產(chǎn)，在玻璃瓶軋封鋁蓋后，為保證粉針劑質(zhì)量，在這一階段要進(jìn)行一次過程檢驗，其

15、方式是目測，主要檢查玻璃瓶有無破損、裂紋，瓶口是否蓋好膠塞，鋁蓋是否包封完好，瓶內(nèi)藥粉劑量是否準(zhǔn)確，瓶內(nèi)是否有異物。 粘貼標(biāo)簽 將帶有藥品名稱、藥量、用法、生產(chǎn)批號、有效期、批準(zhǔn)文號、生產(chǎn)廠以及特定標(biāo)識字樣的標(biāo)簽牢固、歸整的粘貼在玻璃瓶身上。經(jīng)過檢查的產(chǎn)品就是成品。 裝盒與裝箱 粉針劑制成成品后，為方便儲運(yùn)、銷售及使用，經(jīng)過檢查，以10瓶、20瓶或50瓶為一組裝在紙盒里并加封，再裝入紙箱。一、 藥包材與藥品相容性試驗的目的  藥包材對保證藥品的穩(wěn)定性起著重要作用，因而藥用包裝材料將直接影響 用藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是藥物 制劑中，一些劑

16、型本身就是依附包裝而存在的(如氣霧劑等)。由于藥品包裝材 料、容器組成配方、所選擇的原輔料及生產(chǎn)工藝的不同，導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)牟牧弦?起活性成分的遷移，吸附甚至發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使藥物失效，有的還會產(chǎn)生嚴(yán)重 的副作用。為此，國家SDA發(fā)布了藥品包裝用材料容器管理辦法(暫行)、 藥品包裝、標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定(暫行)二個局長令，以切實從根本上保 證用藥的安全性、有效性、均一性。這就要求在為藥品選擇包裝容器(材料) 之前，必須檢驗證實其是否適用于預(yù)期用途，必須充分評價其對藥物穩(wěn)定性的 影響，評定其在長期的貯存過程中，在不同環(huán)境條件下(如溫度、濕度、光線 等)，在運(yùn)輸使用過程中(如與藥物接觸反應(yīng)，對藥物的吸附

17、等)、容器(材料) 對藥物的保護(hù)效果和本身物理、化學(xué)、生物惰性，所以在使用藥包材之前需做 相容性試驗。   二、藥包材與藥品相容性試驗的原則(一)、藥物在選擇藥包材材料、容器時，應(yīng)首先考慮其保護(hù)功能，然后考慮材 料、容器的特點(diǎn)和性能，包括化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)、形態(tài)學(xué)等性能。  (二)、藥包材應(yīng)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、較低的遷移性、阻氧、阻水、抗沖擊、 無生物意義上的活性、微生物數(shù)在控制范圍內(nèi)、與其它包裝物有良好的配合性、 適合于自動化包裝設(shè)備等。 (三)、在評價之前藥包材與藥物應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。(四)、藥包材與藥物相容性試驗應(yīng)考慮以下幾個方面： &

18、#160;1、 形成包裝單元時，各包裝物應(yīng)有良好的配合性。2、 包裝單元形成時，能適合特定的包裝設(shè)備。 3、 包裝中的藥物，能通過藥物穩(wěn)定性試驗的所有項目。  4、 藥包材根據(jù)生產(chǎn)工藝要求耐受特殊處理的能力(如鈷60消毒等)5、 同一包裝單元中首次至末次使用保證藥物的一致性。   6、 對惡劣運(yùn)輸、不同貯存環(huán)境的抵抗能力。 (五)、所有試驗都應(yīng)根據(jù)具體的包裝形式和藥物，設(shè)計試驗方案并按藥品非 臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(GLP)進(jìn)行實驗。(六)、所有樣品均為上市包裝。(七)、所有試驗均應(yīng)至少取3個不同的批號。三、試驗內(nèi)容 示例一：玻璃輸液瓶與藥物相容性試驗(以

