心血管一氧化氮異常及中西醫(yī)結(jié)合治療進展--

1、心血管一氧化氮異常及中西醫(yī)結(jié)合治療進展 -                         心血管一氧化氮異常及中西醫(yī)結(jié)合治療進展  發(fā)布時間： 2003-3-25  作者：李海聰，史載祥  關(guān)鍵詞 一氧化氮異常     1980

2、年美國Furochgott等人發(fā)現(xiàn)兔血管內(nèi)皮細胞能產(chǎn)生一種導(dǎo)致血管平滑肌松弛的物質(zhì) ，并確認這種物質(zhì)為CM(17內(nèi)皮細胞衍生舒張因子(endotheliumCM) derived relaxing factor, EDRF)。19 87年P(guān)almer等證明內(nèi)皮釋放的一氧化氮(NO)可以解釋EDRF的生物學(xué)作用，并認為EDRF與 NO是等同之物。 隨后各國學(xué)者對NO進行了廣泛而深入的研究，發(fā)現(xiàn)NO的代謝異常與心血管疾病關(guān)系密切,其 參與了動脈粥樣硬化(AS)和冠心病的發(fā)生、發(fā)展-3本文主要就NO與冠心病關(guān)系

3、的研究進展作一綜述。的生理作用機制對冠狀動脈(冠脈)血流的調(diào)節(jié)：生理狀態(tài)下，調(diào)節(jié)冠脈收縮與舒張 的物質(zhì)處在動態(tài)平衡中 ，以維持正常的心肌供血。NO是維持冠脈舒張反應(yīng)的重要物質(zhì)，冠脈內(nèi)一定量的NO的自發(fā)釋 放 ，既能拮抗-腎上腺素能神經(jīng)的縮血管反應(yīng)，又參與2-腎上腺素能神經(jīng)的擴血管作用， 以維持較低的冠脈張力，對動物基礎(chǔ)冠脈血流量無明顯影響4，5。Lefroy等6首次向人左冠脈內(nèi)注射NO合成抑制劑NG-單甲基-左旋精氨酸（NG-monomethyl-L-arginine， L-NMMA），觀察抑制NO合成對冠脈的影響。結(jié)果冠脈近段的血管

4、無明顯變化，遠段血管口徑 縮小，冠脈血流量減少，表明人體冠脈遠段血管和阻力血管可釋放一定量的NO，參與基礎(chǔ)冠 脈血流量的調(diào)節(jié)。1.2NO對血管的生理作用：血管組織中NO重要的生理作用在于它改變血 管的基礎(chǔ)張力， 調(diào)節(jié)血壓和組織血流量，以及抑制血小板的粘附、聚集，維持血流暢通。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，血液中的乙酰膽堿(ACh)、緩激肽，以及血小板釋放的5-羥色胺、 凝血酶原、A DP等活性物質(zhì)均是通過L-精氨酸-一氧化氮途徑(L-Arg -NO)而發(fā)揮擴血管作用的。它們與內(nèi)皮細胞上相應(yīng)的受體結(jié)合后，激活膜內(nèi)的Gi蛋白，從而激活NO合酶（n

5、itric oxide synthase，NOS），作用于 L-Arg，生成NO；然后NO透過細胞膜滲入血 管平滑肌細胞（smooth muscle cell,SMC)，激活其鳥苷酸環(huán)化酶，升高細胞內(nèi)的環(huán)鳥苷酸(cG MP)濃度，最終影響SMC膜上的Ca2+-Na+通道的活性，使胞內(nèi)Ca2+升高，引起血管舒張。NO還調(diào) 節(jié)內(nèi)皮素（）的生理作用，除作用于SMC膜上的ETA受體 而引起 血管收縮外，同時還作用于內(nèi)皮細胞上的ETB受體，刺激NOS，增加NO的產(chǎn)量，從而負反饋地 抑制其作用，。

