《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則》(征求意見稿)

1、已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（征求意見稿）O一九年十一月一、概述2二、已上市化學藥品藥學變更研究工作的基本原則3三、變更原料藥生產(chǎn)工藝5四、變更制劑處方中的輔料9五、變更制劑生產(chǎn)工藝23六、變更原料藥生產(chǎn)場地28七、變更制劑生產(chǎn)場地32八、變更制劑所用原料藥的供應商37九、變更生產(chǎn)批量38十、變更注冊標準43十一、變更包裝材料和容器46十二、變更有效期和貯藏條件52十三、增加規(guī)格54附錄一、藥物溶出/釋放比較研究基本方法56附錄二、屬于治療窗窄的部分藥物目錄65參考文獻67名詞解釋69著者69一、概述本指導原則主要用于指導藥品批準文號/登記號持有人（藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)，

2、以下簡稱持有人）開展已上市化學藥品的藥學變更研究。根據(jù)變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產(chǎn)生影響的程度，本指導原則對所述及的變更分為三類：重大變更、中等變更、微小變更。重大變更是指對藥品的安全性、有效性或質量可控性具有重大潛在不利影響的變更。中等變更是指對藥品安全性、有效性或質量可控性具有中度潛在不利影響的變更。微小變更是指對藥品的安全性、有效性或質量可控性具有微小潛在不利影響的變更。藥品上市后變更管理屬于全生命周期管理的一部分。變更及變更研究工作應以既往藥品注冊階段以及實際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎。注冊階段的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對上市后的變更研

3、究越有幫助。持有人可以參考本指導原則對變更進行分類，也可以在對產(chǎn)品及工藝不斷深入理解的基礎上，通過各種變更管理工具的運用，對變更進行分類和管理，這將更有利于持有人主動對已上市藥品進行持續(xù)改進和創(chuàng)新。本指導原則涵蓋的變更情形包括：制劑處方中輔料的變更、原料藥和制劑生產(chǎn)工藝變更、生產(chǎn)場地變更、生產(chǎn)批量變更、制劑所用原料藥的供應商變更、注冊標準變更、包裝材料和容器變更、有效期和貯藏條件變更、增加規(guī)格，并列舉了每種變更情形下的重大變更、中等變更、微小變更，以及需進行的研究驗證工作。本指導原則列出的上述內容為一般性技術要求。持有人在進行變更研究時，宜結合品種特點和變更情況開展研究，并不局限于本指導原則列

4、舉內容。本指導原則中提及的各項研究工作的具體要求可參見已頒布的相關化學藥物研究技術指導原則，或其他相關技術指導原則。二、已上市化學藥品藥學變更研究工作的基本原則（一）持有人是變更研究的主體持有人應對藥品的研發(fā)和生產(chǎn)、質量控制、產(chǎn)品的性質等有著全面和準確的了解。當考慮進行變更時，持有人應當清楚變更的原因、變更的程度及對藥品的影響，針對變更開展相應的研究工作，并對研究結果進行充分分析，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。（二）全面評估變更對藥品產(chǎn)生影響的程度藥品處方、生產(chǎn)工藝、場地、批量、質量標準等某一個方面的變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性帶來全面的影響。藥品發(fā)

5、生變更后，需通過全面的研究工作考察和評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產(chǎn)生影響的程度，包括化學、物理學、微生物學、生物學、生物等效性、穩(wěn)定性等各方面的影響。研究工作宜根據(jù)變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制劑的性質、變更對藥品影響程度等綜合考慮確定。當體外研究結果無法準確判定變更對藥品的影響時，需考慮進行體內研究，以綜合評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。嚴格意義上講，變更前后并不必須保持完全一致，但需保持等同、等效，即藥品質量具有可比性、臨床等效。（三）關于研究用樣品的考慮已上市化學藥品藥學變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準上市后的生產(chǎn)階段，研究驗證應采用生產(chǎn)規(guī)模樣品等中試以

6、上規(guī)模的樣品。在考察變更后產(chǎn)藥品的質量時，建議可以與參比制劑進行對比研究，各項研究應符合相關指導原則要求。參比制劑應符合國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的相關要求。如果變更前的藥品是按照質量和療效與參比制劑一致的技術要求批準上市的，可以考慮與變更前樣藥品進行藥學對比研究。對于需要進行BE研究的，BE研究通常建議與參比制劑進行。（四）關聯(lián)變更藥品某一項變更往往不是獨立發(fā)生的。例如，生產(chǎn)場地變更、批量變更往往同時伴隨生產(chǎn)設備及生產(chǎn)工藝的變更，處方變更可能伴隨或引發(fā)藥品質量標準變更，增加規(guī)格可能會調整處方等。本指導原則將一項變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關聯(lián)變更。對于關聯(lián)變更，研究工作可按照本指導原則中各項變

7、更研究工作的基本思路分別進行。由于這些變更對藥品安全性、有效性和質量可控性影響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于本指導原則中各項變更的不同類別，可按照不同類別變更相應技術要求分別開展研究工作，但研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行。（五）對于穩(wěn)定性研究的考慮對于穩(wěn)定性研究，在按照本指導原則中提出的相關要求進行研究時，應充分考慮研究工作和研究結果能否充分反映變更后藥品的穩(wěn)定性情況，必要時需要增加研究批次或者延長研究時間。在按照本指導原則提供穩(wěn)定性研究資料的同時，應承諾按照穩(wěn)定性研究方案在有效期內考察長期穩(wěn)定性并在年報中進行報告。（六）關注原料藥變更對制劑的影響原料藥的各項變更，如生產(chǎn)工

