微小RNA21和腫瘤抑素與膀胱腫瘤的關(guān)系

1、微小RNA21和腫瘤抑素與膀胱腫瘤的關(guān)系    作者：任明 劉祿成      畢業(yè)論文   2011-9-9 8:40:03    【關(guān)鍵詞】  微小RNA21;腫瘤抑素;膀胱腫瘤微小RNA(miRNA) 是一種普遍存在的內(nèi)源性單鏈小分子非編碼蛋白質(zhì)的RNA，長度約為2125個核苷酸，可特異性識別靶mRNA的3非翻譯區(qū)(3UTR)并與之結(jié)合，引起靶mRNA的降解或翻譯抑制，從而負調(diào)控基因表達1，并調(diào)節(jié)許多重要的細胞活

2、動，與個體發(fā)育、干細胞分化和疾病發(fā)生密切相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在人類多種腫瘤細胞中表達異常，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起癌基因或抑癌基因的作用2。相關(guān)報道證實，miRNA與膀胱腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)24，因此，miRNA在包括膀胱腫瘤在內(nèi)的所有惡性腫瘤的發(fā)病機制、早期診斷以及尋找新的治療策略研究中意義重大。miRNA21已被發(fā)現(xiàn)在血液系統(tǒng)和多種實體器官的惡性腫瘤中發(fā)揮重要作用5，也是目前發(fā)現(xiàn)的與不同類型腫瘤相關(guān)的miRNA中最多的一個6。腫瘤抑素具有抗腫瘤新生血管生成和抑制腫瘤細胞增殖的雙重活性，能特異性地抑制腫瘤血管內(nèi)皮細胞蛋白的合成。本文就miRNA21和腫瘤抑素與膀胱腫瘤的關(guān)系做一綜

3、述，并對二者聯(lián)合應(yīng)用治療膀胱腫瘤的前景進行展望。1 miRNA21與膀胱腫瘤的關(guān)系miRNA21參與膀胱腫瘤細胞分化、增殖和凋亡，與膀胱腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。Neely等7通過對膀胱癌組織特異性miRNA表達譜研究發(fā)現(xiàn)，miRNA21在其中顯著表達;同樣Dyrskjt 等2通過對膀胱腫瘤樣本miRNA的檢測，發(fā)現(xiàn)miRNA21上調(diào)最明顯;二者均提示miRNA21與膀胱腫瘤關(guān)系密切。1.1 miRNA21與膀胱腫瘤細胞分化和增殖 miRNA21在肺癌、乳腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、胃癌、胰腺癌、肝癌、膽管癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、膀胱癌中均呈過表達2，7，8。miRNA21表達并無明顯的組織特異性，推測其異常表

4、達抑制了細胞的正常分化，從而使腫瘤細胞處于一種不恰當?shù)奈捶只A段和增殖過剩階段。miRNA21促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)化的作用部分是通過抑制抑癌基因程序性細胞死亡因子4(PDCD4)實現(xiàn)的6,而Yoshinaga等9報道膀胱腫瘤中發(fā)現(xiàn)了PDCD4高表達，表明miRNA21在膀胱腫瘤細胞分化中起到重要作用。相關(guān)研究表明miRNA21反義寡核苷酸對體內(nèi)腫瘤和體外腫瘤細胞生長均有抑制作用10，提示miRNA21有促進細胞增殖的作用。1.2 miRNA21與膀胱腫瘤細胞凋亡 Frankel等11通過對miRNA21耗竭的乳腺癌細胞株(MCF7)細胞行芯片表達分析，發(fā)現(xiàn)miRNA21可通過抑制蛋白p53表達而拮抗

5、p53凋亡通路，而含有p53抑癌基因的17號染色體的缺失或雜合性丟失與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)12。Si等13在轉(zhuǎn)染miRNA21反義寡核苷酸的MCF7細胞中觀察到凋亡抑制蛋白Bcl2表達下調(diào)，推測miRNA21是通過Bcl2途徑抑制細胞凋亡，而Bcl2作為癌基因與膀胱癌密切相關(guān)14，綜上可以推測miRNA21在膀胱腫瘤中也具有抗凋亡作用。1.3 miRNA21可能的靶基因及其介導的膀胱腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移 Neely等7通過對膀胱癌組織特異性miRNA表達譜研究發(fā)現(xiàn)，侵襲性和非侵襲性膀胱癌細胞株中343個miRNAs的表達結(jié)果顯示miRNA21的顯著性表達，而其中侵襲性細胞株中miRNA2

6、1的表達率至少比非侵襲性細胞株高10倍，提示miRNA21與膀胱腫瘤的侵襲力有關(guān)。為進一步證實這一發(fā)現(xiàn)，Neely等將premiRNA21導入非侵襲性膀胱癌細胞株(CUBIII和RT112)，結(jié)果表明該細胞侵襲能力明顯增強。上述結(jié)果顯示了miRNA21與肝腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲力有關(guān)的報道一致15。miRNA通過與靶mRNA 3,UTR的不完全配對調(diào)控靶基因表達，并通過抑制靶基因表達來參與膀胱腫瘤表型的特征性調(diào)控，如腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移16。截止目前已發(fā)現(xiàn)的miRNA21靶基因有MSH2，E2F3，PTEN,TIMP3,PDCD4,TPM1。這些都與膀胱腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)17。2 腫瘤抑素與膀

