白細胞介素21對免疫細胞的調(diào)節(jié)作用

1、白細胞介素21對免疫細胞的調(diào)節(jié)作用         11-01-31 13:14:00     作者：鄭瑞 王郡甫    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  白細胞介素 21 免疫調(diào)節(jié) B細胞 NK細胞 T細胞IL21在發(fā)揮生物學(xué)活性過程中與IL2、 IL4、 IL7、 IL9和IL15等細胞因子受體共用鏈1, 均屬于c（共同鏈）依賴性細胞因子家族成員。近幾年的研究, 對IL21的生物學(xué)活性有了深入的認識, 它可以廣泛調(diào)節(jié)T細胞

2、、 B細胞、 NK細胞和骨髓細胞的功能, 在自身免疫性疾病、 變態(tài)反應(yīng)性疾病和抗腫瘤免疫中扮演重要角色, 因此具有潛在的臨床研究價值。本文中主要綜述了IL21對三大免疫細胞T、 B和NK細胞的生物學(xué)調(diào)節(jié)作用, 為理解其在疾病過程中扮演的角色以及為將來用于疾病的生物治療提供指導(dǎo)意義。1  IL21及其受體1.1  IL21  成熟人IL21的相對分子質(zhì)量（Mr）是15000, 由131個氨基酸形成四螺旋束狀結(jié)構(gòu)域, 與IL2、 IL4和IL15結(jié)構(gòu)具有同源性。IL21基因與IL2和IL15基因位于相同的染色質(zhì)區(qū)域, 定位于4q26q27區(qū), 與IL2基因只相距約18

3、0 kb2。IL21主要來源于活化的CD4+T細胞2。Wurster等3觀察到, 起初在Th1或Th2極化條件下刺激的C57BL/6鼠T輔助細胞前體可微量表達IL21, 一旦分化為Th2細胞后可穩(wěn)定表達IL21細胞因子且不受IL4和IFN的干擾, 但在Th1細胞中沒有看到IL21mRNA的轉(zhuǎn)錄, 因此他們認為IL21是Th2細胞因子的一種。Coquet 等4最近發(fā)現(xiàn)用antiCD3/CD28聯(lián)合CD1d限制性鞘糖脂抗原（半乳糖苷神經(jīng)酰胺）刺激的NKT細胞比通常的CD4+T細胞分泌更高的IL21, 表明NKT細胞可能是潛在分泌IL21的重要細胞, 通過分泌IL21介導(dǎo)對B、 T、 NK細胞和自身

4、的免疫調(diào)節(jié)。這與IL21在免疫反應(yīng)發(fā)生早期（固有免疫階段）就能發(fā)揮相應(yīng)生物學(xué)調(diào)節(jié)效應(yīng)的理論推斷相符合。1.2  IL21R  早期Ozaki等5克隆了一種新的白細胞介素受體（NILR）, 發(fā)現(xiàn)它與IL2R鏈高度相關(guān), 與IL4R鏈基因相臨, 位于16號染色體。經(jīng)ParrishNovak等后來鑒定為IL21R亞單位, 是一種新的型細胞因子受體, 并發(fā)現(xiàn)它包含4個保守的半胱氨酸殘基, 一段TrpSerXTrpSer基序, 一段IL2R鏈高度保守的氨基酸序列。人IL21R是一個由獨有的IL21R亞單位（IL21R）和c (common chain) 組成的復(fù)合體1。其中IL21R

5、亞單位為配體識別部位, c為信號傳導(dǎo)單位。IL21R通常廣泛表達于T細胞、 B細胞、 NK細胞和一些骨髓細胞及角化細胞表面1, 2。同IL2、 IL4、 IL7、 IL9和IL15相似, IL21活化JAK家族蛋白酪氨酸激酶JAK1和JAK3, 其中JAK1結(jié)合IL21R亞單位, JAK3結(jié)合于共同鏈。與其他c家族細胞因子不同的是, 這兩個激酶主要介導(dǎo)IL21依賴的STAT1和STAT3的活化, 而不是STAT5A和STAT5B的活化1, 6, 7。最近對IL21介導(dǎo)增殖的分子機制的研究表明, IL21R胞質(zhì)區(qū)酪氨酸510（Y510）可以有效的介導(dǎo)STAT1和STAT3磷酸化, 從而介導(dǎo)完整的