8、藝的變更、生產(chǎn)場地的變更、批量的變更、質量標準的變更等，可能對原料藥的質量存在潛在影響，進而對制劑的質量產(chǎn)生影響。原料藥發(fā)生變更，應及時通知制劑持有人。制劑持有人應研究和評估原料藥所發(fā)生的變更對制劑質量的影響，重點關注與制劑質量相關的原料藥的關鍵理化性質、雜質狀況、質量控制要求、穩(wěn)定性等是否發(fā)生變更。根據(jù)研究和評估結果，對制劑相應進行年報、備案、補充申請。三、變更原料藥生產(chǎn)工藝變更原料藥生產(chǎn)工藝主要系指化學合成的原料藥生產(chǎn)工藝的變更，一般包括變更生產(chǎn)路線、變更生產(chǎn)條件、變更物料控制/過程控制及其它可能的變更。生產(chǎn)工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，

9、需考慮分別進行相應的研究工作。變更后，應對原料藥或中間體的有關物質、含量測定等方法的適用性進行評估，必要時重新進行方法學驗證。如標準中檢查方法發(fā)生了變更，需按本指導原則相關章節(jié)進行研究。對于變更合成路線的，變更后合成路線中起始原料的選擇應符合ICHQ11的相關要求。（一）微小變更1、變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（1）增加生產(chǎn)中關鍵步驟、關鍵工藝參數(shù)和過程控制，加強過程控制。如果因為原料藥生產(chǎn)過程中出現(xiàn)意外事件或發(fā)現(xiàn)存在穩(wěn)定性問題而進行的上述變更，不屬于此類變更的范圍。（2）變更原料藥生產(chǎn)工藝中所用試劑的來源，但質量不變。（3）提高起始原料、中間體、試劑、溶劑的質量標準。如增加起始原料

10、、中間體、試劑、溶劑的質控項目，或收嚴限度，或采用專屬性、靈敏度更高的分析方法等。2、研究驗證工作（1）說明變更的具體情況和原因，對變更后工藝進行相應的研究。（2）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄（如適用）。（3）按照現(xiàn)行質量標準，對變更后一批樣品進行檢驗。（4）對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性研究（如適用）。（二）中等變更1、變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（1）最后一步化學反應之前的工藝步驟中，生產(chǎn)條件、生產(chǎn)工藝參數(shù)等的變更。此類變更不應對原料藥雜質狀況產(chǎn)生影響。（2）起始物料的來源或合成路線發(fā)生變更，但起始物料的雜質狀況未發(fā)生變更。（3）變更起始原料、中間體、試劑、溶劑的質量標準（三（

11、一）1（3）除外），變更后的質量不得降低。（4）無菌原料藥的以下情形：變更除菌過濾過程的濾過參數(shù)（包括流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料和孔徑不變），且超出批準/驗證范圍的。從單一過濾器改為兩個無菌級過濾器串聯(lián)，或原液/藥液重復過濾的過濾工藝變更等。2、研究驗證工作（1）說明變更的具體情況和原因，對變更后的工藝進行研究和驗證，對于無菌原料藥，還需進行無菌/滅菌驗證。（2）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。（3）對變更前后原料藥進行質量對比研究，重點證明變更前后樣品的雜質狀況和理化特性保持一致。（4）按照現(xiàn)行質量標準，對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗。（5）對變更后首批樣品進行加速試驗3個月的

12、穩(wěn)定性研究和長期穩(wěn)定性研究，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。（三）重大變更1、變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（1）合成路線發(fā)生變更。在非最后一步化學反應前增加變更前原料藥合成工藝中已使用的溶劑，且不改變原料藥雜質狀況的情況除外。（2）起始物料的來源或合成路線發(fā)生變更，導致起始物料雜質特征發(fā)生變更。（3）最后一步化學反應及之后工藝步驟的工藝變更。（4）無菌原料藥生產(chǎn)過程變更可能影響無菌保證水平的以下情形：變更原料藥滅菌/無菌工藝，從除菌過濾、干熱滅菌、輻射滅菌中的一種工藝變更為另一種工藝。無菌生產(chǎn)工藝中使用的過濾器材料或孔徑的變更。不同容量的凍干設備變更而引起的工藝參數(shù)和總的生產(chǎn)時間

13、有改變的。無菌生產(chǎn)工藝中步驟的增加、減少或替代。無菌工藝生產(chǎn)線增加由不同材料制造、與無菌溶液或藥物成分直接接觸的新設備，或者減少無菌工藝生產(chǎn)線的設備。（5）建立一個新的工藝規(guī)程用于重新加工不符合已獲批質量標準的原料藥。（6）擴大或刪除批準的過程控制限度，對原料藥的總體質量產(chǎn)生潛在重大影響。（7）在原料藥最后溶解步驟或之后的工藝步驟中，采用設計和工作原理不同的設備替代另一種設備。2、研究驗證工作（1）說明變更的具體情況和原因，對變更后工藝進行研究和驗證。對于無菌原料藥，還需進行無菌/滅菌驗證。（2）對變更后的原料藥或變更中間體進行結構確證（如適用）。（3）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。（4）對