6、2.的病理生理研究與AS：研究表明，NO通過影響白細胞粘附分子CD11、CD1 8的活性或抑 制其表達，從而抑制白細胞粘附于血管內(nèi)皮，。由于白細胞粘附是AS 的早期因素，因此，NO可能有防止動脈硬化形成的作用。在體或離體的動物實驗以及在人體 的研 究亦表明10，11，內(nèi)皮細胞產(chǎn)生NO能力的降低，使得血管壁易于被血小板粘附， 并受血小板崩解所釋放的物質(zhì)損傷，最終導(dǎo)致AS的發(fā)生或血栓的形成。 NO抑制血管平滑肌的增殖：最近研究證實，NO很可能通過cGMP誘導(dǎo)機制，抑制SMC的分裂和增殖，通過抑制其增殖減少 其膠原纖維、

7、彈力纖維的產(chǎn)生，就能進一步防止動脈粥樣斑塊和硬化的形成和發(fā)展12。國內(nèi)學(xué)者楊小毅等13以硝普鈉作為一種外源性NO供體，觀察其對培養(yǎng)的豬主動脈平滑肌細胞的 影響，發(fā)現(xiàn)其具有劑量依賴性抑制SMC增殖的活性，間接證明NO的大量補充可抑制SMC增殖。  NO對血小板活性的影響：近年來一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)，NO可抑制血小板的活化和聚集，被 稱為內(nèi)源性血小板聚集和粘附抑制物14。其作用機制與擴血管作用相似，也是通過刺激腺苷酸環(huán)化酶造成血小板內(nèi)cGMP增加，導(dǎo)致細胞內(nèi)Ca2+濃度降低的串連反應(yīng)。有實驗證實，在離體的血小板上清液中，加入類NO物質(zhì)硝酸鹽時可見到血小板活性的抑制現(xiàn)

8、象1，但目前對在活體上NO抑制血小板的凝聚作用還有爭議16。2.4 NO對中性粒細胞的影響：NO可抑制多核中性粒細胞向冠脈內(nèi)皮細胞的粘附與聚集，減輕內(nèi)皮炎癥。在貓缺血-再灌注(myocardial ischemia-repe rfusion,MI/R)模型，心肌缺血90分鐘無再灌注時增加多核中性粒細胞(PMNs)向內(nèi)皮細胞的粘附。再灌注20分鐘 PMNs向內(nèi)皮細胞粘附增加；再灌注270分鐘這種粘附能力進一步增加。給予L-Arg可顯著減輕PM Ns粘附17。Lefer等18在研究狗MI/R模型時亦發(fā)現(xiàn)，NO能顯著減輕中性粒細胞向內(nèi)皮的粘附，減輕中

9、性粒細胞誘導(dǎo)的冠脈收縮，從而減輕MI/R損傷。與心肌缺血-再灌注損傷：目前自由基學(xué)說和鈣超載 學(xué)說在心肌缺血-再灌注損傷中的作用已被大量研究證實。同時許多研究亦表明，再灌注后內(nèi)皮功能不良而導(dǎo)致NO釋放減 少是參與MI/R損傷的重要環(huán)節(jié)之一。許多研究發(fā)現(xiàn)20，21，MI/R 后NO釋放顯著減少。在 貓的MI/R模型，再灌注10分鐘時即可見NO釋放顯著減少22。MI/R時，應(yīng)用NO合成 抑制劑 減少內(nèi)源性NO生成，可加重再灌注損傷；應(yīng)用NO供體，則減輕再灌注損傷，提示內(nèi)源性和外源性NO對缺血再灌注損傷有保護作用23，24。2.6 

10、;NO與急性心肌梗死：研究兔MI/R損傷模型發(fā)現(xiàn)，NOS對MI/R有保 護作用，抑制NOS活性可使梗死范圍擴大，且這種影響在再灌注之前即已發(fā)生。加用L-Arg可顯著減 少梗死面積2。湯莉莉等26在研究犬冠脈阻塞后血漿NO濃度與心肌 梗死范 圍的影響時發(fā)現(xiàn)，心肌梗死面積的大小與血漿NO濃度呈顯著的負相關(guān)，NO濃度越低，心肌梗死面積越大，提示NO對缺血后的心肌確實有保護作用。3.血管系統(tǒng)NO異常治療的研究NO的代謝異常與冠心病有著密切的聯(lián)系，尋求有效的干預(yù)措施對防治冠心病有著重要的意義。為此，不少國內(nèi)外的學(xué)者作出了不懈的努力和探索。3.1西藥的應(yīng)用:3.1.