6、增殖效應(yīng), 但并不引起STAT5的磷酸化。STAT1/STAT3基因雙敲除鼠的CD8+T細胞對IL21+IL15刺激的增殖反應(yīng)明顯減弱。研究還觀察到MAPK和PI3K通路被特異抑制因子阻斷后IL21介導(dǎo)的增殖即被阻斷, 表明至少有JAKSTAT、 MAPK和PI3K傳導(dǎo)途徑參與了IL21介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)8。2  IL21對B細胞的免疫調(diào)節(jié)2.1  IL21對B細胞的增殖和凋亡的調(diào)節(jié)  B細胞的增殖和凋亡對維持體內(nèi)B細胞的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要, IL21在對B細胞的生長調(diào)節(jié)方面發(fā)揮了不可替代的作用。早期ParrishNovak 等發(fā)現(xiàn)IL21聯(lián)合 antiCD40 mAb可誘

7、導(dǎo)人外周血B細胞的增殖2, 但對antiCD40 mAb介導(dǎo)的C57BL/6鼠primary B無此作用9; 另一方面又抑制antiIgM和IL4誘導(dǎo)的人外周血B細胞2或鼠primary B細胞的增殖9。Hao等觀察到IL21對B淋巴細胞生物學(xué)效應(yīng)存在多態(tài)性, 表現(xiàn)在IL21能分別誘導(dǎo)antiCD40活化的C57BC/6鼠B細胞凋亡和antiCD40活化的BALB/c鼠B細胞的增殖, 這因不同種系來源的B細胞而異; 其次IL21對不同活化狀態(tài)的B細胞介導(dǎo)不同的生物學(xué)活性。如對于LPS和CpG DNA通過TLRs4和TLRs9受體途徑活化的B細胞, IL21主要介導(dǎo)其凋亡和生長抑制作用; 經(jīng)an

8、tiCD40或antiCD40+antiIgM共同刺激的B細胞, IL21可介導(dǎo)其增殖10。IL21雖然能促進antiCD40或antiIgM單獨活化的B細胞增殖但作用都很弱10, 11, 甚至介導(dǎo)antiIgM單獨活化的人B細胞凋亡12, 而只有antiIgM和antiCD40同時存在時, IL21才能促進這種類似于通過抗原和T細胞共同活化途徑的B細胞得到最大程度的增殖或分化10, 11。這樣IL21通過誘導(dǎo)凋亡（主要是通過Bim介導(dǎo)的線粒體途徑而非Fas/FasL或TNF/TNFRs途徑）清除了一批不完全活化的B細胞, 保證了正?；罨腂細胞功能狀態(tài), 這對維持體內(nèi)B細胞穩(wěn)態(tài), 預(yù)防自身免

9、疫疾病的發(fā)生是很有利的。2.2  IL21對B細胞產(chǎn)生抗體的調(diào)節(jié)  IL21是調(diào)節(jié)Ig產(chǎn)生的重要細胞因子。IL21R和IL4R缺陷型鼠有以嚴重的IgG反應(yīng)缺陷為特征的異丙種球蛋白血癥表型13; IL21能通過抑制IL4所介導(dǎo)的C基因轉(zhuǎn)錄抑制IgE的表達而對IgG1表達無影響14; IL21轉(zhuǎn)基因鼠和含IL21基因質(zhì)粒注射鼠血清中IgG和IgM水平升高, 脾IgG1+B細胞數(shù)量增加11。IL21能通過促進脾B細胞中漿細胞分化所需的轉(zhuǎn)錄抑制因子Blimp1和Bcl6基因的轉(zhuǎn)錄活性和蛋白表達, 誘導(dǎo)漿細胞的分化形成11; 通過特異誘導(dǎo)1和3轉(zhuǎn)錄, 和S/S switch circ

10、ule DNA產(chǎn)生機制而引發(fā)免疫球蛋白的類別轉(zhuǎn)換15。IL21較其他細胞因子（IL2和IL10）對誘導(dǎo)B細胞向漿細胞分化更具有潛力, 能特異促進人臍血naive B細胞和CD27+ memory B細胞向漿細胞分化, 分別刺激臍血B細胞產(chǎn)生IgG3和成熟B細胞產(chǎn)生IgG1和IgG3, 以及促使memory B細胞產(chǎn)生各種類型IgG和IgA12。在IL21誘導(dǎo)漿細胞分化過程中, 雖然漿細胞分化所需的轉(zhuǎn)錄抑制因子Blimp1及促類別轉(zhuǎn)換以及體細胞高頻突變的特異因子AID(活化誘導(dǎo)的胞嘧啶脫氨酶)是表達上調(diào)的, 但是IL21只誘導(dǎo)產(chǎn)生類別轉(zhuǎn)換而不能使體細胞高頻突變發(fā)生, 提示在這里AID的表達不足以