14、變更前后原料藥進行質量對比研究，重點證明變更前后樣品的雜質狀況和理化特性保持一致。如工藝變更后出現(xiàn)新的雜質，應按照化學藥物雜質研究的技術指導原則進行研究。（5）按照現(xiàn)行質量標準，對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗。（6）對變更后前三批樣品進行加速試驗6個月的穩(wěn)定性研究（三（三）1（4）可考察3個月）和長期穩(wěn)定性研究，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。四、變更制劑處方中的輔料變更制劑處方中的輔料包括變更輔料種類、用量、來源、型號或級別等。一般來說，變更輔料種類屬于重大變更，去除或部分去除著色劑、矯味劑除外。變更口服固體制劑中著色劑、矯味劑的種類或增加其用量均屬于重大變更，但可以考慮免除生物等效

15、性研究。非無菌半固體制劑中防腐劑的變更單獨考慮，不列入變更量總和，其重大變更也可以考慮免除生物等效性研究。注射劑、滴眼劑等無菌制劑輔料種類和用量的變更屬于重大變更，輔料供應商、質量標準的變更參考本章其他劑型的要求進行研究。處方中各輔料用量的變化應以原批準的處方（如關鍵臨床試驗批或BE批）作為比較目標，而不是以微小變更或中等變更后的處方作為比較目標。普通口服固體制劑和口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑輔料的中等變更均應按照審批類變更提出補充申請。（一）微小變更1、普通口服固體制劑1.1、變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（ 1）變更輔料供應商，但是輔料的型號、級別以及質量標準不變，該變更不影響藥物

16、的釋放行為、質量和穩(wěn)定性。（ 2）去除或部分去除著色劑、矯味劑，或者將印字油墨的成分改為另外一種在已批準藥物中使用的成分。（ 3）變更包衣材料的配方，該包衣材料的配方和用量已經(jīng)在同類藥品中批準使用，該變更不影響藥物的釋放行為、質量和穩(wěn)定性。（ 4）變更輔料的質量標準，不降低質量控制水平。（ 5）變更輔料用量。輔料用量的改變，以其占原批準處方總重量的百分比（w/w）計算，應小于或等于下表中的百分比范圍。表4-1變更普通口服固體制劑的輔料用量（微小變更）編輯版 word輔料輔料占原批準處方總重量的百分比（w/w）填充劑±5朋解劑淀粉士3其他±1粘合劑±0.5潤滑劑硬脂

17、酸鈣或硬脂酸鎂士0.25其他±1助流劑滑石粉±1其他±0.1薄膜衣±1主藥按標示量的100%投料。所有輔料用量的變更總和應不超過5%（例如：一個產(chǎn)品的處方包括活性成分A、乳糖、微晶纖維素和硬脂酸鎂，乳糖和微晶纖維素用量發(fā)生變更，變更總和不應超過5%,例如乳糖增加2.5%,同時微晶名T維素減少2.5%）。如原批準處方中的輔料用量以范圍表示，該輔料的目標用量可假定為其用量范圍的中間值。如變更后的用量仍在原批準范圍內，則按照變更程度歸屬于微小或者中等變更，如超過原批準范圍，則按照中等或者重大變更進行研究。產(chǎn)品總重量應與原批準重量相同，否則應按照中等或者重大變更

18、進行研究。如同一種輔料在制劑中發(fā)揮不同的作用，建議按照最嚴格的變更進行分類，如淀粉糊作為粘合劑，淀粉同時還有崩解劑的作用，推薦的微小變更的限度為0.5%。制粒溶液體積變更、包衣溶液體積變更，但固體物質總量不變，且提供的相應研究數(shù)據(jù)能夠證明變更后產(chǎn)品的質量和性能沒有變化。制粒溶劑的變更（如乙醇變更為水）屬于重大變更，見“變更制劑生產(chǎn)工藝”。1.2、研究驗證工作（ 1）說明變更的具體情況和理由，對變更后的處方進行研究。（ 2）按照現(xiàn)行質量標準，對變更后一批樣品進行檢驗。（ 3）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。（ 4）進行溶出度/釋放度檢查。（ 5）對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性研究（如適用）。（

19、、口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑對于此類制劑，需要采用適當?shù)淖C明手段（如藥物釋放機制和制備方法），證明哪些是對藥物釋放有顯著影響的輔料，即釋藥控制性輔料，哪些是對藥物釋放影響不大的輔料，即非釋藥控制性輔料，處方中每種輔料的作用均應明確。以膜控型緩釋片為例，緩釋包衣材料乙基纖維素、增塑劑、致孔劑都可歸為釋藥控制性輔料，而片芯填充劑微晶纖維素等輔料屬于非釋藥控制性輔料。兩類輔料用量變更計算方法不同，變更允許限度也是不同的。2.1、 變更情況2.1.1、 非釋藥控制性輔料的變更此類變更包括但不限于以下情形：（1）變更輔料供應商，但是輔料的型號、級別以及質量標準不變。該變更不影響藥物的釋放行為、質量和穩(wěn)

20、定性。（2）去除或部分去除著色劑、矯味劑，或者將印字油墨的成分改為另外一種在已批準藥物中使用的成分。(3)變更輔料的質量標準，不降低質量控制水平(4)變更輔料用量。非釋藥控制性輔料用量的變化，按其占原批準處方總重量的百分比(w/w)計算，應小于或等于下表中的百分比范圍。表4-2變更口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑中的非釋藥控制性輔料的用量(微小變更)輔料輔料占原批準處方總重量的百分比(w/w)填充劑±5朋解劑淀粉±3其他±1粘合劑±0.5潤滑劑硬脂酸鈣或硬脂酸鎂±0.25其他±1助流劑滑石粉±1其他±0.1薄膜衣

