關(guān)于藥品檢驗操作規(guī)范的討論_萬運方

1、作者簡介:萬運方,副教授;E -m a i l :2268494151q q .c o m 通訊作者:高鴻慈,教授;E -m a i l :g a o h o n gc i s i n a .c o m 關(guān)于藥品檢驗操作規(guī)范的討論萬運方,高鴻慈1*(湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,武漢430065;1湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院摘要:目的討論2010年版中國藥品檢驗標準操作規(guī)范中的問題。方法查閱國家有關(guān)標準進行比對。結(jié)果我國現(xiàn)行藥品檢驗標準操作規(guī)范中有些要求與國家標準不一致。結(jié)論藥品檢驗標準操作規(guī)范應(yīng)該參照現(xiàn)行的國家標準對有關(guān)問題作適當(dāng)修改。關(guān)鍵詞:藥品檢驗;檢定分度值;實際分度值;有效數(shù)字中圖分類號:R 9

2、27.1文獻標識碼:A 文章編號:1002-7777(201301-0070-03D i s c u s s i o n o n C h i n a P h a r m a c e u t i c a l T e s t P r a c t i c e s W a n Y u n f a n g a n d G a o H o n g c i 1*(A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f H u b e i U n i v e r s i t y o f C h i n e s e M e d i c i n e ,W u h a n 430065;1C

3、 o l l e g e o f P h a r m a c y ,H u b e i U n i v e r s i t y o f C h i n e s e M e d i c i n e A B S T R A C T :O b j e c t i v e T o d i s c u s s s e v e r a l p r o b l e m s i n t h e C h i n a P h a r m a c e u t i c a l T e s t P r a c t i c e s .M e t h o d s T h e r e l e v a n t n a t i

4、o n a l s t a n d a r d s w e r e r e f e r r e d f o r c o m p a r a t i v e a n a l y s i s .R e s u l t s I t w a s f o u n d t h a t s o m e r e q u i r e m e n t s o f t h e c u r r e n t P r a c t i c e s w e r e n o t c o n s i s t e n t w i t h t h o s e o f t h e n a t i o n a l s t a n d a

5、 r d s .C o n c l u s i o n T h e s e i n c o n s i s t e n c i e s i n t h e P h a r m a c e u t i c a l T e s t P r a c t i c e s s h o u l d b e r e v i s e d a c c o r d i n g t o t h e r e l e v a n t c o n t e n t i n t h e c u r r e n t n a t i o n a l s t a n d a r d s .K E Y W O R D S :d r

6、u g i n s p e c t i o n ;v e r i f i c a t i o n s c a l e ;a c t u a l s c a l e ;s i g n i f i c a n t f i g u r e 2010年版中國藥品檢驗標準操作規(guī)范(以下簡稱規(guī)范已經(jīng)出版發(fā)行,這本書是專業(yè)人員從事藥品檢驗工作的工具書,是執(zhí)行中國藥典2010年版具體操作的范本,但其中有些要求與國家標準不一致,建議進行適當(dāng)修改。1分析天平使用與稱量1.1國家標準要求按天平精度稱量規(guī)范第516頁分析天平使用與稱量項下稱:“要求精密稱定時,當(dāng)取樣量大于100m g ,選用感量為0.1m g 的天平

7、,在10010m g 選用感量為0.01m g 的天平,小于10m g 選用感量為0.001m g 的天平”。這一說法與國家標準不一致。國家標準G B /T 601-2002化學(xué)試劑標準滴定溶液的制備前言中指出“調(diào)整了稱量的精度”(與1998年老版本比較,在“3.4”項下稱:“稱量工作基準試劑的質(zhì)量的數(shù)值小于等于0.5g 時,按精確至0.01m g 稱量;數(shù)值大于0.5g 時,按精確至0.1m g 稱量”。1.2天平的分度值、感量、靈敏度規(guī)范在“分析天平使用與稱量”項下,術(shù)語“感量”與“分度值”并列使用,高校的分析化學(xué)教材也都是“分度值即感量”、“分度值與靈敏度互為倒數(shù)關(guān)系”。但在我國發(fā)布的J

8、 J G 98-2006機械天平檢定規(guī)程和J J G 1036-2008電子天平檢定規(guī)程中,只使用“分度值”一詞,沒有提及“感量”、“靈敏度”的概念(J J G 98-99非自動天平試行檢定規(guī)程中有靈敏度術(shù)語。1.3檢定分度值與實際分度值70年代末、80年代初,我國在衡器的技術(shù)法規(guī)、產(chǎn)品標準和管理模式上開始與國際接軌。非自動衡器國際建議R 76提出了檢定分度值(V e r i f i c a t i o n S c a l e In t e r v a l 和實際分度值(A c t u a l S c a l e I n t e r v a l 兩個概念1。我國長期以來只使用一個分度值量的概念

