宮頸癌及宮頸上皮不典型增生組織中ER、PR的表達(dá)及其意義(精)

1、宮頸癌及宮頸上皮不典型增生組織中 及其意義ER PR的表達(dá)作者：余曉茹，鄭飛云作者單位：1.咸寧市第一人民醫(yī)院，湖北咸寧;2.溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院【摘要】目的探討ER PR表達(dá)水平與宮頸癌各項(xiàng)臨床病理指標(biāo)、組織分化的關(guān)系及其意義。方法用免疫組化方法對(duì)60例宮頸癌、41例宮頸上皮不典型增生(CIN)及40例慢性宮頸炎組織的石蠟標(biāo)本進(jìn)行 ER PR檢測(cè)。 結(jié)果ER、PR在慢性宮頸炎組、CIN組及宮頸癌組中的表達(dá)逐漸減低，其差異有 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)，ER PR與臨床分期、腫瘤細(xì)胞病 理分級(jí)關(guān)系不明；宮頸癌組絕經(jīng)前的ER PR陽性率雖然均高于絕經(jīng)后，但差異 無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論雌

2、、孕激素及其受體可能在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展 中起一定的作用，對(duì)宮頸癌或CIN患者進(jìn)行ER PR檢測(cè)有助于指導(dǎo)治療及預(yù)后?！娟P(guān)鍵詞】宮頸癌;ER蛋白;PR蛋白；宮頸上皮不典型增生Ex pressionand Sig nifica nee of ER,PR in Tissues ofCervical Can cera nd CervicalIntraepithelial NeoplasiaYU Xiao ru，ZHENG Fei yun (TheFirst Peopie s Hospital of Xianning City,Xianning Hubei 437000,China) ABSTRACT

3、 Objective To study the exp ressio n of ER,PR in tissues of cervical can cer and cervical in trae pithelial neop lasia(CIN) and its relatio nship with various cli nic p athological factors and tissue differe ntiati on .Rethods The exp ressi on of ER and PR in 60 cases of uteri ne cervix can cer,41 c

4、ases of CIN and 40 cases of chronic cervicitis was detected by immuno chemistry.Results The exp ressi on of ER,a nd PR was gradually reduced in chro nic cervicitis,CIN and uteri ne cervix can cer,a nd the differe nee was sig nifica nt amongthem (Pv0.05).The exp ressi on of ER and PR was gradually re

5、duce with the elevati on of cli nical stage and p athological grade of tumor,but the differe nee was not sig nicica nt(P 0.05).C on clusio n Estroge n and P rogester on e,ER and PR may p lay a certa in role in the devel opment of uteri ne cervix can cer,a nd the detect ion of ER and PR in uteri nece

6、rvix can cer and CIN may help for estimati ng progno sis and in structi ng thera py.KEY WORDSUteri ne cervixcan cer;ER; PR;CIN宮頸癌在全球婦女中是僅次于乳腺癌居于第二位的常見的惡性腫瘤，在一些發(fā)展中國家婦女中其發(fā)病率仍居第一位，近年來年輕婦 女宮頸癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)1。目前雌激素與子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌及乳腺癌 的相關(guān)性已被公認(rèn)，而關(guān)于性激素及其受體與宮頸癌的關(guān)系存在不同的觀點(diǎn)。 我們用免疫組化SP法對(duì)宮頸癌、宮頸上皮不典型增生（CIN）及慢性宮頸炎組織 石蠟標(biāo)本進(jìn)行ER

7、 PR檢測(cè)，分析兩者在宮頸癌、CIN及慢性宮頸炎組織中表達(dá) 的差異，以及兩者與宮頸癌中的各項(xiàng)臨床病理指標(biāo)、組織分化的關(guān)系及相關(guān) 性。1資料與方法1.1 一般資料收集溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院2007年1月至2007年6月間收治的臨床資料和病理資料完整的60例患者宮頸癌組織，41例患者CIN組織為試驗(yàn)組，取門診活檢證實(shí)為慢性宮頸炎患者的炎 性組織40例作為對(duì)照組，標(biāo)本經(jīng)福爾馬林固定，石蠟包埋。所有標(biāo)本均經(jīng)術(shù)后 病理證實(shí)，患者術(shù)前均未進(jìn)行化療、放療或內(nèi)分泌治療。1.2試驗(yàn)分組所有標(biāo)本均再次做HE染色，由2位病理專家再次證實(shí)，并將研究對(duì)象分為 3 組。宮頸癌組：60例，年齡45.6 10.1歲，已絕經(jīng)3

