促進(jìn)燒傷創(chuàng)面愈合藥物臨床評(píng)價(jià)的一些特殊考慮

1、發(fā)布日期欄目標(biāo)題作者部門正文內(nèi)容2007-11-01化藥藥物評(píng)價(jià) 臨床安全性和有效性評(píng)價(jià)促進(jìn)燒傷創(chuàng)面愈合藥物臨床評(píng)價(jià)的一些特殊考慮王濤審評(píng)四部審評(píng)七室王濤就如何進(jìn)行促進(jìn)燒傷創(chuàng)面愈合藥物臨床試驗(yàn)，國(guó)內(nèi)燒傷專家曾組織過(guò)專題討論， 并將形成的關(guān)于 “燒傷創(chuàng)面外用藥三期臨床研究的原則(草案供討論 ) ”刊登在中華燒傷雜志2000年 6 月第 16卷第 3 期上，為當(dāng)時(shí)的國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)提供了一定的指導(dǎo)作用。近年來(lái)，燒傷創(chuàng)面修復(fù)領(lǐng)域臨床試驗(yàn)日趨增多，原草案已不能很好地滿足目前臨床試驗(yàn)的需要。為更好地指導(dǎo)燒傷臨床試驗(yàn) ,2006 年美國(guó) FDA 對(duì)慢性潰瘍和燒傷創(chuàng)面臨床試驗(yàn)指南進(jìn)行了修訂，再版后指南對(duì)臨床試驗(yàn)

2、設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)更具有指導(dǎo)性?；趪?guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀，筆者結(jié)合國(guó)外臨床試驗(yàn)相對(duì)成熟的經(jīng)驗(yàn)，從技術(shù)審評(píng)角度就國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的一些問(wèn)題談幾點(diǎn)個(gè)人的看法 ,希望能為國(guó)內(nèi)開展該類研究藥物的臨床試驗(yàn)提供一些參考。1、適應(yīng)癥問(wèn)題常見的用于促進(jìn)燒傷創(chuàng)面愈合的研究創(chuàng)面有三種，包括淺度、深度燒傷創(chuàng)面和供皮區(qū)創(chuàng)面。就國(guó)內(nèi)既往用于藥品注冊(cè)的臨床試驗(yàn)報(bào)告分析，大多數(shù)臨床試驗(yàn)將三種創(chuàng)面混同為一個(gè)適應(yīng)癥。由于燒傷創(chuàng)面與供皮區(qū)創(chuàng)面的病理生理過(guò)程不同，各臨床試驗(yàn)中心采用的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案不盡相同，而且預(yù)后也存在差異，三種創(chuàng)面混同一個(gè)適應(yīng)癥的做法，影響了研究藥物的療效評(píng)價(jià)。一般地，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)將三種創(chuàng)面視作各自相互獨(dú)立的適

3、應(yīng)癥；相應(yīng)地，其臨床試驗(yàn)也應(yīng)分別進(jìn)行。而且，也不能從一種創(chuàng)面臨床試驗(yàn)結(jié)論推斷到另一種創(chuàng)面。另，從臨床治療學(xué)需要程度而言，深度燒傷創(chuàng)面應(yīng)是研究藥物探索的重點(diǎn)，也需要申辦人統(tǒng)籌臨床試驗(yàn)計(jì)劃時(shí)充分考慮。2、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一些特殊問(wèn)題2.1 隨機(jī)與分層基線水平燒傷創(chuàng)面情況，以及所采用的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案都可能對(duì)燒傷創(chuàng)面的預(yù)后產(chǎn)生影響。為減少偏倚并夯實(shí)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，應(yīng)對(duì)入選病例進(jìn)行隨機(jī)化分組。如果在基線水平燒傷創(chuàng)面（傷口大小或燒傷后時(shí)間）有較大差別，而且可能影響到預(yù)后時(shí)，應(yīng)事先進(jìn)行分層處理；如果臨床試驗(yàn)在多個(gè)中心進(jìn)行，燒傷創(chuàng)面的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案存在差異時(shí)，需要按中心進(jìn)行分層處理。2.2 設(shè)立對(duì)照組燒傷創(chuàng)

