HPV檢測在診斷宮頸癌前病變中的特殊意義

1、青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院 婦科戴淑真 教授l 宮頸癌在婦科腫瘤中排第二位，僅次宮頸癌在婦科腫瘤中排第二位，僅次 于乳腺癌，在女性生殖道腫瘤中排第一位于乳腺癌，在女性生殖道腫瘤中排第一位l 全球每年有全球每年有4343萬新發(fā)病例萬新發(fā)病例 每年超過每年超過2020萬的婦女死于宮頸癌萬的婦女死于宮頸癌l 80%80%發(fā)生在發(fā)展中國家，亞洲占發(fā)生在發(fā)展中國家，亞洲占50%50% 全球統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：全球統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示： 子宮頸癌是婦女的第一殺手子宮頸癌是婦女的第一殺手 它是感染性疾病它是感染性疾病 它是可以預防，可以治療及治愈，甚它是可以預防，可以治療及治愈，甚 至是可以消滅的疾病至是可以消滅的疾病正常宮

2、頸正常宮頸癌前病變癌前病變持續(xù)持續(xù)HPV感染感染CIN1CIN2CIN3 原位癌原位癌鏡下早期鏡下早期浸潤癌浸潤癌浸潤癌浸潤癌目前采取“三階梯”的診斷步驟即： 細胞學細胞學陰道鏡檢查陰道鏡檢查組織學檢查組織學檢查 組織學組織學結果是確認的最后診斷 最佳方案最佳方案 TCT(薄層液基細胞學薄層液基細胞學) HPV檢測檢測一般方案一般方案 pap smear（宮頸陰道細胞學抹片）（宮頸陰道細胞學抹片） HPV檢測檢測基本方案基本方案 肉眼檢查肉眼檢查VIA（醋酸染色檢視）（醋酸染色檢視） VILI（碘液染色檢視）（碘液染色檢視）郎景和教授在郎景和教授在07年中國宮頸癌防治策略研究年中國宮頸癌防治策

3、略研究會指出：會指出： 子宮頸的癌前病變或癌變多起源于宮頸移行帶（宮頸宮頸的鱗的鱗-柱交界處），鱗狀上皮柱交界處），鱗狀上皮細胞異常分化，按異常細胞細胞異常分化，按異常細胞所占的比例分為低度病變、所占的比例分為低度病變、高度病變，也就是組織學上高度病變，也就是組織學上CINCINCIN和原和原位癌。位癌。1 鱗狀上皮 三條帶 基底帶-基底細胞和旁基底細胞 中間帶 淺表帶 （1）基底細胞-儲備細胞（含表皮生長因子受體 、 雌孕激素受體），刺激下增生 （2）旁基底細胞-增生活躍細胞，偶見柱分裂相2 柱狀上皮 柱狀上皮 -分化良好 柱狀上皮下細胞-儲備細胞，直接來源于柱狀細胞，或基底細胞分化細胞巴氏

4、涂片的應用，使子宮頸巴氏涂片的應用，使子宮頸癌的發(fā)生率下降癌的發(fā)生率下降70-80%。 但據(jù)但據(jù)1989年的報告，在美年的報告，在美國每年為巴氏涂片篩查耗資國每年為巴氏涂片篩查耗資高達高達60億美元。相信到現(xiàn)在億美元。相信到現(xiàn)在已遠不止這個數(shù)了。已遠不止這個數(shù)了。 可是雖然有完善的細胞學可是雖然有完善的細胞學篩查計劃及大量資金支持，篩查計劃及大量資金支持，美國每年仍有美國每年仍有14,000的宮頸的宮頸癌新發(fā)病例，癌新發(fā)病例，4500個婦女死個婦女死于宮頸癌。于宮頸癌。巴氏涂片檢查巴氏涂片檢查“是成功的也是可悲的是成功的也是可悲的”Dr Leo Koss 1989, JAMA 261:737

5、在在1995和和1999年，美國發(fā)表了三年，美國發(fā)表了三個大型的，具有代表性的研究報告。個大型的，具有代表性的研究報告。在這三個研究中，對細胞學的敏感度在這三個研究中，對細胞學的敏感度進行了評估，并顯示細胞學的敏感度進行了評估，并顯示細胞學的敏感度只有只有51%66%，也就是說，在美國，也就是說，在美國這樣一個具有完善的細胞學質控系統(tǒng)這樣一個具有完善的細胞學質控系統(tǒng)的國家，其細胞學的漏診率也高達的國家，其細胞學的漏診率也高達35%50%。l 取樣器上的病變細胞沒有被轉移到在玻片上。取樣器上的病變細胞沒有被轉移到在玻片上。有項研究顯示常規(guī)涂片有有項研究顯示常規(guī)涂片有80%的細胞隨取樣的細胞隨取樣