7、胱腫瘤的關(guān)系一種來源于組織的膠原蛋白3鏈非膠原區(qū)的蛋白，不僅可通過特異性地抑制血管內(nèi)皮細胞蛋白合成導致內(nèi)皮細胞凋亡，使新生血管形成受到抑制，還可以直接抑制腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移，促進腫瘤細胞凋亡，既可直接作用于腫瘤細胞本身，又具有抗腫瘤血管生成從而間接抑制腫瘤生長的作用，故命名為腫瘤抑素18。腫瘤抑素有2個抗腫瘤活性區(qū)，以精氨酸甘氨酸天冬氨酸(ArgGlyAsp，RGD)非依賴方式結(jié)合于整合素v3，從而分別發(fā)揮直接和間接抗腫瘤作用18，19。2.1 直接抗腫瘤特性 腫瘤抑素接近C端的185203位氨基酸所對應(yīng)的19肽，具有抑制腫瘤細胞生長和促進腫瘤細胞凋亡的直接抗腫瘤作用20。19肽含有3鏈特有的

8、3聯(lián)體氨基酸序列SNS，這種肽結(jié)合CD47/v3整合素復合體,促進多種腫瘤細胞黏附、趨化作用和抑制腫瘤細胞的增殖。腫瘤抑素19肽誘導細胞凋亡，主要通過線粒體途徑調(diào)節(jié)Bcl2表達，而 Bcl2作為癌基因與膀胱癌密切相關(guān)14。由此推測腫瘤抑素19肽在膀胱腫瘤細胞中也是通過上述途徑誘導細胞凋亡。2.2 間接抗腫瘤特性 腫瘤抑素接近N端的54132位氨基酸組成的78肽(tum5)，可特異抑制內(nèi)皮細胞增殖和遷移，導致內(nèi)皮細胞凋亡，使腫瘤血管生成受到抑制，進而抑制腫瘤細胞生長、浸潤和轉(zhuǎn)移。但其對生理過程的血管形成無影響。tum5抗腫瘤血管生成作用要比先前發(fā)現(xiàn)的血管內(nèi)皮抑素(endostatin)強10倍2

9、1。另外基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)與腫瘤血管生成以及腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，MMPS家族中的MMP2和MMP9與膀胱癌的侵襲、轉(zhuǎn)移和預后等有著緊密關(guān)系22。目前已有研究揭示，腫瘤抑素對這兩種蛋白表達有下調(diào)作用。3 miRNA21和腫瘤抑素的關(guān)系及展望隨著分子生物學飛速發(fā)展和研究持續(xù)深入，基因治療研究取得重要進展，但仍未在臨床膀胱腫瘤治療中取得突破，主要是因為膀胱腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機制尚未完全清楚，這仍然是目前膀胱腫瘤研究的重點。目前，已初步揭示了腫瘤抑素的結(jié)構(gòu)和功能，但對其作用機制仍有待于進一步研究，比如腫瘤抑素受何調(diào)控以及調(diào)控機制等。并且miRNA21與腫瘤抑素的關(guān)系，以及miRNA21和腫瘤抑

10、素的表達之間是否存在一個環(huán)路，都需要進一步深入研究，而對二者在膀胱腫瘤發(fā)生、發(fā)展中相互作用機制的研究，將為二者聯(lián)合應(yīng)用于膀胱腫瘤的治療打下堅實的基礎(chǔ)。膀胱腫瘤的給藥途徑，目前人們較為一致的觀點是，膀胱腔內(nèi)灌注操作簡單，實用性強，療效確實，值得推崇。關(guān)鍵瓶頸是缺乏理想的藥物。根據(jù)現(xiàn)有的研究，如果將miRNA21的反義寡核苷酸和腫瘤抑素同時或是相繼用于膀胱灌注，那么將對膀胱腫瘤的治療提供最簡單的平臺，甚至有望改寫膀胱癌藥物治療的現(xiàn)狀。這是因為腫瘤抑素具有抗腫瘤新生血管生成和抑制腫瘤細胞增殖的雙重活性，并具有特異性強、不易產(chǎn)生耐藥性和抗癌譜廣的特點23。而反義miRNA21在轉(zhuǎn)錄或翻譯水平阻斷某些異

11、?；虻谋磉_，特別是抑制miRNA21表達，成為有別于傳統(tǒng)治療方法的基因治療。由于二者抗癌機制不同，又各有優(yōu)勢，故有理由推測，二者聯(lián)用將起到協(xié)同作用。4 結(jié) 語由于膀胱腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個多基因、多通道調(diào)控過程，所以采用針對單一靶點調(diào)控腫瘤細胞分化和加速凋亡的基因治療，其抗腫瘤效果有限24，多基因聯(lián)合治療是未來發(fā)展的方向。miRNA21基因的異常表達與腫瘤有著緊密的聯(lián)系。在不同腫瘤中，miRNA可作為致癌基因，亦可表現(xiàn)為抑癌基因，這可能與腫瘤本身基礎(chǔ)性質(zhì)的差異有關(guān)。miRNA21從抑制細胞凋亡、促進細胞增殖以及促進血管新生等多個方面促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展，對以miRNA21為治療靶點的研究有著很

12、多令人興奮的成果。因為一些成果已經(jīng)揭示了以miRNA21為治療靶點的潛在臨床意義，但與應(yīng)用到人體仍然有很大距離。至于tumstatin基因，盡管其抗腫瘤的價值已被證實并肯定，但這兩種基因的相互作用機制尚不完全清楚，特別是以miRNA21和tumstatin為靶點聯(lián)合治療膀胱癌的臨床可行性還在進一步探索中，需要更深入廣泛的實驗研究和臨床試驗。【參考文獻】1 Oulas A,Reczko M,Poirazi P.MicroRNAs and cancer the search beginsJ!IEEE Trans Inf Technol Biomed,2009;13(1):6777.2 Dyrskj

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