4、面有可能自愈，在標(biāo)準(zhǔn)化治療方案基礎(chǔ)上設(shè)立對(duì)照組能有效檢測(cè)出研究藥物的療效。通常設(shè)立空白基質(zhì)對(duì)照組（與試驗(yàn)藥處方相同，但無(wú)活性藥物）。如果能說(shuō)明空白基質(zhì)沒有治療作用，也可以僅標(biāo)準(zhǔn)化治療方案為對(duì)照組。為減少個(gè)體間差異，在一些情況下也可以采用自身對(duì)照。但由于自身對(duì)照影響了系統(tǒng)的安全性評(píng)價(jià)，可能需要進(jìn)行增設(shè)額外的對(duì)照組，甚至是增加新的試驗(yàn)來(lái)收集安全性數(shù)據(jù)。2.3 盲法遵循臨床試驗(yàn)的一般技術(shù)要求。2.4 研究人群一般為研究藥物擬推薦使用的人群，并且容易檢測(cè)出陽(yáng)性結(jié)果者。通常，采用燒傷深度、面積、部位和受試者特征等參數(shù)對(duì)研究人群進(jìn)行限定。燒傷創(chuàng)面的重要特征包括燒傷原因（熱、化學(xué)、電）、解剖部位、燒傷深度（

5、全層或部分）、燒傷時(shí)間、范圍（體表面積百分比）等。影響燒傷創(chuàng)面愈合的受試者特征包括年齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、 合并多發(fā)傷 （頭部創(chuàng)傷、 吸入損傷、 骨折），以及影響疾病嚴(yán)重程度的評(píng)分等。由于嚴(yán)重?zé)齻嗪喜⒂衅渌委煟赡転樵u(píng)價(jià)治療藥物的療效帶來(lái)困難?；诖耍梢愿鶕?jù)上述特征進(jìn)行適當(dāng)分層。在臨床試驗(yàn)的早期，為保護(hù)受試者，建議手、面部等功能部位，以及可能引起骨筋膜室綜合征的部位不要作為研究創(chuàng)面。在臨床試驗(yàn)的早期，建議對(duì)研究創(chuàng)面的面積進(jìn)行限定，不主張過(guò)早將大面積燒傷創(chuàng)面納入臨床試驗(yàn)。供皮創(chuàng)面也可以作為研究創(chuàng)面。但是，由于燒傷創(chuàng)面與外科手術(shù)創(chuàng)面臨床上有著顯著的不同，供皮區(qū)創(chuàng)面的安全有效性不支持燒傷創(chuàng)面的安全有效

6、性。2.5 標(biāo)準(zhǔn)化治療方案標(biāo)準(zhǔn)化治療方案是指被普遍接受的創(chuàng)面治療方案。良好的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案是評(píng)價(jià)研究藥物有效性和安全性的基本前提。臨床試驗(yàn)一般在多中心進(jìn)行，中心間標(biāo)準(zhǔn)化治療方案會(huì)有所不同。不同的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果可能產(chǎn)生不同的影響，建議所有參與研究的中心盡量采用相同的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。如果采用相同的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案有操作層面不切合實(shí)際，應(yīng)考慮按研究中心進(jìn)行隨機(jī)分層。但是，各中心的樣本量應(yīng)足以評(píng)價(jià)傷口療效的差異。基本原則是， 臨床試驗(yàn)中采納的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案應(yīng)該是優(yōu)化的有利于創(chuàng)面愈合的方案，并在臨床試驗(yàn)方案中事先予以說(shuō)明。標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的一致性有利于減少變量對(duì)療效評(píng)價(jià)的影響。在臨床試驗(yàn)的早期