6、器被丟棄。器被丟棄。l 圖片質量不均勻，有過厚，有過多的粘液和圖片質量不均勻，有過厚，有過多的粘液和血液，或者遮蓋了不正常的細胞。有血液，或者遮蓋了不正常的細胞。有40%的的涂片因質量影響了正確判斷。涂片因質量影響了正確判斷。u取材取材 最佳時間、立即固定、注意移行帶區(qū)最佳時間、立即固定、注意移行帶區(qū). .2424小時內(nèi)不沖洗、不上藥、不同房小時內(nèi)不沖洗、不上藥、不同房. .u滿意涂片的標準滿意涂片的標準有明確的標記、有相關的臨床資料有明確的標記、有相關的臨床資料 、有足夠的保存好、有足夠的保存好的的 上皮細胞上皮細胞 、 有頸管細胞。有頸管細胞。u細胞學描述性診斷細胞學描述性診斷 良性細胞改

7、變、上皮細胞不正常、良性細胞改變、上皮細胞不正常、 其它惡性腫瘤其它惡性腫瘤 目前研究已證實，目前研究已證實，人乳頭瘤病毒（人乳頭瘤病毒（HPV）感感染是引起宮頸癌及其癌前病變的主要因素，染是引起宮頸癌及其癌前病變的主要因素， 是人類癌瘤發(fā)病中唯一可以完全確認的致癌是人類癌瘤發(fā)病中唯一可以完全確認的致癌病毒病毒 預防預防HPV感染就可以預防宮頸癌感染就可以預防宮頸癌 沒有沒有HPV感染就不會罹患宮頸癌感染就不會罹患宮頸癌依據(jù)依據(jù)HPV致瘤能力的高低：致瘤能力的高低： 低危型低危型HPV 與子宮頸良性乳頭瘤樣病變及尖銳濕疣有關與子宮頸良性乳頭瘤樣病變及尖銳濕疣有關 包括型別：包括型別：6，11，

8、42，43，44 高危型高危型HPV 多見于宮頸癌中多見于宮頸癌中 包括型別：包括型別：16，18，31，33，35，39， 45，51， 52，56，58，59，68 青島地區(qū)青島地區(qū)高危型高危型HPVHPV型別依次為型別依次為HPV16HPV16、HPV58HPV58、 HPV18 HPV18 、HPV33(HPV33(取自宮頸癌患者蠟塊標本取自宮頸癌患者蠟塊標本) )HPV病毒侵入病毒侵入HPV病毒通過皮膚表面的微小創(chuàng)口侵入病毒通過皮膚表面的微小創(chuàng)口侵入更多的更多的HPV病毒侵入到創(chuàng)口周圍組織并進入上皮細胞病毒侵入到創(chuàng)口周圍組織并進入上皮細胞HPV病毒侵入病毒侵入病毒復制病毒復制3535

9、歲后婦女歲后婦女HPVHPV感染率明顯下降感染率明顯下降3535歲后仍存在歲后仍存在HPVHPV感染者宮頸癌發(fā)病率明顯提高感染者宮頸癌發(fā)病率明顯提高HPV持續(xù)感染的婦女就是宮頸癌的持續(xù)感染的婦女就是宮頸癌的高風險人群高風險人群 約約30%會發(fā)展成會發(fā)展成CIN 10%發(fā)展成發(fā)展成CIN 10%進一步發(fā)展成進一步發(fā)展成CIN 如果不治療，約如果不治療，約1%最后發(fā)展成宮頸癌最后發(fā)展成宮頸癌從感染從感染HPV到發(fā)展成宮頸癌需要到發(fā)展成宮頸癌需要9-25年年的時間的時間對08年7月09年7月年齡4040歲，特別是歲，特別是4545歲以上者歲以上者研究發(fā)現(xiàn)：研究發(fā)現(xiàn)：l lHPVHPV負荷量持續(xù)負荷量