11、1降血脂：降血脂的措施包括飲食療法和降脂藥物的使用。低脂肪 、低膽固醇飲食， 服用膽固醇合成抑制劑可緩解冠心病的過程，恢復(fù)冠心病患者的內(nèi)皮功能不全性損害。動物 實驗已經(jīng)證實，隨著血膽固醇濃度的下降，動脈血管壁對ACh的反應(yīng)性異常有不同程度的 恢復(fù),甚至在粥樣斑塊尚未消退之前即改善27。Leung等28對25例血膽 固醇>6.2 mmol/L的男性患者進行定量冠脈造影研究亦有類似的發(fā)現(xiàn)：入選時冠脈內(nèi)注入ACh后均表現(xiàn)為收 縮反應(yīng)，血管內(nèi)徑平均減少21.7%；在6個月的低脂飲食加消膽胺治療后，血膽固醇水平下 降2

12、9%，重復(fù)注入ACh后冠脈內(nèi)徑平均增加616%。Egashira等29研究了pravasta tin對高膽固醇患者冠脈NO系統(tǒng)的影響，在治療39個月后注入ACh，重復(fù)定量冠脈造影檢查 ，發(fā)現(xiàn)除冠脈 收縮明顯減輕外(80%)，冠脈血流量亦明顯增加(+64%),<0.01。其它有關(guān)lovastatin的研究亦有相同的結(jié)論。3.1.2 抗氧化劑的應(yīng)用：抗氧化劑的應(yīng)用主要基于NO失活過多的假說。動物實驗已顯示 ：在高膽固醇飲食損傷NO系統(tǒng)后，加用氧自由基清除劑聚乙烯-羥乙酸(polyeth y glycolat S&

13、#160;OD，PEG-SOD)或抗氧化劑丙丁酯(probucol)治療，能顯著逆轉(zhuǎn)ACh誘發(fā)的血管收 縮12,25。Anderson等30完成的臨床試驗亦證實了抗氧化劑的療效，在一組49例高膽固醇 血癥的患者中，將患者隨機分為3組：組1(11例)采用標準的飲食治療，組2(21例)用lovastatin治 療，組3(17例)同時用lovastatin和probucol治療，分別在入選時和用藥1年后行定量冠 脈造影，觀察冠脈內(nèi)注入ACh后冠脈內(nèi)徑的變化，以負值表示收縮。兩次造影內(nèi)徑的最大變 化值分別為：組1為14%對19%，組2為15%對6%，組

14、3為19%對2% ，提示降脂和 抗氧化治療均可改善血管反應(yīng)性，逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮NO系統(tǒng)的異常，而且兩者聯(lián)用優(yōu)于單一療法。3.1.3 NO供體的應(yīng)用：許多循環(huán)系統(tǒng)疾病可以引起內(nèi)皮功能障礙，減少N O生成。NO供體 可補充必需的NO，有舒張血管和保護細胞作用，如抑制血小板聚集，抗血栓形成；抑制 中性粒細胞粘附于內(nèi)皮和被激活，抗炎癥反應(yīng)；降低微血管通透性，穩(wěn)定循環(huán)容積；抑制細 胞增殖等。低濃度的NO供體對許多疾病有治療作用，主要包括心肌缺血-再灌注 、內(nèi)臟缺血-再灌注 、循環(huán)性休克、腦缺血、血管成形術(shù)后內(nèi)膜增殖引起的動