19、葡萄糖輸液采用玻璃瓶為例)(一) 材料的一致性   1、 應(yīng)提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方，控制其一致性。  2、 原材料的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性。(二)、藥用玻璃輸液瓶的質(zhì)量控制：應(yīng)符合GB2630-90的規(guī)定。(三)、玻璃瓶與膠塞、鋁蓋的配合性：1、 膠塞、鋁蓋、玻璃輸液瓶的質(zhì)量應(yīng)分別符合YY01691-94、GB5197-96及 GB2630-90的規(guī)定。 2、 膠塞、鋁蓋的來源：應(yīng)提供生產(chǎn)廠家、牌號、配方。   3、 上機(jī)試驗：通過上機(jī)試驗，確定所用參數(shù)(為產(chǎn)品推薦使用的參數(shù)) (四)、裝

20、藥試驗：1、 選擇玻璃輸液瓶作為葡萄糖注射劑的包裝形式。2、 中華人民共和國藥典2000年版二部葡萄糖注射劑要求項目有：性狀、鑒 別、pH值、5一羥甲基糠醛、重金屬、不溶性微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素、含量 測定、其它。  3、 試驗方法的選擇  (1)、 注射劑的裝量檢查： 測。 按中華人民共和國藥典2000年版二部附錄   (2)、 注射劑包裝容器的溫度適應(yīng)性：121飽和蒸汽壓，30min。 (3)、 瓶塞與容器的配合性：抽真空至75±5kPa，維持30 min，以目力檢查 亞甲藍(lán)溶液是否滲入玻璃輸液瓶內(nèi)。 (4)、 玻璃容器的耐老

21、化試驗：按IS02230規(guī)定方法進(jìn)行。   (5)、 玻璃容器的脫片試驗：按IS0718中方法B的規(guī)定進(jìn)行抗熱沖擊性試驗， 將玻璃輸液瓶置于不少于80的溫差條件下時，該瓶不得碎裂或有脫片。 (6)、不溶性微粒檢查：按注射液不溶性微粒檢查法(中華人民共和國藥典2000 年版二部附錄IXC)進(jìn)行。 (7) 穿刺落屑試驗：按YY01691-94規(guī)定進(jìn)行。  (8)遷移：取樣品，于40橫放或倒置10天，在第0、1、3、5、10天取樣， 進(jìn)行下列檢測： a、 重金屬的遷移 b、 酸堿度檢查 c、 硫化物的遷移 d、 銨鹽的遷移 e、 鋅鹽的遷移 f、 5-羥甲基糠

22、醛的檢查   (9)、生物相容性 1、 急性毒性試驗：取于40橫放或倒置10天的樣品，按GBT16175的有 關(guān)規(guī)定檢測。 2、 細(xì)菌內(nèi)毒素試驗：取于40橫放或倒置10天的樣品，按GBT16175的 有關(guān)規(guī)定檢測。 3、 皮內(nèi)刺激試驗：取于40橫放或倒置10天的樣品，按GBT16175的有 關(guān)規(guī)定檢測。  (10)、穩(wěn)定性試驗：取樣品，于40、RH75±5條件下橫放或倒置6個月， 在第0、1、2、3、6個月末取樣進(jìn)行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基 糠醛檢測。  (11)、模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗 1、 光照試驗：于4

23、500±5001x橫放或倒置10天，檢查外觀色澤、含量、PH、 澄明度、5-羥甲基糠醛。2、 浸水試驗：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后進(jìn)行含量測定。 (12)、模擬不良貯存環(huán)境的試驗：   條件： -18 20、RH90 55、RH30 取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥 甲基糠醛檢測。   示例二：藥品包裝用鋁箔與藥物相容性試驗(以頭孢氨芐膠囊采用鋁塑泡罩為例)  (一)、材料的一致性   1、應(yīng)提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方，控制其一致性。 2