21、77;1主藥按標示量的100%投料。所有輔料用量的變更總和應不超過5%。產(chǎn)品總重量應與原批準重量相同，否則應按照中等或者重大變更進行研究。2.1.2、 釋藥控制性輔料的變更此類變更包括但不限于以下情形：(1)變更輔料供應商，但是輔料的型號、級別以及質量標準不變。該變更不影響藥物的釋放行為、質量和穩(wěn)定性。(2)變更輔料的質量標準，使其符合相關法規(guī)或藥典，但是不放寬限度也不刪除檢測項目。(3)變更輔料用量。釋藥控制性輔料的變化，按其占原批準處方中所有釋藥控制性輔料總重量的百分比（w/w）計算，應不超過5%。主藥按標示量的100%投料。所有釋藥控制性輔料用量的變更總和應不超過5%。產(chǎn)品總重量應與原批

22、準重量相同，否則應按照中等或者重大變更進行研究。例如：對于一個處方由活性成分A、乙基纖維素和增塑劑組成的制劑，如果其變更符合微小變更的規(guī)定，那么乙基纖維素和增塑劑的變化量的總和就不應超過5%，如乙基纖維素增加2.5%，增塑劑減少2.5%。（ .2、研究驗證工作（ 1）說明變更的具體情況和原因，對變更后的處方進行研究。（ 2）按照現(xiàn)行質量標準，對變更后一批樣品進行檢驗。（ 3）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。（ 4）進行溶出度/釋放度檢查。（ 5）對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性研究（如適用）。（ 、非無菌半固體制劑3.1、 變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（1）去除或部分去除著色劑、矯味劑

23、。（2）變更輔料的質量標準，不降低質量控制水平。（3）變更輔料用量。編輯版word各輔料用量變更不超過該輔料原批準用量的5%，所有輔料用量的變更總和應不超過5%。但由于處方改變而導致稀釋劑（如水）用量變更幅度允許超出此范圍。（3）防腐劑用量的變更不超過已批準用量的10%。（4）結構為單一化學實體（純度A95%）的賦形劑供應商的變更，或者其他輔料供應商、級別、規(guī)格的變更。3.2、 研究驗證工作（1）說明變更的具體情況和原因，對變更后的處方進行研究。（2）按照現(xiàn)行質量標準，對變更后一批樣品進行檢驗。（3）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。（4）對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性研究（如適用）。（5）如防

24、腐劑發(fā)生變更，應進行規(guī)定范圍內抑菌劑最低濃度的抑菌效力試驗。（二）中等變更1、普通口服固體制劑1.1、 變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（ 1） 變更輔料的型號、級別、質量標準。如用微晶纖維素PH200替代微晶纖維素PH101。質量標準的變更不包括微小變更所述情形。（2）變更輔料用量。輔料用量的改變，以其占原批準處方總重量的百分比（w/w）計算，超過微小變更的范圍，但小于或等于下表中的百分比范圍。治療窗窄的藥物和低溶解性、低滲透性藥物的用量變化超過微小變更，均應按照重大變更進行研究。表4-3變更普通口服固體制劑的輔料用量(中等變更)輔料輔料占原批準處方總重量的百分比(w/w)填充劑

25、77;10崩解劑淀粉±6其他±2粘合劑±1潤滑劑硬脂酸鈣或硬脂酸鎂±0.5其他±2助流劑滑石粉±2其他±0.2溥膜衣±2主藥按標示量的100%投料。所有輔料用量的變更總和應不超過10%。1.2、 研究驗證工作(1)說明變更的具體情況和原因，對變更后的處方進行研究。(2)按照現(xiàn)行質量標準，對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗。(3)提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。(4)對變更前后樣品進行比較研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。(5)對變更后首批樣品進行加速試驗3

26、個月的穩(wěn)定性研究和長期穩(wěn)定性研究，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。2、口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑2.1、 變更情況2.1.1、 非釋藥控制性輔料的變更此類變更包括但不限于以下情形：(1)變更輔料的型號、級別、質量標準。質量標準的變更不包括微小變更所述情形。(2)變更輔料用量。非釋藥控制性輔料用量的改變，按其占原批準處方總重量的百分比(W/W)計算，超過微小變更的范圍，但小于或等于下表中的百分比范圍。表4-4變更口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑中的非釋藥控制性輔料用量(中等變更)輔料輔料占原批準處方總重量的百分比(w/w)填充劑±10崩解劑淀粉±6其他±2粘合劑&

27、#177;1潤滑劑硬脂酸鈣或硬脂酸鎂±0.5其他±2助流劑滑石粉±2其他±0.2溥膜衣±2主藥按標示量100%投料。所有非釋藥控制性輔料用量的變更總和不超過10%。2.1.2、 釋藥控制性輔料的變更編輯版word此類變更包括但不限于以下情形：（1）變更釋藥控制性輔料的級別、型號、質量標準。質量標準的變更不包括微小變更所述情形。（2）變更釋藥控制性輔料用量。釋藥控制性輔料用量的改變，按其占原批準處方中所有釋藥控制性輔料總重量的百分比（w/w）計算，超過微小變更，但不超過10%。主藥按標示量100%投料。所有釋藥控制性輔料用量的變更總和不超過10%

