注射用右丙亞胺立項(xiàng)報(bào)告

1、注射用右丙亞胺評審報(bào)告一、基本情況注射用右丙亞胺，適應(yīng)癥為減輕或減少蒽環(huán)類抗生素化療引起的心肌毒性。本品2006年在國內(nèi)上市，現(xiàn)僅有江蘇奧賽康一家有生產(chǎn)批文，商品名：奧諾先。2014年P(guān)DB銷售金額為1.76億元，IMS數(shù)據(jù)為3.33億元。項(xiàng)目名稱：注射用右丙亞胺化學(xué)名稱：(S)-(+)-4,4-(1-甲基-1，2-聯(lián)亞甲基)-雙(2,6-哌嗪二酮)化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C11H16N4O4分子量：268.27規(guī)格：250mg（配有25ml:0.468g(0.167mol/L)乳酸鈉注射液作為專用溶劑）劑型：凍干粉針劑，輔料鹽酸適應(yīng)癥：用于女性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，減輕或減少蒽環(huán)類抗生素化療引起的心

2、肌毒性;這些患者已經(jīng)使用阿霉素的累計(jì)劑量達(dá)到300mg/平方米并需要繼續(xù)使用阿霉素治療以控制腫瘤。潛在適應(yīng)癥：目前國外在探索與兒科相關(guān)的新適應(yīng)癥，如用于血液病和淋巴瘤治療。用法用量：推薦劑量比為10：1(右丙亞胺500mg：阿霉素50mg)。本品需用0.167mol/L乳酸鈉25ml配成溶液，緩慢靜脈推注或轉(zhuǎn)移入輸液袋內(nèi)，濃度為10mg/ml，快速靜脈點(diǎn)滴，30分鐘后方可給予阿霉素。用0.167mol/L乳酸鈉溶液配成的溶液可用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液進(jìn)一步稀釋成右丙亞胺1.35.0mg/ml溶液，轉(zhuǎn)移入輸液袋，快速靜脈滴注，配成這樣的溶液，在室溫15-30或冷藏2-8，只能保存6小時(shí)

3、。上市及申報(bào)情況：1992年首先在意大利上市，1995年7月獲美國FDA批準(zhǔn)，國內(nèi)僅有2006年批準(zhǔn)的江蘇奧賽康一家企業(yè)有制劑及原料的生產(chǎn)批文。CDE暫無企業(yè)申報(bào)。注冊分類：化學(xué)藥6類專利情況：本品不涉及相關(guān)專利保護(hù)二、蒽環(huán)類藥物心臟毒性介紹蒽環(huán)類藥物以多柔比星和表柔比星為代表，是一種高效廣譜抗癌藥物，對造血系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體腫瘤具有高效作用，是白血病、淋巴瘤治療的一線化療方案。蒽環(huán)類藥物在臨床上也得到廣泛的應(yīng)用，但是限制其應(yīng)用的主要原因是其具有較強(qiáng)的心臟毒性。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性主要分為3類，急性、慢性和遲發(fā)性。大量循證醫(yī)學(xué)顯示，蒽環(huán)類在早期就會引起亞臨床心臟毒性，演變?yōu)槁约斑t發(fā)性心臟毒性

4、。亞臨床心臟毒性會逐步進(jìn)展為顯性的心臟毒性，如慢性心衰、肥厚性心肌病。這些心臟損傷都是不可逆的，嚴(yán)重時(shí)需要心臟移植。類型發(fā)作主要特點(diǎn)急性單次給藥后或治療過程中心電圖變化(ST,QT)心律失常慢性通常在1年內(nèi)劑量相關(guān) 慢性充血性心力衰竭 遲發(fā)性治療結(jié)束后3-20年藥物累積劑量和用藥次數(shù)相關(guān)的心力衰竭,傳導(dǎo)障礙,心功能障礙第1次使用蒽環(huán)類藥物就會造成不可逆的心肌損害，主要表現(xiàn)為亞臨床心臟損傷（如TnT、 TnI等改變），而且隨著時(shí)間的延長損害越明顯,呈進(jìn)展性與不可逆性，最終導(dǎo)致晚期心臟毒性的發(fā)生。蒽環(huán)類藥物治療后前幾年中，超過50%患者發(fā)生左心室結(jié)構(gòu)和功能亞臨床變異，后負(fù)荷增加或收縮能力下降。低劑