7、，建議采用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，這樣有助于減少變量對(duì)療效觀察的影響，便于觀察出初步的治療效果。如果希望研究藥物與多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案進(jìn)行比較，應(yīng)將標(biāo)準(zhǔn)化治療方案可能對(duì)療效產(chǎn)生影響的因素考慮在內(nèi)。如果多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案在同一個(gè)臨床試驗(yàn)中存在，應(yīng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案進(jìn)行分層。標(biāo)準(zhǔn)化治療方案通常對(duì)下述處理因素進(jìn)行了規(guī)范，對(duì)包括復(fù)蘇治療、合并癥處理、創(chuàng)面清創(chuàng)、傷口閉合、創(chuàng)面感染控制、疼痛控制、營(yíng)養(yǎng)支持、抑制過(guò)度疤痕形成等在內(nèi)的因素進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)和程序化處理。由于大的燒傷中心都有自己固定的處理流程，所以應(yīng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案進(jìn)行分層。由于標(biāo)準(zhǔn)化治療對(duì)預(yù)后產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，中心間應(yīng)盡量保持標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的一致性。2.6 有

8、效性終點(diǎn)考慮創(chuàng)面治療藥物分兩大類，促進(jìn)創(chuàng)面愈合； 改善創(chuàng)面質(zhì)量 （而不是創(chuàng)面愈合） 。2.6.1促進(jìn)創(chuàng)面愈合2.6.1.1傷口完全閉合率完全閉合是指皮膚完全恢復(fù)其連續(xù)性，不需要引流或包扎,并且在隨后的隨防時(shí)間點(diǎn)得到確認(rèn)（一般為2 周）。一般情況下，支持此適應(yīng)癥的研究應(yīng)在特定的時(shí)間點(diǎn)測(cè)定傷口完全閉合率。特定的終點(diǎn)測(cè)定時(shí)間點(diǎn)設(shè)置應(yīng)依據(jù)疾病的自然病程和對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案所預(yù)期的治療反應(yīng)來(lái)確定。受試者通常應(yīng)在傷口完全愈合后進(jìn)行一段時(shí)間的隨訪（美國(guó) FDA 建議至少隨訪3 個(gè)月） 。其目的是區(qū)分真性愈合和暫時(shí)性傷口覆蓋，判斷研究藥物是否影響傷口愈合的強(qiáng)度，并監(jiān)測(cè)研究藥物對(duì)周邊組織可能產(chǎn)生的影響。部分傷口愈

9、合可以提示相應(yīng)的生物學(xué)活性，對(duì)研究藥物的有效性提供支持，但不能作為臨床有效性的主要證據(jù)。由于傷口大小的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異所能提示的臨床獲益尚未確立，而且傷口大小變化的程度的確證性方法也很困難。因此部分傷口愈合，不能作為可以接受的傷口愈合的適應(yīng)癥。但是，部分傷口愈合加速外科傷口閉合是一個(gè)接受的適應(yīng)癥，但臨床設(shè)計(jì)尚有一些其他考慮元素。2.6.1.2加速傷口閉合加速傷口閉合應(yīng)該反映出愈合時(shí)間有臨床意義的縮短。評(píng)價(jià)通常設(shè)置足夠的間隔，以檢出研究組間的差異。如果既要考察藥物能否增加創(chuàng)面愈合率，又要考察能否加速傷口愈合，試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)有上述兩個(gè)方面的考慮。非全層供皮區(qū)創(chuàng)面，經(jīng)過(guò)2-3 周標(biāo)準(zhǔn)化治療創(chuàng)面即能完全閉合。如

10、作為供皮區(qū)反復(fù)取皮的創(chuàng)面，能夠提前1-2 天時(shí)間閉合可以提供臨床益處，通常將再次取皮時(shí)間可以作為該類創(chuàng)面研究的主要療效終點(diǎn)。由于在100% 完全愈合情況下才能再次取皮，為避免主觀判斷的偏倚，此類臨床試驗(yàn)應(yīng)采用盲法。但是，能加速供皮區(qū)愈合的品種，不應(yīng)對(duì)皮片造成損害。2.6.1.3為外科閉合傷口創(chuàng)造條件如果部分傷口愈合能為外科傷口閉合創(chuàng)造條件，應(yīng)該把測(cè)定外科手術(shù)后傷口完全愈合率作為主要療效觀察終點(diǎn)。外科閉合的質(zhì)量應(yīng)當(dāng)在一定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，以確保該產(chǎn)品不產(chǎn)生不良影響。2.6.1.4愈合質(zhì)量（外觀與功能情況）疤痕形成、創(chuàng)面愈合后皮膚的輪廓和感覺、色素沉著等是評(píng)價(jià)愈合外觀的重要指標(biāo)。在對(duì)愈合質(zhì)量進(jìn)行評(píng)