28、。治療窗窄的藥物釋藥控制性輔料用量的變化超過微小變更，應按照重大變更進行研究。2.2、 研究驗證工作（1）說明變更的具體情況和變更的原因，對新處方進行研究。（2）按照現(xiàn)行質量標準，對連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗。（3）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。（4）對變更前后樣品進行比較研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。（5）對變更后首批樣品進行加速試驗3個月的穩(wěn)定性研究和長期穩(wěn)定性研究，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。3、非無菌半固體制劑3.1、 變更情況包括但不限于以下情形：（1）變更輔料用量。各輔料用量的變更超過微小變更的范圍，但不超過

29、該輔料原批準用量的10%。所有輔料用量的變更總和不超過10%。由于處方改變而導致稀釋劑（如水）用量變更允許超出此范圍。（2）防腐劑用量的變更大于10%，不超過20%。（3）微小變更中未涵蓋的賦形劑供應商的變更。（4）變更賦形劑的型號、級別、質量標準。質量標準的變更不包括微小變更所述情形。（5）如果藥品為混懸液，原料藥粒徑分布的變更。3.2、 研究驗證工作（ 1）說明變更的具體情況和原因，對變更后的處方進行研究。（ 2）按照現(xiàn)行質量標準，對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗。（ 3）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。（ 4）對變更前后樣品進行比較研究，重點證明變更前后藥物釋放行為，或與體內吸收和療效

30、有關的重要理化性質和指標保持一致。（5）對變更后首批樣品進行加速試驗3個月的穩(wěn)定性研究和長期穩(wěn)定性研究，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。（6）如變更防腐劑，應進行規(guī)定范圍內抑菌劑最低濃度的抑菌效力試驗。（三）重大變更1、普通口服固體制劑1.1、 變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（1）輔料用量變化超過了中等變更的范圍。（2）治療窗窄的藥物的輔料用量變化超過了微小變更的范圍。（3）低溶解性、低滲透性藥物的輔料用量變化超過了微小變更的范圍。（4）變更后產(chǎn)品的溶出度不符合質量標準。1.2、 研究驗證工作（ 1）說明變更的具體情況和變更的原因，對變更后的處方進行研究和驗證。（ 2）按照現(xiàn)行質量

31、標準，對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗。（ 3）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。（ 4）根據(jù)變更的具體情況、制劑特點及藥物性質，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂髽悠愤M行比較研究，重點比較變更前后藥物的釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標。（5）對變更后前三批樣品進行加速試驗3個月的穩(wěn)定性研究和長期穩(wěn)定性研究，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。（6）一般需考慮進行生物等效性研究。如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。如無法進行生物等效性研究，可考慮進行臨床試驗。2、口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑2.1、 變更情況2.1.1、 非釋藥控制性輔料的變更此類變更包括但不限于以下情

32、形：非釋藥控制性輔料的變化超過了中等變更的范圍。2.1.2、 釋藥控制性輔料的變更此類變更包括但不限于以下情形：（1）增加或去除釋藥控制性輔料（如調節(jié)釋放的聚合物/增塑劑）。（2）釋藥控制性輔料用量的變化，按占原批準處方中所有釋藥控制性輔料總量的重量百分比（w/w）計算，超過中等變更（如釋藥控制性輔料用量的變化超過了釋藥控制性輔料總量的10%）的范圍。（3）治療窗窄的藥物的釋藥控制性輔料用量的變化超過了微小變更的范圍。2.2、 研究驗證工作2.3、 1）說明具體變更情況和原因，對變更后的處方進行研究和驗證。2.4、 2）按照現(xiàn)行質量標準，對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗。2.5、 3）提供變

33、更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。2.6、 4）根據(jù)變更的具體情況、制劑特點及藥物性質，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤愤M行比較研究，重點比較變更前后藥物的釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標。（ 5） 對變更后前三批樣品進行加速試驗3個月的穩(wěn)定性研究和長期穩(wěn)定性研究，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。（6）一般需考慮進行生物等效性研究。如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。如無法進行生物等效性研究，可考慮進行臨床試驗。3、非無菌半固體制劑5.1、 變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（1）變更超過了中等變更的范圍。（2）如果藥品為混懸劑，原料藥晶型的變更。（3）防腐劑用量

34、的變更超過已批準防腐劑用量的20%（包括刪除防腐劑）或者變更防腐劑種類。5.2、 研究驗證工作（1）說明變更的具體情況和變更的理由，對變更后處方進行研究和驗證。（2）按照現(xiàn)行質量標準，對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗。（3）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。（4）對變更前后樣品進行比較研究，重點對比變更前后藥物的釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標。（ 5） 對變更后三批樣品進行加速試驗3個月的穩(wěn)定性研究和長期穩(wěn)定性研究，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。（6）一般需考慮對高規(guī)格進行體內生物等效性研究，較低規(guī)格可進行體外釋放研究或其他研究。如申請免除生物等效性研究，需進行充分

35、的研究和分析。如無法進行生物等效性研究，可考慮進行臨床試驗。（7）如變更防腐劑，應進行規(guī)定范圍內抑菌劑最低濃度的抑菌效力試驗。對于新防腐劑，應建立新的含量測定方法，并進行相關的驗證，證明防腐劑不干擾其他項目的檢測。五、變更制劑生產(chǎn)工藝制劑生產(chǎn)工藝變更包括變更制劑生產(chǎn)工藝、變更制劑生產(chǎn)過程質量控制方法及限度、變更制劑生產(chǎn)設備。制劑生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需進行相應的研究工作，評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。研究工作宜根據(jù)以下方面綜合進行：變更對制劑的影響程度，制劑生產(chǎn)工藝的復雜難易等。研究工作中宜重點關注生產(chǎn)工藝變更是否涉及制劑生產(chǎn)的關鍵環(huán)節(jié)或重要參數(shù)，因為這些關鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)或操作參數(shù)