5、量蒽環(huán)藥物也可引起長期心臟風(fēng)險(xiǎn)，原因是不同人對蒽環(huán)類藥物的易感性不同.因此實(shí)際上并沒有一個(gè)絕對的安全劑量?；颊邔飙h(huán)藥物第一次的反應(yīng)決定其晚期心臟毒性的大小。累積性的應(yīng)激或損傷可以解釋蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)出現(xiàn)的晚期心臟毒性，針對患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，時(shí)間越久晚期心臟毒性越強(qiáng)。臨床上對蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性越來越重視，特別是早期用藥時(shí)的預(yù)防。臨床上一般使用心血管藥物或抗氧化藥物進(jìn)行干預(yù)，如維拉帕米、卡托普利、輔酶Q10、VC+VE、谷胱甘肽等。但是，根據(jù)最新的META分析結(jié)果，除右丙亞胺之外其他的藥物基本無效。三、右丙亞胺介紹右丙亞胺作為新一代螯合劑類心臟保護(hù)劑，自上市以來，在臨床上獲得了廣泛的應(yīng)用：19

6、99年，進(jìn)入美國腫瘤化療及放療保護(hù)劑臨床操作指南2007年，美國FDA特批DZR為蒽環(huán)藥物外滲時(shí)的搶救劑2010年，進(jìn)入老年腫瘤NCCN指南2010年，進(jìn)入非霍奇金淋巴瘤NCCN指南2010年，進(jìn)入中國國家醫(yī)保目錄（編號：378）2012年，進(jìn)入蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2013年，進(jìn)入乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013）1、 作用機(jī)制目前比較清楚的有以下三種機(jī)制：1.右丙亞胺在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生水解反應(yīng)，水解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與螯合劑EDTA相似，從Fe3+蒽環(huán)類螯合物中奪取Fe3+，預(yù)防心肌細(xì)胞自由基的產(chǎn)生。2.水解產(chǎn)物與游離態(tài)Fe3+、等重金屬離子螯合，達(dá)到進(jìn)一步預(yù)防心肌細(xì)胞中OH-的產(chǎn)生；3.右丙亞胺本身就

7、存在清除自由基抗氧化的作用。2、藥代動力學(xué)右丙亞胺已在肝、腎功能正常的晚期腫瘤病人中進(jìn)行了藥代動力學(xué)的研究。通常，右丙亞胺藥代動力學(xué)符合二室模型，呈一級動力學(xué)消除。參數(shù)（單位）右丙亞胺劑量（mg/m2）5001000Cmax(mg/L) 36.575.3AUC(mgh/L) 無125.5-137血漿蛋白結(jié)合率（%） 22T1/2a（h） 0.2-0.30.2T1/2（h） 2.52-2.7腎清除率（）4242-48體外實(shí)驗(yàn)證明右丙亞胺不與血漿蛋白結(jié)合，不會影響蒽環(huán)類藥物的藥代。清除半衰期2.5h，不易引起蓄積。右丙亞胺主要由尿液排泄，對肝、腎功能影響較小。3、不良反應(yīng)右丙亞胺主要不良反應(yīng)是注射

