肝細(xì)胞癌主體治療手段的現(xiàn)狀及進(jìn)展

1、    作者：田藍(lán)天 姚珂 劉連新 姜洪池【摘要】  肝細(xì)胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）是世界范圍內(nèi)第五大常見消化系統(tǒng)性腫瘤，占我國原發(fā)性肝癌的90以上。隨著技術(shù)進(jìn)步和治療經(jīng)驗的積累，HCC的治療手段不斷更新改良。本文就目前HCC綜合治療領(lǐng)域內(nèi)應(yīng)用最為廣泛、臨床應(yīng)用檢驗效果相對較好的諸多方法、技術(shù)作簡要綜述，同時作相互間的簡要比較，力求對我國原發(fā)性肝癌的臨床治療有所啟迪。 【關(guān)鍵詞】  癌，肝細(xì)胞·治療學(xué)    肝細(xì)胞癌（hepatic cell carc

2、inoma，HCC）是世界范圍內(nèi)第五大常見消化系惡性腫瘤，占我國原發(fā)性肝癌的90以上，每年約110 000人死于HCC。2000年全球因HCC死亡者高達(dá)548 600人，且有上升趨勢。HCC早期癥狀不典型，臨床上難以發(fā)現(xiàn)。事實(shí)上，早期發(fā)現(xiàn)的HCC多數(shù)為體檢或?qū)Σ坏湫桶Y狀深究后的無意發(fā)現(xiàn)，患者主動就診而發(fā)現(xiàn)者很少。晚期HCC治療手段匱乏，治療效果欠佳。隨著技術(shù)進(jìn)步和治療經(jīng)驗的積累，HCC的治療手段不斷更新改良。    HCC治療手段的選擇取決于腫瘤位置、病變范圍、是否轉(zhuǎn)移及肝功能等因素。手術(shù)是目前唯一有可能治愈HCC的方法，包括肝臟部分切除和原位肝移植（orthotopic

3、liver transplant, OLT）等。系統(tǒng)或局部姑息手段常用于因肝功能較差難以耐受手術(shù)或因腫瘤多發(fā)不能手術(shù)的患者，或在等待肝移植過程中控制腫瘤生長。姑息手段有中醫(yī)藥、飲食療法；局部治療如肝動脈栓塞、經(jīng)皮乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）、射頻消融（radio frequency ablation，RA）及冷凍術(shù)；放療有內(nèi)源性及外源性；系統(tǒng)治療如拮抗激素療法、生物治療等。   1手術(shù)治療    1.1肝臟部分切除術(shù)實(shí)踐表明，肝部分切除術(shù)對可切除HCC的療效是肯定的，其目的是完整切除腫瘤及周邊部分正常組

4、織并確保剩余肝臟可再生和維持生理需要。美國Jarnagin等4對1 083例肝部分切除患者10年隨訪結(jié)果分析提示，HCC肝切除患者5年生存率超過30%；多中心的資料提示術(shù)后5年生存率總體可達(dá)30%50%，小HCC為40%60%。東方肝膽醫(yī)院6 446例HCC的術(shù)后生存統(tǒng)計顯示5年生存率為53.2%，小HCC則達(dá)79.8%。嚴(yán)格適應(yīng)證、改進(jìn)技術(shù)的肝部分切除術(shù)已成為HCC治療安全、有效的方法。國內(nèi)HCC患者80%以上合并肝硬化或慢性肝炎，近年術(shù)式選擇逐漸由規(guī)則性肝切除向不規(guī)則或局部根治性切除過渡，并發(fā)癥和病死率明顯下降。制約手術(shù)切除的主要因素是腫瘤大小、位置、數(shù)量、是否侵及血管等。  &

5、#160; 肝臟部分切除術(shù)的適應(yīng)證包括：Child-Pugh分級A級，腫瘤存在假包膜，直徑5 cm，無門脈高壓，腫瘤局限于肝臟一葉，肝硬化程度較低或不存在等；腫瘤可完整切除者即便直徑5 cm或左右兩葉均存在，原則上也應(yīng)及時手術(shù)。術(shù)式主要包括游離和非游離肝臟的肝切除術(shù)。Lai等采用前入路肝切除術(shù)，在肝臟不能游離時切開肝實(shí)質(zhì)直達(dá)下腔靜脈前方，最后分離周圍韌帶完成右半肝切除術(shù)，但肝斷面深部的出血在前入路切開時因不易暴露而難以止血。Belghiti等于肝后、下腔靜脈前間隙內(nèi)置一帶作為提拉肝臟的輔助，結(jié)合前入路法，不必游離肝臟即可完成右半肝的切除，稱為繞肝提拉法。該方法可縮短切肝路徑，大大提高前入路肝切