8、8例。CIN組：41例， 年齡42.3 11.1歲，1級(jí)14例、n級(jí)13例、m級(jí)14例。慢性宮頸炎組：40 例，年齡43.3 12.3歲。60例宮頸癌中宮頸鱗癌52例，宮頸腺癌8例。臨床 分期根據(jù)2000年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）的分期標(biāo)準(zhǔn)，1期14例，n期26例， m期及W 20例。癌細(xì)胞組織分化按照 WH分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：1級(jí)為高分化，20例;2級(jí) 為中分化，28例;3級(jí)為低分化，12例。1.3試驗(yàn)方法病理醫(yī)生復(fù)閱切片，選取能代表癌組織的石蠟塊進(jìn)行切片，切片厚度4卩采用SP法免切片烘烤梯度酒精脫蠟高壓抗原修復(fù)過氧化酶阻斷山羊血清室溫下孵育滴加一抗（ER或PR） 4C冰箱孵疫組織化學(xué)染色（鏈霉素抗

9、生素 過氧化酶連接法），試劑盒購自福建邁新生物 試劑公司。嚴(yán)格按照試劑盒說明書方法染色，所有切片染色均在相同條件下進(jìn) 行。具體流程如下： 內(nèi)源性過氧化物酶育過夜滴加二抗室溫孵育加鏈霉素抗生物素過氧化物酶室溫下孵育 加AEC顯色劑顯微鏡下觀察蘇木素復(fù)染中性樹膠封片。1.4免疫組化染色結(jié)果判定因使用AEC顯色，故以核內(nèi)或胞漿內(nèi)出現(xiàn)明顯的棕紅色為陽性表達(dá)細(xì)胞，使用陽性細(xì)胞百分比法，隨機(jī)選取5個(gè)高倍視野進(jìn)行結(jié)果判定。陽性細(xì)胞百分比5%定為陽性表達(dá)。1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.52.1 ER、PR在慢性ER PR在慢性宮頸炎、CIN及宮頸癌組織ER全部為核表CIN軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。依據(jù)資料性

10、質(zhì)分別進(jìn)行X2檢驗(yàn)。選取顯著性水準(zhǔn)a =0.05，P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果宮頸炎、CIN及宮頸癌中的表達(dá) 中主要表達(dá)于宮頸鱗狀上皮的基底層、腺上皮及間質(zhì)細(xì)胞中。達(dá),PR也主要為核表達(dá)，只有少數(shù)鱗狀上皮為漿表達(dá)或核漿同時(shí)表達(dá)。各級(jí) 組織中ER PR主要表達(dá)于鱗狀上皮、腺上皮及間質(zhì)細(xì)胞中，表達(dá)部位為核表達(dá) 或漿表達(dá)。從慢性宮頸炎到CINI -m及宮頸癌，ER、PR陽性表達(dá)率逐漸降低。60例宮頸癌14例ER陽性（23.33%）,15例PR陽性（25.00%）。（表1） 表1 ER、 PR在慢性宮頸炎、CIN及宮頸癌中的表達(dá)2.2宮頸癌臨床分期與ER PR表達(dá)盡管隨著腫瘤臨床分期的提高，E

11、R PR水平呈下降趨勢(shì)，但差異無顯著性（P均0.05），說明ER PR的表達(dá)水平與腫瘤臨床分期關(guān)系不明顯。（表 2）2.3宮頸癌組織腫瘤細(xì)胞病理分級(jí)程度與 ER PR表達(dá)隨著腫瘤細(xì)胞病理分級(jí)的升高，ER PR水平呈下降趨勢(shì)，但差異無顯著性意義（P均0.05），提示ER PR的表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞病理組織分級(jí)的關(guān)系不明顯。 （表3）表2宮頸癌ER PR陽性率與臨床分期關(guān)系表3宮頸癌ER PR陽性率 與腫瘤細(xì)胞病理分級(jí)的關(guān)系2.4宮頸癌組絕經(jīng)前、后的ER PR陽性率宮頸癌組絕經(jīng)前的ER PR陽性率雖然高于絕經(jīng)后，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P0.05）。（表4）表4宮頸癌ER PR的表達(dá)與絕經(jīng)狀態(tài)的關(guān)系3