36、對保證藥品質量非常重要。無菌制劑的生產(chǎn)工藝變更不應降低產(chǎn)品的無菌保證水平。（一）微小變更1、變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（1）增加新的生產(chǎn)過程控制方法或制訂更嚴格的過程控制限度，以更好地控制藥品生產(chǎn)和保證藥品質量。對于此類變更，制劑生產(chǎn)工藝及原有生產(chǎn)過程質量控制控制方法沒有改變，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。藥物溶出或釋放行為沒有改變。如果因為制劑生產(chǎn)過程中出現(xiàn)意外事件或發(fā)現(xiàn)藥品存在穩(wěn)定性問題而進行的上述變更，不屬于此類變更的范圍。（2）設計和工作原理相同的生產(chǎn)設備的變更，但是已批準的生產(chǎn)工藝或過程控制限度不變。（3）將運送物料的非自動化或非機械化的設備改為自動化或機械化的設

37、備。（4）普通口服固體制劑和溶液劑型的制劑混合時間（粉末混合、顆?；旌希┳兏?。（5）普通口服固體制劑干燥時間變更。（6）溶液劑型的制劑或用于單元操作的溶液（如制粒溶液）中的組份（原料藥除外）加入順序、非無菌半固體制劑的水相配制時或油相配制時輔料的加入順序的變更。（7）普通口服固體制劑、栓劑或陰道栓印記變更。這種變更包括在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修改印字、標記等。（8）非無菌條件下物料前處理增加過篩步驟，以除去結塊。（9）去除或減少之前用于補償生產(chǎn)損耗而造成的制劑生產(chǎn)批的處方過量投料為微小變更。2、研究驗證工作（1）說明變更的具體情況和原因，對變更后的工藝進行相應的研究。（2）提

38、供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。（3）按照現(xiàn)行質量標準，對變更后一批樣品進行檢驗。（4）對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性研究（如適用）。（二）中等變更1、變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（1）片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更。這種變更包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變?yōu)楫愋纹庑蔚龋┑龋兏昂笏幬镝尫判袨闆]有改變。對于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關系，因此，外形變化在某些時候對藥物釋放行為可能是有影響的，需注意對變更前后藥物釋放行為進行充分的比較研究。（2）對于無菌制劑，包括以下情形：對采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑，取消中間過程的濾過環(huán)節(jié)；變更

39、除菌過濾過程的濾過參數(shù)（包括流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料和孔徑不變），且超出原批準范圍的。從單一過濾器改為兩個無菌級過濾器串聯(lián)，或藥液重復過濾的過濾工藝變更等。玻璃包裝容器干熱除熱原工藝的變更。（3）普通口服固體制劑及非無菌半固體制劑生產(chǎn)中采用設計和工作原理不同的設備替代另一種設備。2、研究驗證工作1）說明變更的具體情況和原因，對變更后工藝進行研究和驗證。對于無菌制劑，還需進行無菌/滅菌驗證。（2）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。（3）按照現(xiàn)行質量標準，對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗。（4）對變更前后的樣品進行質量對比研究，重點證明變更前后樣品的溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有

40、關的重要理化性質和指標保持一致。（5）對變更后首批樣品進行加速試驗3個月的穩(wěn)定性研究和長期穩(wěn)定性研究，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。（三）重大變更1、變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（1）制劑生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏＃蛳喾醋兏?；如生產(chǎn)過程干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏?。?）影響制劑關鍵質量屬性的工藝參數(shù)變更。例如：緩釋薄膜包衣工藝參數(shù)的變更，非無菌半固體制劑均質時間、均質溫度、冷卻速度等工藝參數(shù)的變更，非無菌半固體制劑水相與油相混合過程的變更。（3）緩控釋制劑生產(chǎn)中采用設計和工作原理不同的設備替代另一種設備。（4）制

41、劑生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性（如形狀變化、加入或取消刻字等）的，可能影響制劑體內吸收的，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的。（5）制劑生產(chǎn)過程中使用的溶劑種類變更（例如將制粒溶劑由水改為乙醇），即使在藥品生產(chǎn)過程中可能會將其去除，也會從質和量上改變藥品的組成，這一變更可能對配方的質量和性能有顯著影響，屬于重大變更。普通口服固體制劑包衣液中的有機溶劑改為水除外。（6）無菌制劑生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌保證水平的以下情形：變更產(chǎn)品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝或者相反的變更；終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法或者相反的變更；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變

42、更為另一種滅菌工藝等。不同設計和工作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。變更滅菌柜的藥品裝載方式，且超出原驗證范圍的。無菌生產(chǎn)工藝中使用的過濾器材料或孔徑的變更。無菌生產(chǎn)工藝步驟的增加、減少或替代。無菌工藝生產(chǎn)線增加由不同材料（如不銹鋼與玻璃、或不同塑料之間的變更）制造、與無菌溶液或藥物成分直接接觸的新設備，或者減少無菌工藝生產(chǎn)線的設備。2、研究驗證工作（1）說明變更的具體情況和原因，對變更后工藝進行研究和驗證。對于無菌制劑，還需進行無菌/滅菌驗證。（2）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。（3）按照現(xiàn)行質量標準，對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗。（4）根據(jù)變更的具體情況、制劑特點及藥物性質，選擇適當?shù)捻?/p>