6、除的安全性，同時拓寬了前入路肝切除的適應(yīng)證，頗具應(yīng)用前景與推廣價值。    目前，僅有不到1/3的HCC確診患者有手術(shù)機(jī)會，不能手術(shù)主要原因是嚴(yán)重肝硬化、腫瘤散在分布、肝外轉(zhuǎn)移等。但近年總體HCC切除率顯著提高，手術(shù)死亡率顯著下降。中山醫(yī)院肝癌研究所資料提示，19581967年手術(shù)切除率為20.3%（24/118）、19681977年為27.5% （98/356）、19781987年為9.9%（285/715）、19881997年為71.5%（1457/2038）；手術(shù)死亡率為19581967年為16.7%（4/24）、19681977年為16.3%（16/98）、1978

7、1987年為3.2%（9/285）、19881997年為1.2%（17/1457），明顯下降。HCC手術(shù)切除適應(yīng)證也較以前有所擴(kuò)大，周國慶等針對HCC破裂出血者先行填塞、縫扎止血，待患者病情穩(wěn)定、情況允許時二期手術(shù)切除，預(yù)后良好。    1.2OLT理論上，OLT是HCC治療的最佳選擇，除能完整恢復(fù)肝功能外，還能確保去除全部瘤細(xì)胞及硬化肝臟中的癌前環(huán)境。早期HCC患者應(yīng)用OLT的療效并不佳，OLT與肝臟部分切除術(shù)治療HCC的1、3和5年生存率之比分別為40%:82%、36%:71%和26%:45%；另有報道，OLT 5年生存率為20%30%，療效較佳的見于纖維板層型HCC、

8、微小HCC、全肝切除后發(fā)現(xiàn)小癌灶者（機(jī)會性腫瘤，incidentaloma）。美國現(xiàn)行OLT適應(yīng)證的選擇多依據(jù)加利福尼亞標(biāo)準(zhǔn)及匹茲堡標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：單個腫瘤直徑5 cm，數(shù)量3個且直徑3 cm，無血管侵襲，無肝外轉(zhuǎn)移等4；1996年頒布的OLT米蘭標(biāo)準(zhǔn)因各項參考指標(biāo)易于借助影像學(xué)技術(shù)獲得并標(biāo)準(zhǔn)化而最為常用，主要內(nèi)容與美國標(biāo)準(zhǔn)基本一致但臨床應(yīng)用上略顯嚴(yán)格。國內(nèi)OLT適應(yīng)證包括各類型的終末期肝硬化，各種原因所致的中晚期肝衰竭，無肝外轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，難切除的肝臟良性腫瘤，部分先天性肝膽疾病及代謝障礙疾病等。上海2006年提出了“復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)”，即HCC患者為單個腫瘤且腫瘤直徑9 cm，腫瘤雖多發(fā)但數(shù)

9、目3個且最大腫瘤直徑5 cm、全部腫瘤直徑總和9 cm，無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移。但該標(biāo)準(zhǔn)有待多中心、大樣本的臨床驗證。    目前OLT的主要困境是肝源不足，等待供肝的時間太長4。有報道提議在此期間采用局部壞死療法以遏制腫瘤進(jìn)展，但這類措施是否有益尚需進(jìn)一步研究4,。迄今針對部分肝切除與OLT療效進(jìn)行對比分析的大樣本、隨機(jī)、對照性臨床試驗仍較少，但一項涉及120名肝硬化患者（OLT與肝部分切除各60例）的回顧性研究對比分析發(fā)現(xiàn)兩組患者生存率差別無統(tǒng)計學(xué)意義。另外，HCC患者OLT前是否存在肝硬化對預(yù)后的影響差別無統(tǒng)計學(xué)意義4?；铙w供肝移植（living dono

10、r liver transplantation，LDLT）拓展了供肝源，但除手術(shù)給供、受兩者帶來的風(fēng)險外，其療效尚待進(jìn)一步評估。最近，Takada等20回顧性分析了335例接受成人活體供肝移植（adult alive living donor liver transplantation，AALDLT）的患者預(yù)后情況后對該問題給予了回應(yīng)：移植類型和經(jīng)驗程度確實(shí)影響到LDLT供體的術(shù)后預(yù)后，但對受體術(shù)后生存預(yù)后無影響。Takada還提示供體移植前狀態(tài)愈好、愈年輕意味著更好的術(shù)后生存期；比較尸源供肝與LDLT后發(fā)現(xiàn)，早期HCC患者若等待尸源肝臟超過7個月，LDLT具有優(yōu)越性。HCC患者行LDLT要特