24、、鋁箔的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性。 3、粘合劑的質(zhì)量控制：確認(rèn)或檢驗證實同一廠家、不同批號的材料的一致性， 應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。 4、保護(hù)劑的質(zhì)量控制：確認(rèn)或檢驗證實同一廠家、不同批號的材料的一致性， 應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。(二)、藥品包裝用鋁箔的質(zhì)量控制：應(yīng)符合GBl2255-90的規(guī)定。 (三)、與藥用聚氯乙烯(PVC)硬片的配合性：   1、 所用PVC的質(zhì)量應(yīng)符合GB5663-2000的規(guī)定 2、 所用PVC的來源：生產(chǎn)廠、牌號、配方的一致性  3、 上機(jī)試驗：通過上機(jī)試驗，確定所用參數(shù)(為產(chǎn)品推薦使用的參數(shù))&#

25、160; 4、 上機(jī)試驗后的鋁塑泡罩應(yīng)符合ZBC08003-87質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。  (四)、裝藥試驗：  1、 選用鋁塑泡罩為頭孢氨芐膠囊的包裝形式 2、 中華人民共和國藥典2000年版二部頭孢氨芐膠囊要求項目有：鑒別 分、溶出度、含量測定、其它。 3、 試驗方法   (1)、 配合性：鋁塑泡罩的密封性試驗 (2)、遷移 a、 重金屬的遷移 b、 酸度檢查 c、 氯乙烯單體的遷移 d、 鄰苯二甲酸二異辛酯(DEHP)的遷移 e、 聚氨酯類粘合劑的遷移(二氨基甲苯的測定) (3)、生物相容性試驗 1、 急性毒性試驗：取于40放置10

26、天的樣品按GBT16175的有關(guān)規(guī)定檢測。 2、 皮內(nèi)刺激試驗：取于40放置10天的樣品按GBT16175的有關(guān)規(guī)定檢測。 (4)、穩(wěn)定性試驗：取樣品，于40'C、RH75±5條件下放置6個月，在第0、 1、2、3、6個月末取樣進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、囊殼、溶出 度、水份檢測。(5)、模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗   1、光照試驗：于4500500h放置10天，進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤 關(guān)物質(zhì)、囊殼、溶出度、水份檢測。  2、浸水試驗：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后檢查水份。(6)、模擬不良貯存環(huán)境的試驗： &

27、#160;條件： 18  20、RH90  55、RH30   取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、 囊殼、溶出度、水份檢測。示例三 藥用液體塑料瓶與藥物相容性試驗(以酞丁安搽劑為例)   (一)、材料的一致性   1、應(yīng)提供原材料及添加劑的采源、牌號、配方，控制其一致性。2、塑料瓶原材料的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性。  (二)、藥用液體塑料瓶的質(zhì)量控制：應(yīng)符合YYXXXX-200X的規(guī)定。(三)、裝藥試驗：1、

28、選用藥用液體塑料瓶為酞丁安搽劑的包裝形式 2、中華人民共和國藥典2000年版二部酞丁安搽劑要求項目有：性狀 含量測定、其它。3、試驗方法 (1)、 配合性(密封性) (2)、遷移 a、 重金屬的遷移 b、 pH值檢查   (3)、生物相容性試驗 1、 急性毒性試驗：取于40放置10天的樣品按GBT16175的有關(guān)規(guī)定檢測。 2、 皮內(nèi)刺激試驗：取于40放置10天的樣品按GBT16175的有關(guān)規(guī)定檢測。 3、 皮膚致敏試驗：取于40放置10天的樣品按GBT16175的有關(guān)規(guī)定檢測。 (4)、穩(wěn)定性試驗：取樣品，于40C、RH75±5條件下放置6個月，在第0、 1、2

29、、3、6個月末取樣進(jìn)行性狀、含量的測定。 (5)、模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗 1、光照試驗：于4500±5001x放置10天，進(jìn)行性狀、含量的測定。 2、浸水試驗：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后進(jìn)行含量測定， 3、跌落試驗：取樣品從12m處自然跌落至剛性光滑表面，不得破損。   (6)、模擬不良貯存環(huán)境的試驗： 條件： -18 20、RH90 40、自由相對濕度 取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行性狀、含量測定。于進(jìn)一步加強(qiáng)使用丁基膠塞的頭孢類注射劑監(jiān)督管理的通知國食藥監(jiān)辦2008765號各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：為解決