43、目對變更前后藥品進行比較研究，重點比較變更前后藥物的釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標。（ 5） 對變更后前三批樣品進行加速試驗3個月穩(wěn)定性研究及長期穩(wěn)定性研究，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。（6）一般需考慮進行生物等效性研究。如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。如無法進行生物等效性研究，需考慮進行臨床試驗。六、變更原料藥生產(chǎn)場地原料藥的生產(chǎn)場地變更，包括原料藥實際生場地址的改變（包括制造、包裝、檢驗和放行地址的遷移）或同一生場地址內生產(chǎn)線發(fā)生整體改變。變更原料藥場地，由于新場地生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境（溫度和濕度）、技術人員情況等與原場地情況很難完全一致，會對

44、原料藥生產(chǎn)、甚至藥品質量產(chǎn)生一定的影響，一般需要進行比較全面的研究驗證工作。研究工作中需重點關注變更前后原料藥關鍵理化性質（如粒度分布、晶型）和雜質狀況（包括殘留溶劑）等是否保持一致?？傮w上，新舊場地生產(chǎn)工藝應保持一致，或僅有微小的調整。如變更原料藥場地的同時，其生產(chǎn)工藝發(fā)生改變，則需按照本指導原則相關章節(jié)要求進行研究和驗證。（一）微小變更1 變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（1）變更原料藥的貼簽地址、外包裝地址、檢驗和放行地址、穩(wěn)定性試驗地址。（2）除最后一步中間體之外的原料藥中間體的生產(chǎn)場地變更。（3）非無菌原料藥的生產(chǎn)轉移至同一場地址內改建、重建或新建的生產(chǎn)線或場所。但變更前后的生

45、產(chǎn)設備、標準操作規(guī)范（SOP）、環(huán)境條件（比如溫度和濕度）、質量控制過程和人員素質等方面完全一致，批記錄中除管理信息和生場地點外，其它內容不得改變；如發(fā)生變更，需按照本指導原則相關章節(jié)要求進行研究和驗證。2、研究驗證工作（1）說明變更的具體情況和原因。（2）對變更前后生產(chǎn)設施設備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號進行比較，進行質量風險評估并說明變更前后生產(chǎn)設備與變更工藝的匹配性。根據(jù)質量風險評估報告，需要驗證的生產(chǎn)設施設備完成驗證工作。（3）對變更后的原料藥進行工藝驗證（如適用）。（4）對變更前后樣品進行質量對比研究，關鍵理化性質和雜質狀況需保持一致。（5）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記

46、錄。（6）按照現(xiàn)行質量標準，對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗。（7）對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性研究工作，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較（如適用）。（二）中等變更1、變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（1）本指導原則中未另作規(guī)定的任何原料藥的生產(chǎn)或加工轉移至另一不同的生產(chǎn)場地。（2）最后一步中間體的生產(chǎn)或加工移至不同的生產(chǎn)場地。2、研究驗證工作（1）詳細說明新場地生產(chǎn)和操作過程情況。詳細說明新舊場地生產(chǎn)和操作過程情況。如新舊場地生產(chǎn)過程有任何不同，需詳細說明。（2）對變更前后生產(chǎn)設施設備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號進行比較，進行質量風險評估并說明變更前后生產(chǎn)設備與變更

47、工藝的匹配性。根據(jù)質量風險評估報告，需要驗證的生產(chǎn)設施設備完成驗證工作。（3）對變更后的原料藥進行工藝驗證。（4）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。（5）對變更前后樣品進行質量對比研究，關鍵理化性質和雜質狀況需保持一致。（6）按照現(xiàn)行質量標準，對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗。（7）對變更后首批樣品進行加速試驗3個月穩(wěn)定性研究和長期穩(wěn)定性研究，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。（三）重大變更1、變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（1）涉及最后一步化學反應及之后生產(chǎn)的原料藥生產(chǎn)場地轉移至另一不同生產(chǎn)場地。（2）無菌原料藥的無菌生產(chǎn)步驟在同一生產(chǎn)場地改建、重建或新建的生產(chǎn)線或場所，轉移至另一

48、不同生產(chǎn)場地。（3）發(fā)酵類、提取類、多肽類、小分子核酸類等特殊原料藥轉移至另一不同生產(chǎn)場地。對于上述（1）、（2）、（3）的情形，如果變更后的場地在兩年內已有同種類型的原料藥批準生產(chǎn)，可按中等變更實施。（4）其他導致原料藥理化性質和雜質狀況與變更前不同的變更。2、研究驗證工作（1）詳細說明新場地生產(chǎn)和操作過程情況。詳細說明新舊場地生產(chǎn)和操作過程情況。如新舊場地生產(chǎn)過程有任何不同，需詳細說明。（2）對變更前后生產(chǎn)設施設備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號進行比較，進行質量風險評估并說明變更前后生產(chǎn)設備與變更工藝的匹配性。根據(jù)質量風險評估報告，需要驗證的生產(chǎn)設施設備完成驗證工作。（3）對變

49、更后的原料藥進行工藝驗證。（4）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。（5）對變更前后樣品進行質量對比研究，關鍵理化性質和雜質狀況需保持一致。（6）按照現(xiàn)行質量標準，對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗。（7）對變更后前三批樣品進行加速試驗3個月穩(wěn)定性研究和長期穩(wěn)定性研究，并與變更前藥品穩(wěn)定性情況進行比較。七、變更制劑的生產(chǎn)場地制劑的生場地變更，包括藥品的實際生場地址的改變（包括制造、包裝、檢驗和放行地址的遷移或新增）或同一生場地址內生產(chǎn)線發(fā)生整體改變。生產(chǎn)場地職能包括：（1）生產(chǎn)或加工藥品制劑、中間體；（2）包裝藥品制劑；（3）藥品貼標簽，等；（4）檢測原、輔料，藥品包裝材料和容器，中間體或藥品制劑