12、討論宮頸癌是婦女最常見的生殖道腫瘤。隨著宮頸癌發(fā)病的年輕化趨勢(shì)及大規(guī)模人 群調(diào)查顯示口服避孕藥者發(fā)生宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)率上升，宮頸癌的發(fā)生與性激素及其受體的關(guān)系日益受到廣大學(xué)者的重視。自有人發(fā)現(xiàn)切除卵巢可使乳腺癌腫塊明 顯縮小后，關(guān)于雌激素與惡性腫瘤的關(guān)系即引起廣大學(xué)者的關(guān)注。目前公認(rèn) 雌、孕激素的作用狀態(tài)與卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等腫瘤的發(fā)生密切相 關(guān),ER、PR可作為這些惡性腫瘤預(yù)測(cè)預(yù)后及是否選用激素治療的指標(biāo)，近年來 ER PR與大腸癌、胃腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的關(guān)系逐漸見諸文獻(xiàn)報(bào)道，雌激 素與宮頸癌的關(guān)系亦逐漸受重視。ER和PR廣泛分布于全身各組織中,其在組織中的表達(dá)強(qiáng)度直接反映了雌、孕激

13、素作用狀態(tài)。雌激素能促進(jìn)靶細(xì)胞增 殖,并作為催化劑啟動(dòng)致癌過程和促進(jìn)癌腫發(fā)展，ER PR與原癌基因c erbA之間具有較高的同源性，體內(nèi)雌、孕激素升高，可與c erb A結(jié)合，從而導(dǎo)致其發(fā)生突變或過度表達(dá)，引發(fā)組織病變或癌變2。 如表1所示，在慢性宮頸炎、CINI m及宮頸癌組織中，ER PR表達(dá)率逐漸下降,且有 顯著性差異。說明CIN和宮頸癌組織雌、孕激素的作用水平明顯降低。 Nonogaki H等3也發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)的CIN和浸潤性宮頸鱗癌不表達(dá) ER;Chaudhuri B等4的研究結(jié)果表明宮頸原位癌組織 ER陽性表達(dá)率降低。以 上研究結(jié)合本實(shí)驗(yàn)結(jié)果均說明ER的缺失可能是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的一個(gè)

14、機(jī)制。 雌激素與宮頸癌的關(guān)系目前相關(guān)報(bào)道較少，最初的研究從口服避孕藥（Ocs）與宮頸癌的關(guān)系開始。Lacey等調(diào)查發(fā)現(xiàn),自70年代以來,宮頸腺癌的發(fā)病率 與非避孕性激素的使用同時(shí)增高，宮頸腺癌的發(fā)生與長期口服雌激素有關(guān)。近來 WHOg際癌癥研究會(huì)（IARC）的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),服用Ocs 59年的婦女發(fā)生宮頸 癌的危險(xiǎn)是未服用者的3倍，服用達(dá)10年以上者可上升到4倍，隊(duì)列研究的結(jié) 果進(jìn)一步顯示,6年以上服用避孕藥者，其宮頸組織的癌變高發(fā)區(qū)異常不典型增 生有明顯進(jìn)展6。目前關(guān)于內(nèi)源性激素與宮頸癌的研究亦存在不同的觀點(diǎn)。有 報(bào)道對(duì)宮頸癌患者尿中的雌激素進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)E2排出量增加，認(rèn)為患者體內(nèi) 存在雌

15、激素代謝障礙。妊娠期體內(nèi)雌激素水平較非孕期高2540倍,可使孕婦子宮頸上皮顯著增生，甚至發(fā)生類似不典型增生或原位癌的改變，但產(chǎn)后可逐漸 恢復(fù)正常。王金桃等7發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性雌、孕激素與宮頸癌的發(fā)生有密切的關(guān)系， 尤其是雌激素與宮頸癌的相關(guān)性不受絕經(jīng)因素的影響，無論絕經(jīng)與否，宮頸癌 患者的E2含量均明顯高于子宮肌瘤這一雌激素依賴性疾病，而宮頸癌組ERPR陽性率明顯低于子宮肌瘤組。近年研究8亦發(fā)現(xiàn)隨著CIN病變程度的增 加，ERa的表達(dá)逐漸減弱，二者存負(fù)相關(guān)，表明 ERa表達(dá)減弱與宮頸病變進(jìn) 展有一定的關(guān)系。Yamazawa K9研究發(fā)現(xiàn)ER轉(zhuǎn)錄高表達(dá)的婦女子宮頸更容易 受HPV的感染，而目前HPV被公