15、脈再狹窄、心力衰竭和動脈粥樣硬 化等 。目前NO供體可分5個類型：傳統(tǒng)的硝酸酯類：如硝酸甘油和硝普鈉，呋喃口惡烷類等； 斯德酮亞胺類(sydnonimines)：如SIN-1、pirsidomine和CAS-936 ；含有半胱氨酸的化合物 ：如SPM-5185；取代的青霉胺：如S-亞硝基乙酰青霉胺；親核試劑，亦稱Nonoates：如S PER/NO和DEA/NO31。以上各類型NO供體藥物中，以類硝酸甘油應(yīng)用最為廣泛，報導(dǎo)亦最多。3.1.4 L-Arg的應(yīng)用:L-Arg是細胞合成NO 的底物，長期給予L-Arg可減

16、少家兔 AS的嚴重程度。外源性補充L-Arg，具有減輕再灌注心肌損傷、抑制中 性粒細胞的粘附、抑制血小板聚集以及減少心肌缺血-再灌注后的心律失常等作用14,17,22,23。因此，理論上補充合成NO的底物L-Arg可能對冠心病患者有益，但目前還未證實這種療法的有效性，推測可能與機體內(nèi)缺乏L-Arg的某種前體物質(zhì)(precursor)有關(guān)32。3.2 中醫(yī)藥的應(yīng)用：3.2.1 實驗研究：覃仁安等33研究中藥米槁心樂滴丸對 大鼠心肌缺血-再灌注損傷的影響時發(fā)現(xiàn)，中藥米槁心樂滴丸具有良好的抗心肌缺血的作用，能明顯抑制肌酸磷酸激酶(CPK)和乳酸脫氫酶

17、(LDH)的釋放，縮小梗死面積，其作用機制主要是保護缺 血-再灌注時心肌細胞的超氧化物歧化酶活性和提高心肌缺血-再灌注后血清中NO的水平，從而保護心肌細胞和血管內(nèi)皮細 胞免受缺血性損害。雷燕等34的研究表明，主要由紅參、三七組成的愈心痛膠囊在明 顯降低麻 醉犬急性心肌缺血時血漿ET水平的同時，又能提高其NO的水平，說明愈心痛膠囊能抑制ET的釋放， 促進NO的生成和釋放，從而實現(xiàn)對缺血心肌的保護作用。李江等5在研究茱萸湯對貓急性實驗性心肌缺血的保護作用時發(fā)現(xiàn)，吳茱萸和茱萸湯能部分改善心肌缺血貓的心電圖變化，減少其血中CPK及LDH的釋放，明顯增加

18、血中NO的濃度，縮小心肌梗死面積（<0.01），具有一定的心肌保護作用。同時顯示茱萸湯比單味吳茱萸的作用強，其機制可能與NO的釋放而擴張冠脈有關(guān)。3.2.2臨床研究：劉紅旭等6在觀察益氣活血中藥（黃芪30g，黨參30g，黃精10 g，蟄蟲6g，水蛭6g，枳實10g，丹參15g）治療不穩(wěn)定型心絞痛時發(fā)現(xiàn)，獲顯效的患者血漿NO水平較治療前明顯上升，提示益氣活血法的療效機制可能與改善血管內(nèi)皮細胞功能，促進NO釋放有關(guān) 。譚效鋒等37用具有活血化瘀作用的中成藥活血保心沖劑治療冠心病心絞痛120 例，發(fā)現(xiàn) 活血保心沖劑在改善心絞痛癥狀和心電圖的同時，能顯著升

19、高患者血漿NOS和NO的水平（<0.05），提示活血保心沖劑主要是通過調(diào)節(jié)冠心病患者的心血管舒縮因子而發(fā)揮治療作用 。 王智慧等38采用參麥注射液40ml加5%葡萄糖500ml靜滴，每日1次，療程為2周，治療冠心病心絞痛，療程前后分別測定患者血清NO的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，參麥注射液能緩解心絞痛癥狀， 改善缺血心電圖變化，同時能提高冠心病患者血清NO的水平。參考文獻喻艷林，葛宗成，汪佑霞測定心絞痛患者血清一氧化氮和超氧化物歧化酶 的意義中國危重病急救醫(yī)學(xué)，1998，10(1)：46-47侯凡，祝善俊，李隆貴，等充血性心力衰竭患者血漿一氧化氮和內(nèi)皮素含量及

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