50、等。生產(chǎn)場地包括上市許可持有人所有的或是受托生產(chǎn)企業(yè)使用的生產(chǎn)場地。檢測場地包括那些執(zhí)行物理、化學、生物和微生物檢測以監(jiān)測、接收或拒收物料的場地，也包括執(zhí)行穩(wěn)定性測試的場地。制劑生產(chǎn)場地變更與藥品質量密切相關，是藥品上市后變更的常見情形之一。變更藥品制劑生產(chǎn)的場地后，新場地生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境（溫度和濕度）、技術人員情況等與原場地情況很難完全一致，均會對藥品制劑的生產(chǎn)和藥品質量產(chǎn)生影響，甚至可能影響到藥品安全性和有效性，一般需要進行全面的研究和驗證工作。藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)是藥品生產(chǎn)場地變更的責任主體，應當對生產(chǎn)場地變更的必要性、變更的風險進行合理評估，對變更前后藥品的質量控制、穩(wěn)

51、定性、生物學等方面應當進行全面分析和研究驗證，科學合理地評價生產(chǎn)場地變更對藥品安全性和有效性的影響?？傮w上，除生產(chǎn)設備外，變更場地藥品處方及生產(chǎn)工藝等沒有改變，包括輔料、溶劑、生產(chǎn)的質量過程控制等需保持一致。如變更藥品制劑生產(chǎn)場地的同時，其處方或生產(chǎn)工藝發(fā)生改變，需按照本指導原則相關章節(jié)要求進行研究和驗證。（一）微小變更1、變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（1）同一的生產(chǎn)場地內轉移或新增檢驗和放行。（2）將固體口服制劑的墨印工序轉移或新增至另一不同的生產(chǎn)場地。（3）次級包裝和外包裝工序、貼簽工序轉移或新增至不同的生產(chǎn)場地。（4）當包裝工藝與在獲批的工藝沒有實質性差異時，包裝材料和容器滅菌

52、場地的變更。（5）非無菌制劑、中間體的生產(chǎn)轉移至同一生產(chǎn)地址內改建、重建或新建的生產(chǎn)線或場所。但變更前后的生產(chǎn)設備、標準操作規(guī)范（SOP）、環(huán)境條件（比如溫度和濕度）、質量控制過程和人員素質等方面完全一致，批記錄中除管理信息和生產(chǎn)地點外，其它內容不得改變；如發(fā)生變更，需按照本指導原則相關章節(jié)要求進行研究和驗證。2、研究驗證工作（1）說明變更的具體情況和原因。（2）對變更前后生產(chǎn)設施設備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號進行比較，進行質量風險評估并說明變更前后生產(chǎn)設備與變更工藝的匹配性。根據(jù)質量風險評估報告，需要驗證的生產(chǎn)設施設備完成驗證工作。（3）進行變更后場地的工藝驗證（如適用）。（

53、4）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。（5）對變更前后樣品進行質量對比研究，重點考察質量標準的符合性。固體口服制劑進行溶出度的對比研究（如適用）。（6）按照現(xiàn)行質量標準，對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗。（7）對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性研究工作，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較（如適用）。（二）中等變更1、變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（1）本指南中未另作規(guī)定的任何藥品制劑、中間體的生產(chǎn)或加工轉移或新增至另一不同的生產(chǎn)場地。（2）檢驗和放行轉移或新增至另一不同的生產(chǎn)場地。（3）終端滅菌工藝制劑在同一生產(chǎn)地址內改建、重建或新建的生產(chǎn)線或場所。（4）未被列入重大變更的任何藥品制劑和緩

54、釋固體口服制劑的初級包裝轉移或新增至另一不同的生產(chǎn)場地。（5）非無菌制劑（不包括特殊劑型制劑）的生產(chǎn)轉移或新增至另一不同生產(chǎn)場地。2、研究驗證工作（1）說明變更的具體情況和原因。（2）對變更前后生產(chǎn)設施設備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號進行比較，進行質量風險評估并說明變更前后生產(chǎn)設備與變更工藝的匹配性。根據(jù)質量風險評估報告，需要驗證的生產(chǎn)設施設備完成驗證工作。（3）進行變更后樣品的工藝驗證。通過工藝驗證證實工藝過程控制程度、產(chǎn)品質量屬性與變更前可比，并具有較好的工藝穩(wěn)定性。應關注變更前后關鍵工藝參數(shù)操作范圍的一致性。（4）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。（5）進行變更前后的樣品的質量對比研究工作，重點證明變更前后樣品的溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。（6）按照現(xiàn)行質量標準，對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗。（7）對變更后首批樣品進行加速試驗3個月穩(wěn)定性研究和長期穩(wěn)定性研究，并與變更前藥品穩(wěn)定性情況進行比較。（三）重大變更：1、變更情況此類變更包括但不限于以下情形：（1）終端滅菌工藝的無菌制劑轉移或新增至另一不同生產(chǎn)場地；非終端滅菌工藝的無菌制劑同一生產(chǎn)場地改建、重建或新建的生產(chǎn)線或場所，轉移或新增至另一不同生產(chǎn)場地。如果變更后的生產(chǎn)場地在兩年內已有相同劑型的藥