9、必須要更新。1.4檢定分度值與實際分度值的關(guān)系根據(jù)國際法制計量組織(O I M L國際R76建議,我國J J G1036-2008電子天平給出了“檢定分度值e”和“實際分度值d”;J J G98-99非自動天平試行檢定規(guī)程中沒有分“檢定標尺分度值”和“檢定分度值”;“實際標尺分度值”和“實際分度值”。J J G98-2006機械天平稱之“檢定標尺分度值e”和“實際標尺分度值d”?！癲”、“e”兩者均以質(zhì)量為單位,兩者關(guān)系為de10d。選取天平時,不能只看d值,還要看e值。尤其是精確稱量、科學(xué)實驗和量值傳遞等部門,選擇天平要看檢定標尺分度值e為好?！癳”是一個動態(tài)值,就電子天平而言,隨著使用條件

10、和構(gòu)成電子天平核心的傳感器及其元器件物理性能的變化,一臺電子天平的最小分辨能力將會發(fā)生變化,即“檢定分度值”是一個變化的量值。1.5檢定分度值是判定天平準確度的關(guān)鍵常有人說“這是一臺萬分之一的天平”或“這臺天平準確度非常高,達到了十萬分之一”等等。此說法混淆了檢定分度值與實際分度值的區(qū)別,沒有把握判定電子天平準確度的關(guān)鍵-檢定分度值,該值是用來評定電子天平準確度級別以及最大允許誤差的依據(jù)2。2有效數(shù)字和數(shù)值的修約及其運算2.1數(shù)值修約的新標準規(guī)范第520頁“有效數(shù)字和數(shù)值的修約及其運算”項下,采用的國家標準是G B/T8170-1987數(shù)值修約規(guī)則和G B/T1250-1989極限數(shù)值的表示和

11、判定方法,這兩個標準于2008年已經(jīng)廢止。2009-01-01起實施編號改為國家標準G B/ T8170-2008數(shù)值修約規(guī)則與極限數(shù)值的表示和判定(以下簡稱“新標準”。新標準參考了日本工業(yè)標準數(shù)值修約導(dǎo)則J I S Z8401:1990,在原數(shù)值修約規(guī)則和極限數(shù)值的表示和判定方法國家標準的基礎(chǔ)上整合修訂而成,適用于各種標準或技術(shù)規(guī)范的編寫和測試結(jié)果的判定。2.2術(shù)語“有效位數(shù)”已經(jīng)刪除2.2.1規(guī)范中第“1.3”項下介紹了“有效位數(shù)”的概念,而且規(guī)范中多次使用這一術(shù)語,而在新標準中這一術(shù)語已經(jīng)被刪除,但是“位數(shù)”和“數(shù)位”兩個術(shù)語在新標準中仍然存在,可以使用“有效數(shù)字的位數(shù)”的說法。文獻3稱

12、:“一個數(shù)的有效數(shù)字的位數(shù)標志該數(shù)的準確度,它與小數(shù)點的位置無關(guān)。一個數(shù)的小數(shù)點后保留的位數(shù)標志該數(shù)的精密度。例如:52.345,該數(shù)的準確度為五位有效數(shù)字,精密度為小數(shù)點后三位”。2.2.2規(guī)范中第“2.3.2”項下“指定將數(shù)值修約成n位有效位數(shù)”來源于已經(jīng)廢止的國家標準G B/T8170-1987,在新國標中已經(jīng)全句刪除。2.2.3原標準數(shù)值修約規(guī)則“3.2”中“書寫位數(shù)應(yīng)適當(dāng),它的有效位數(shù)應(yīng)全部寫出”,現(xiàn)改為“書寫位數(shù)應(yīng)適當(dāng),其有效數(shù)字應(yīng)全部寫出”,這樣修改似更合乎邏輯,因為前面說了“位數(shù)應(yīng)適當(dāng)”,后面當(dāng)然是位數(shù)適當(dāng)?shù)摹坝行?shù)字”。2.2.4規(guī)范“1.3.4”項下“p H值其有效位數(shù)只有

13、兩位”,應(yīng)改為“p H其有效數(shù)字只有兩位”或“p H只有兩位有效數(shù)字”?！皃 H 值”是舊稱,應(yīng)稱“p H”。3最后一位數(shù)字欠準規(guī)范第“1.1”項下稱“其最后一位數(shù)字欠準是允許的”。人們一直認為測量值只能是末位不可靠,其余均應(yīng)為準確值,現(xiàn)在看來可能不妥。因為國際標準化組織(I S O測量不確定度表示指南(G UM規(guī)定,對于所報告的不確定度,不論是合成不確定度u c,還是擴展不確定度U或U p,當(dāng)?shù)谝晃挥行?shù)字是1和2時,取兩位有效數(shù)字;等于和大于3時,取1位有效數(shù)字。在取兩位有效數(shù)字的情況下,給出的量值(測量結(jié)果,其末兩位均屬不可靠的數(shù)字4。我國已經(jīng)認可并發(fā)布J J F1059-1999測量不