16、認(rèn)是宮頸癌的重要誘因，ER在由于宮頸HPV感 染所引起的宮頸癌中可能起重要的作用。這說明雌激素可能是宮頸癌的一個(gè)誘 因，可能與移行帶雌、孕激素受體表達(dá)明顯高于宮頸其它部位有關(guān)，未成熟鱗狀上皮化生組織中雌、孕激素受體水平明顯增高，失去對(duì)宮頸上皮正常生長的 控制10 。 ER PR在宮頸癌組織中含量較低的原因，可能是由于宮頸癌患者體 內(nèi)E2和P水平較高，和相應(yīng)受體結(jié)合導(dǎo)致了受體含量降低有關(guān)。FonsecaMoutinho等11在29例I a1期宮頸微小浸潤癌中取距離浸潤病變至少2mm勺CIN m組織,與25例既往無浸潤癌病史的CIN m組織進(jìn)行免疫組化研究，這 25 例CIN m患者至少經(jīng)過30個(gè)

17、月的隨訪而疾病沒有出現(xiàn)進(jìn)展,所以認(rèn)為她們屬于 低危亞群，前者在ER PR Bel的免疫組化染色中表達(dá)更常見、程度更強(qiáng)。因 而認(rèn)為,ER、PR Bel聯(lián)合檢測(cè)是一個(gè)獨(dú)立的有價(jià)值的CIN m預(yù)后方法。關(guān)于宮頸癌ER和PR的表達(dá)狀態(tài)與臨床分期及組織學(xué)分級(jí)的關(guān)系，各家說法不 一。Han SW等12認(rèn)為癌組織ER PR的表達(dá)狀態(tài)與癌的組織分化程度、臨床 分期等密切相關(guān)。沈鏗等13的研究結(jié)果顯示ER PR表達(dá)狀態(tài)與宮頸鱗癌的 分化程度無關(guān),無論分化程度的高低,宮頸鱗癌組織ER PR均缺失表達(dá)或表達(dá) 率極低。本組資料顯示ER PR陽性率隨臨床期別增加而下降，但差異無顯著性(P0.05) , ER PR陽性率

18、隨腫瘤細(xì)胞病理分級(jí)的升高而降低,但差異無 顯著性意義(P0.05),可能與陽性標(biāo)本例數(shù)不夠有關(guān)，其關(guān)系需更大樣本的研究 來證實(shí)。隨著癌組織學(xué)分級(jí)的增加，ER PR陽性率逐漸下降，其原因可能是組 織癌變后，細(xì)胞分化不成熟，細(xì)胞內(nèi)酶功能變化，線粒體變性，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)減少，核仁增 加，因而影響了受體的合成，分化差的癌組織受體含量低。對(duì)宮頸癌組織測(cè)定 ER PR水平是非常必要的，可作為腫瘤的一種生物學(xué)指標(biāo)。有關(guān)宮頸癌的ER和PR與絕經(jīng)狀態(tài)的關(guān)系已有報(bào)道，但結(jié)果不一致。沈鏗等13認(rèn)為雖然宮頸 癌的ER水平與絕經(jīng)狀態(tài)無關(guān)，但絕經(jīng)后宮頸癌的PR水平卻明顯低于絕經(jīng)前。然 而,大多數(shù)研究結(jié)果則顯示，宮頸癌的ER和PR

19、與絕經(jīng)狀態(tài)無關(guān)。本研究中宮頸 癌組絕經(jīng)前的ER PR陽性率雖然均高于絕經(jīng)后，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。宮頸癌 的ER PR的表達(dá)與絕經(jīng)狀態(tài)的關(guān)系需更多的臨床研究來證實(shí)。綜上所述，我們認(rèn)為高雌激素可能是宮頸癌發(fā)生的一個(gè)誘因，而組織癌變后雌激素失 去對(duì)宮頸上皮正常生長的調(diào)控，導(dǎo)致ER PR的低表達(dá)。CIN及宮頸癌中ER PR低表達(dá)或缺失可能提示預(yù)后不良。CIN患者只有少部分發(fā)展為宮頸癌，故臨床 實(shí)踐中我們可以考慮對(duì)CIN患者進(jìn)行ER PR檢測(cè)，對(duì)低表達(dá)者積極治療，對(duì)高 表達(dá)者積極隨訪，避免過度治療。【參考文獻(xiàn)】1Brabi n L,RobertsSA,Farza neh F,et al.Future a

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