11、引起體細胞高頻突變的發(fā)生12。3  IL21對T細胞的免疫調(diào)節(jié)3.1  IL21對T細胞增殖的調(diào)節(jié)  早期研究表明IL21刺激antiCD3活化的C57BL/6鼠胸腺T細胞及成熟CD8+CD4-T細胞增殖。進一步發(fā)現(xiàn)IL21對antiCD3預(yù)活化的人primary（CD45RA+）T細胞有促增殖作用而對memory （CD45RO+）T細胞無促增殖作用2。IL21單獨對T細胞沒有促增殖活性或維持其存活的能力, 但能協(xié)同增強IL15誘導(dǎo)的memory CD8+T細胞和不依賴抗原的naive CD8+T細胞增殖, 這種協(xié)同作用對CD4+T細胞卻不明顯。IL21和IL1

12、5可以共刺激CD62LhighCD44low和CD62LlowCD44high的memory CD8+T細胞和naive(CD44low)CD8+T細胞擴增, 并且使它們分泌IFN的功能增強16。而另一篇文章報道IL21抑制IL15介導(dǎo)的CD44highCD8+memory T細胞擴增17, 這種差別可能由于兩個試驗中IL21用量不同或者T細胞當(dāng)時所處的活化或分化狀態(tài)不同造成的16。3.2  IL21對Th1/Th2反應(yīng)的調(diào)節(jié)  Strengell等6發(fā)現(xiàn)IL21可以迅速誘導(dǎo)人primary T細胞和primary NK細胞中固有免疫反應(yīng)和Th1免疫反應(yīng)相關(guān)基因IFN、 T

13、bet、 IL2R、 IL12R2、 IL18R及MyD88(骨髓細胞分化因子88, 一種與IL18和Toll樣受體信號傳導(dǎo)有關(guān)的接頭蛋白)的表達; 能通過活化STAT3結(jié)合到MyD88 GAS(IFN活化序列)和SIE(csis誘導(dǎo)元件, 能與活化的STAT3結(jié)合), 和增強IL12誘導(dǎo)的STAT4 DNA結(jié)合到IL2R GAS而促進IFN的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達。IL21聯(lián)合IL15或IL18對誘導(dǎo)IFN的表達作用更強。從這些試驗中可以看到IL21在直接誘導(dǎo)早期primary T 細胞向Th1繼發(fā)性免疫反應(yīng)過渡的關(guān)鍵作用7。但是,  Wurster等3觀察到IL21通過抑制STAT4

14、的表達和活化機制來抑制鼠Th前體細胞以及向Th1分化的細胞表達IFN, 而不影響已經(jīng)分化的Th1細胞分泌IFN, 對其他Th1相關(guān)的細胞因子表達和分泌也沒有影響。在以Th1反應(yīng)為主的遲發(fā)型超敏反應(yīng)（DTH）模型中, IL21R缺陷鼠這種DTH比野生鼠增強2倍, 體內(nèi)外試驗都證明IL21可以通過抑制IFN的產(chǎn)生來限制Th1細胞反應(yīng)。從這種實驗間的差別至少可以看到, IL21并不能引起T細胞發(fā)生像在IL4或IL12環(huán)境下的明顯極化狀態(tài)。4  IL21對NK細胞的免疫調(diào)節(jié)4.1  IL21對NK細胞增殖的調(diào)節(jié)  ParrishNovak等報道IL21可以增強人骨髓前體細胞產(chǎn)生NK細胞2。為進一步確定IL21對NK細胞產(chǎn)生的影響, Kasaian等17對IL21-/-鼠和野生型鼠脾組織中成熟NK細胞（NK1.1+/CD3-）數(shù)量比較發(fā)現(xiàn)兩組鼠成熟NK細胞百分比無統(tǒng)計學(xué)意義, 同時觀察到IL21R-/-鼠NK細胞完全能夠?qū)olyI: C(體內(nèi)試驗)和IL15（體外實驗）的刺激產(chǎn)生反應(yīng), 并被誘導(dǎo)具有溶細胞活性, 與同型野生型鼠比較無明顯的不同, 這說明IL21R-/-鼠能產(chǎn)生具有正常功能的內(nèi)源性成熟NK細胞?？梢奍L21對早期NK細胞的產(chǎn)生不是必需的細胞因子。在增殖實驗中, 發(fā)現(xiàn)IL21