14、確定度評定與表示,原則上等同地采用了G UM的基本內(nèi)容。4對R S D修約采用“只進不舍”4.1“只進不舍”規(guī)則的取舍規(guī)范中第“2.4.4”項下提出對相對標準差R S D的修約,采用“只進不舍”的規(guī)則,2000年版中國藥品檢驗標準操作規(guī)范沒有寫入這一規(guī)則,從2005年版開始收入“只進不舍”的規(guī)則。4.2國家標準和中國藥典沒有“只進不舍”的修約規(guī)則新標準沒有提及“只進不舍”的修約規(guī)則,中國藥典2010年版凡例“檢驗方法和限度”項下也沒有提及,只提“按有效數(shù)字修約規(guī)則進舍”。4.3中國實驗室國家認可委員會不采用“只進不舍”的修約規(guī)則中國實驗室國家認可委員會編寫的化學(xué)分析中不確定度的評估指南5稱“結(jié)

15、果及不確定度的數(shù)值表示中不可給出過多的數(shù)字位數(shù)。無論是給出擴展不確定度U,還是標準不確定度u(此與誤差學(xué)科中標準差計算方法完全相同,通常不確定度的有效數(shù)字不要多于兩位。測試結(jié)果應(yīng)根據(jù)所給出的不確定度進行適當(dāng)修約”。其沒有提及數(shù)值修約方法,39頁、53頁計算不確定度兩個例子都不是只進不舍,而是按“四舍六入五單雙”規(guī)則修約?；瘜W(xué)分析中不確定度的評估指南一書5的內(nèi)容經(jīng)補充修訂,又以文件形式,由中國合格評定國家認可委員會于2006-06-01發(fā)布,規(guī)定2006-07-01實施,文件編號為C N A S-G L06:2006。實用測量不確定度評定一書6指出,在某些特定場合下,出于安全方面的理由,有時采用

16、只進不舍的規(guī)則。4.4新標準對“優(yōu)先采用全數(shù)值比較法”的規(guī)定原標準G B/T1250-1989中“5.1.3”項下稱“對附有極限偏差值的數(shù)值,對牽涉到安全性能指標和計量儀器中有誤差傳遞的指標或其他重要指標,應(yīng)優(yōu)先采用全數(shù)值比較法”,但是在新標準中關(guān)于“安全性”的內(nèi)容被刪除。4.5測量不確定度的數(shù)值修約我國J J F1059-1999測量不確定度評定和表示“8.13”項下規(guī)定,對不確定度末位后的數(shù)字要進行修約,有時可能是只進不舍,一般的修約規(guī)則也可使用?？傊?對標準差和測量不確定度的數(shù)值修約,一般均可采用“四舍六入五單雙”修約規(guī)則,但在某些特定場合,也可采用“只進不舍”修約規(guī)則。5修約間隔5.1

17、修約間隔的新定義規(guī)范第“2.2”項下的修約間隔內(nèi)容是摘錄于原標準數(shù)值修約規(guī)則,新標準重新定義修約間隔為“修約值的最小數(shù)值單位”。新標準修約間隔中的兩個例子與原標準略有改動。5.2新、老標準中修約間隔舉例的變動原標準數(shù)值修約規(guī)則中“5.1”、“5.2”項下兩個例子,括號中修約間隔為1,0.5,100, 20,對照新標準定義即可一目了然;但是括號里的內(nèi)容在新標準中被刪除。6數(shù)值修約的定義新標準增加了數(shù)值修約定義“通過省略原數(shù)值的最后若干位數(shù)字,調(diào)整所保留的末位數(shù)字,使最后所得到的值最接近原數(shù)值的過程”。規(guī)范第“2.1”數(shù)值修約項下“保留最后一位或最后幾位”,應(yīng)按新標準說法給予調(diào)整。7制劑“重量差異

18、”檢查法規(guī)范第1頁“5.3”項下,給出片劑重量差異限度按“平均片重±平均片重×重量差異限度”公式計算,此與新標準給出的計算方法不一致。新標準在第“4.2.2.2”項下稱“某基本數(shù)值A(chǔ)帶有相對極限上偏差值+b1%和相對極限下偏差值b2%,指實測值或其計算值R對于A的相對偏差值(R-A/A從-b2%到+b1%符合標準要求”。中國藥典2010年版一部、二部附錄中制劑的重(裝量差異檢查,應(yīng)按此進行。例如,片劑的重量差異檢查,應(yīng)按公式“(每片真重-平均片重/平均片重”計算7,而不應(yīng)按規(guī)范中給出的公式計算。文獻8指出,用規(guī)范介紹的方法計算,結(jié)果判為不合格的藥品,改用實用藥學(xué)計算7方法計算,又變?yōu)楹细竦募s占1/4。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南9的計算公式:(Gm i n-G20/G20×100%(1(Gm a x-G20/G20×