8、部位疼痛，在骨髓抑制患者中使用可能引起嚴(yán)重粒細(xì)胞、血小板減少。在臨床應(yīng)用中未發(fā)現(xiàn)右丙亞胺增加蒽環(huán)類藥物非心臟毒性的報(bào)道。4、臨床應(yīng)用注射用右丙亞胺能夠減少或阻止蒽環(huán)類藥物引起的心毒性已在多個(gè)隨機(jī)安慰組對照研究中得到證實(shí)。在這些研究中，病人用阿霉素和注射用右丙亞胺或安慰劑化療。對阿霉素累積量沒有限制。除了評估注射用右丙亞胺心臟保護(hù)作用，也測定加用注射用右丙亞胺在化療中的抗腫瘤作用，即對蒽環(huán)類藥物療效的影響。2006年，乳腺癌III期多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果：右丙亞胺明顯降低蒽環(huán)類藥物心臟毒性右丙亞胺不影響蒽環(huán)類藥物化療效果右丙亞胺不增加非心臟毒性不良反應(yīng)發(fā)生率2004年，急性淋巴細(xì)胞白血病III期臨床

9、試驗(yàn)結(jié)果：2001年，淋巴瘤III期臨床試驗(yàn)結(jié)果：綜上可知，右丙亞胺作為蒽環(huán)類輔助化療方案聯(lián)合用藥，可使心力衰竭的發(fā)生率降低約70%，具有確切的心臟保護(hù)作用。且未降低化療療效，不影響蒽環(huán)類抗腫瘤作用，也不增加非心臟毒性的不良反應(yīng)發(fā)生。四、市場情況：右丙亞胺臨床使用量在國內(nèi)一直處于穩(wěn)定增長。2011年2012年2013年2014年2015年Q1銷售量（支）153,492317,351612,631822,793214,668PDB數(shù)據(jù)0.51億元0.99億元1.38億元1.76億元IMS數(shù)據(jù)0.70億元1.40億元2.49億元3.33億元0.86億元增長率（%）161.4099.7277.183

10、4.02中標(biāo)價(jià)458元445元408元405元400元五、項(xiàng)目情況六、醫(yī)院調(diào)研2015年10月-11月，對重慶部分重點(diǎn)醫(yī)院進(jìn)行了調(diào)研，同時(shí)委托銷售公司在全國部分醫(yī)院也針對本品做了信息收集工作，具體信息匯總?cè)缦拢?、 右丙亞胺目前醫(yī)院的售價(jià)是每支400-460元；2、 江蘇作為重點(diǎn)市場銷量增長明顯，南京年用量1萬多支，無錫6000多支，南通年用量9000多支，2015年同比15%的增長； 3、 除江蘇外的其他市場基本處于自然銷售狀態(tài)，奧賽康并未做重點(diǎn)推廣，造成銷量不高：重醫(yī)附一院年銷售250-300支，廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2014年256支，2015年1-9月250支，汕尾市人民醫(yī)院2014年18

11、5支，2015年202支，華西2015年4217支，四川腫瘤醫(yī)院2015年360支；4、 部分醫(yī)院銷量不高的原因：臨床推廣不夠。臨床醫(yī)生往往在出現(xiàn)阿霉素心臟毒性后才使用右丙亞胺，這就造成兩個(gè)結(jié)果：一是鑒于阿霉素心臟毒性，醫(yī)生會減少阿霉素用量，二是有部分臨床醫(yī)生會在阿霉素出現(xiàn)心臟毒性后選擇其他藥物替換。如果針對臨床醫(yī)生進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)，可以極大改變其用藥習(xí)慣，按照國外現(xiàn)在的使用方法，與阿霉素同時(shí)使用右丙亞胺。七、總結(jié)及建議藥物特點(diǎn)：1.對于乳腺癌、白血病、淋巴瘤、軟組織肉瘤患者，應(yīng)用蒽環(huán)類藥物同時(shí)應(yīng)用右丙亞胺，都能顯著降低心臟不良反應(yīng)發(fā)生；2.右丙亞胺可以提高對蒽環(huán)類藥物的耐受劑量，增加患者繼續(xù)治療機(jī)會；3.不會降低蒽環(huán)類藥物抗癌效價(jià)，患者耐受性好；4. FDA批準(zhǔn)的唯一蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護(hù)劑。中國