30、頭孢類注射劑澄清度問題，保證產(chǎn)品質(zhì)量，保障公眾用藥安全，現(xiàn)就進(jìn)一步加強(qiáng)對使用丁基膠塞生產(chǎn)頭孢類注射劑的監(jiān)督管理有關(guān)問題通知如下。一、各?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理部門要在落實關(guān)于做好注射用頭孢曲松鈉處理工作的通知（食藥監(jiān)市函2008118號）的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)對藥品生產(chǎn)企業(yè)使用丁基膠塞的監(jiān)管。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品注冊時的相容性實驗確定的丁基膠塞生產(chǎn)藥品，若變更丁基膠塞的生產(chǎn)廠家，應(yīng)對藥品與變更的丁基膠塞相容性進(jìn)行實驗驗證，符合要求并報所在地?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理部門備案后方可使用。二、在確保藥品質(zhì)量的同時，為保證注射用頭孢曲松鈉的供應(yīng)，國家局委托中檢所制定了注射用頭孢曲松鈉與丁基膠塞相容性

31、加速實驗方法（見附件）。請各?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理部門將此方法轉(zhuǎn)發(fā)轄區(qū)內(nèi)頭孢類注射劑藥品生產(chǎn)企業(yè)并加強(qiáng)監(jiān)督。注射用頭孢曲松鈉生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)此方法，在選擇丁基膠塞生產(chǎn)藥品時進(jìn)行相容性實驗，并對購入的每批丁基膠塞和生產(chǎn)的每批藥品出廠前，依此方法進(jìn)行檢驗，合格后方可出廠。對于其他頭孢類注射劑，藥品生產(chǎn)企業(yè)可參考該方法，自行建立適宜的快速驗證方法。三、本通知下發(fā)后，各地食品藥品監(jiān)督管理部門要加大對2009年1月1日以后生產(chǎn)的頭孢類注射劑，特別是注射用頭孢曲松鈉的抽驗力度，重點(diǎn)對生產(chǎn)環(huán)節(jié)產(chǎn)品的澄清度開展監(jiān)督抽驗，監(jiān)督藥品生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)格執(zhí)行有關(guān)規(guī)定，確保產(chǎn)品的質(zhì)量。對違法違規(guī)生產(chǎn)的，一經(jīng)查實，依法處理

32、。四、2009年，國家局將統(tǒng)一安排針對頭孢類注射劑的重點(diǎn)品種開展抽驗工作，同時對上述工作進(jìn)行評估，完善相應(yīng)的監(jiān)管措施。附件：注射用頭孢曲松鈉與丁基膠塞相容性加速實驗方法國家食品藥品監(jiān)督管理局二00八年十二月二十六日附件：注射用頭孢曲松鈉與丁基膠塞相容性加速實驗方法取注射用頭孢曲松鈉，于60恒溫箱內(nèi)，倒置放置5天，取出后測定樣品溶液的澄清度，應(yīng)小于1#濁度標(biāo)準(zhǔn)液。國家局于2008年12月下發(fā)了“關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)使用丁基膠塞的頭孢類注射劑監(jiān)督管理的通知”，詳文可見國家局網(wǎng)站國食藥監(jiān)辦2008765號文。通知說明，為解決頭孢類注射劑澄清度問題，保證產(chǎn)品質(zhì)量，保障公眾用藥安全，通知了加強(qiáng)使用丁基膠塞生產(chǎn)頭孢類注射劑的監(jiān)督管理。并要求對于注射用頭孢曲松鈉，在選擇丁基膠塞生產(chǎn)藥品時進(jìn)行相容性實驗，對購入的每批丁基膠塞和生產(chǎn)的每批藥品出廠前，依此方法進(jìn)行檢