11、別關(guān)注手術(shù)指征和移植時機(jī)。多數(shù)學(xué)者主張LDLT指征與尸肝移植相同，但移植時機(jī)因肝源的拓寬而縮減了受體的等待時間，易致部分適于全肝移植者轉(zhuǎn)而行LDLT。目前缺乏確切的LDLT風(fēng)險與療效評估，預(yù)計未來長時間內(nèi)HCC的治療仍將以手術(shù)切除為主，OLT則為有手術(shù)禁忌、肝切除后出現(xiàn)肝衰竭時的補(bǔ)充手段。    2微創(chuàng)治療    微創(chuàng)伴隨科技的進(jìn)步而產(chǎn)生，是外科發(fā)展的方向。臨床腹腔鏡、肝動脈栓塞化療術(shù)（transcatheter hepatic arterial chemoembolization ，TACE）、RA、PEI、微波治療（microwave coagula

12、tion therapy，MCT）、冷凍術(shù)、激光熱消融（laser thermal ablation，LTA）等微創(chuàng)療法方興未艾，應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，療效不斷提高，是手術(shù)療法的良好補(bǔ)充。    2.1TACEHCC的80%血供來自肝動脈，結(jié)扎HCC的供血動脈可使HCC缺氧壞死，而正常肝臟不受影響。在肝動脈結(jié)扎（hepatic artery ligation，HAL）基礎(chǔ)上發(fā)展起來的TACE是無法切除的HCC首選療法。臨床上聯(lián)合化療藥物經(jīng)肝動脈導(dǎo)入腫瘤，使瘤細(xì)胞短時間內(nèi)暴露在沖擊性高濃度的化療藥物下死亡，該給藥方式的臨床試驗效果良好21。TACE聯(lián)合砷劑的肝動脈灌注可使晚期患者

13、1年生存率達(dá)61.13% 22-23；陳士新等24報道TACE治療中晚期肝癌，患者生存期顯著延長；但盧偉等25認(rèn)為TACE中栓塞作用占主導(dǎo)地位，化療藥物起次要作用，選用較小劑量即可取得較佳療效，繼續(xù)增加用量并不能提高療效。韋長元等26借助介入技術(shù)行32P玻璃微球內(nèi)放射栓塞治療治療晚期HCC 21例，效果良好。Shitara等27采用可降解淀粉微球?qū)K末期HCC行導(dǎo)管動脈栓塞（DSM-TACE）治療，效果良好，可用于不能行傳統(tǒng)碘化油等藥物的TACE或伴門脈主干癌栓的晚期HCC的治療。TACE是腫瘤局限在患者肝內(nèi)且不能切除的首選標(biāo)準(zhǔn)方案，主要適應(yīng)證：HCC不能根治性切除且肝功尚好，無門脈主干完全栓

14、塞；腫瘤體積不大于全肝70%；巨大HCC術(shù)前應(yīng)用使腫瘤縮小以期二期切除者；姑息性控制腫瘤所致疼痛、出血及動靜脈瘺；HCC切除后的預(yù)防性治療等28。    2.2經(jīng)皮乙醇注射超聲引導(dǎo)下的PEI在HCC介入治療中創(chuàng)傷最小，注入瘤體內(nèi)的95%乙醇可使腫瘤脫水、蛋白固化及小血管栓塞。研究顯示，PEI治療3年生存率47 %77 %，但2年復(fù)發(fā)率>50%。Daniele等29回顧性分析比較了PEI和手術(shù)切除治療HCC 1、3年生存率分別為91%、82%和65%、63%，小HCC行PEI與手術(shù)切除的生存率相近。經(jīng)皮局部消融治療（percutaneous local ablative

15、 therapy, PLAT）是PEI的發(fā)展，Lau等30以局部是否復(fù)發(fā)、無瘤生存期、整體生存時間為參數(shù)回顧了PLAT、PEI及手術(shù)治療HCC的效果，發(fā)現(xiàn)直徑5 cm HCC的治療效果PLAT好于PEI，患者無瘤長期生存預(yù)后與手術(shù)相近。一項涉及PLAT與局部肝切除治療小HCC的前瞻性對比研究中，前后兩者1、2、3、4年的整體生存率分別為95.8%、 82.1%、71.4%、67.9%和93.3%、82.3%、73.4%、64.0%，相應(yīng)無瘤生存率為85.9%、69.3%、64.1%、46.4%和86.6%、76.8%、69%、51.6%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但PLAT在防止HCC發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移方面較手術(shù)有優(yōu)勢31。PEI主要適于腫瘤直徑5 cm、尤其3.0 cm、數(shù)目3個、肝功能處于Child A、B級及