11、價(jià)時(shí)，應(yīng)該考慮創(chuàng)面的類型與部位，以及是否有可靠的評(píng)價(jià)手段。導(dǎo)致增生性疤痕的傷口愈合，可能是功能受限等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的一個(gè)重要原因，如增生性疤痕導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍受到限制。同樣地，降低疤痕形成的藥物有可能改善功能。2.6.2改善創(chuàng)面質(zhì)量某些研究藥物，盡管沒有提高創(chuàng)面愈合率或加速創(chuàng)面愈合，但能改善創(chuàng)面質(zhì)量，并能讓患者從中獲得益處。這些藥物應(yīng)不影響創(chuàng)面愈合，而且創(chuàng)口閉合應(yīng)作為該類藥物安全性評(píng)價(jià)的一個(gè)指標(biāo)。2.6.2.1創(chuàng)面感染的治療創(chuàng)面感染影響愈合?？股鼐植繎?yīng)用于創(chuàng)面的主要療效指標(biāo),應(yīng)該是愈合、預(yù)防和治愈感染。2.6.2.2清創(chuàng)壞死組織清除是燒傷標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的重要組成部分。對(duì)設(shè)計(jì)清創(chuàng)類藥物臨床試驗(yàn)以評(píng)

12、價(jià)其有效性尚存在爭(zhēng)論，但已有先例將促進(jìn)傷口愈合（增加愈合百分率和加速創(chuàng)面愈合）、降低與清創(chuàng)相關(guān)的疼痛、減少與清創(chuàng)相關(guān)的出血等作為有效性評(píng)價(jià)終點(diǎn)。當(dāng)傷口閉合不作為主要療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)時(shí)，研究應(yīng)該評(píng)價(jià)清創(chuàng)是否影響了傷口愈合。2.6.2.3傷口疼痛控制應(yīng)對(duì)疼痛指標(biāo)進(jìn)行明確限定。此類適應(yīng)癥，作為安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)評(píng)價(jià)研究藥物是否對(duì)傷口愈合產(chǎn)生影響。2.6.3暫時(shí)性創(chuàng)面敷蓋作為支持治療的組成部分，像皮膚一樣作為一種屏障。臨床試驗(yàn)終點(diǎn)應(yīng)該反映其臨床屏障功能，如防止創(chuàng)面液體喪失或降低感染發(fā)生率。如果愈合不是主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，應(yīng)作為安全性指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。2.6.4其他。2.7 安全性考慮2.7.1免疫反應(yīng)生物制品或其

13、他一些藥品，可能會(huì)產(chǎn)生相關(guān)抗體，此種情況應(yīng)在臨床試驗(yàn)前后對(duì)抗體進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)行相應(yīng)的臨床安全性觀察。2.7.2藥代動(dòng)力學(xué)研究局部用藥品種，在臨床試驗(yàn)早期應(yīng)觀察創(chuàng)面吸收情況。通常采用藥代動(dòng)力學(xué)研究方法，對(duì)血清樣本進(jìn)行測(cè)定。影響系統(tǒng)吸收因素包括創(chuàng)面因素與制劑因素，創(chuàng)面因素包括創(chuàng)面大小與血管分布情況，產(chǎn)品因素包括分子量、化學(xué)成分、輔料。由于藥物吸收程度與速度受創(chuàng)面影響，所以藥代動(dòng)力學(xué)研究的創(chuàng)面應(yīng)該與臨床試驗(yàn)創(chuàng)面基本一致。就生長(zhǎng)因子而言，由于該類藥物在體外納克水平即具有生理活性，相當(dāng)?shù)偷木植坑昧繌膭?chuàng)面吸收（1% ），就有可能具有相當(dāng)?shù)呐R床意義，所以對(duì)于此類藥物應(yīng)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。又由于生長(zhǎng)因子為內(nèi)源性物質(zhì)，所以在進(jìn)