10、持續(xù)100pg/ml100pg/mll l液基細胞學檢查結果無異常液基細胞學檢查結果無異常l l陰道鏡下多點活檢病理結果陰道鏡下多點活檢病理結果CINCIN6 6例行宮頸錐切術后病理結果為例行宮頸錐切術后病理結果為CINCIN或或CIN,CIN,其中其中1 1例為浸潤癌。例為浸潤癌。 KalogironKalogiron對對372372例接受例接受LEEPLEEP治療的患者進行研治療的患者進行研究，究，9393例例6 6月內(nèi)行全子宮切除術，結果顯示：月內(nèi)行全子宮切除術，結果顯示：l有病灶殘留的患者平均年齡有病灶殘留的患者平均年齡 42.242.2歲歲l無病灶殘留的患者平均年齡無病灶殘留的患者平

11、均年齡 29.429.4歲歲 高齡患者，即使細胞學檢查陰性，但高危型HPV檢測持續(xù)陽性，仍應給予高度重視！ （絕經(jīng)后，鱗柱交界部受激素影響內(nèi)移）對08年7月09年7月年齡3535歲，特別是歲，特別是3030歲歲以下者以下者研究發(fā)現(xiàn)：研究發(fā)現(xiàn)：lHPVHPV負荷量負荷量1000pg/ml,1000pg/ml,l液基細胞學檢查結果液基細胞學檢查結果LSILLSILl陰道鏡下多點活檢病理為輕度病變及以下者陰道鏡下多點活檢病理為輕度病變及以下者 1515例行宮頸冷刀錐切術后病理結果例行宮頸冷刀錐切術后病理結果CINCIN高危型HPV負荷量增高與宮頸病變嚴重程度密切相關HPV高負荷量的年輕患者，若液基細

12、胞學檢查結果正?；騆SIL，或活檢病理結果CIN，是否持續(xù)觀察應慎重！l使用使用HPV檢測后檢測后CIN3以上的檢出率提高以上的檢出率提高76l一次細胞學檢測陰性，一次細胞學檢測陰性，3年后年后CIN2/3以上病以上病變的發(fā)生率為變的發(fā)生率為0.8，而一次細胞學，而一次細胞學HPV檢檢測為陰性，測為陰性，3年后年后CIN2/3以上病變的發(fā)生率以上病變的發(fā)生率僅為僅為0.1l 最近研究表明：高危型高危型HPVHPV檢測在檢測在ASC-USASC-US與與LSILLSIL中的意義中的意義 我院我院5757例細胞學為例細胞學為ASC-USASC-US的患者行陰道鏡下的患者行陰道鏡下多點活檢后多點活檢

13、后發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)，HPVHPV陽性組高度病變的檢出陽性組高度病變的檢出率高達率高達33.3%.33.3%. 我院我院8787例細胞學為例細胞學為LSILLSIL的患者行陰道鏡的患者行陰道鏡下多點活檢后宮頸高度病變的檢出率分下多點活檢后宮頸高度病變的檢出率分別為：別為： HPVHPV陽性組陽性組 39.5%39.5% HPVHPV陰性組陰性組 0 0 兩組比較差別有統(tǒng)計學意義兩組比較差別有統(tǒng)計學意義 宮頸細胞學檢查為ASC-US及LSIL的患者應進一步行高危型HPV檢測： 若結果為陽性，應進一步行陰道鏡下活檢； 若結果為陰性，可繼續(xù)觀察l目前預防宮頸癌最有力的措施是消滅宮頸上皮內(nèi)瘤樣變，但有研究顯示

14、CIN經(jīng)宮頸錐切術后殘留和復發(fā)率仍達到3.03%47.3%，因此隨訪監(jiān)測不可輕視 術后術后1 1月檢測結果與隨訪中發(fā)現(xiàn)病變殘留或復月檢測結果與隨訪中發(fā)現(xiàn)病變殘留或復發(fā)的關系：發(fā)的關系： HPVHPV陽性組陽性組 病變殘留或復發(fā)率為病變殘留或復發(fā)率為23.9%23.9% HPV HPV陰性組陰性組 無病變殘留或復發(fā)無病變殘留或復發(fā) 陰性預測值為100% *因宮頸癌患者術后因宮頸癌患者術后22月隨訪時再感染者例數(shù)增多，導致此比率減小。月隨訪時再感染者例數(shù)增多，導致此比率減小。隨著隨訪時間的延長，陽性者中病變殘留或隨著隨訪時間的延長，陽性者中病變殘留或復發(fā)的可能性隨之增大，故應早期進行干預復發(fā)的可能

15、性隨之增大，故應早期進行干預 陽性例數(shù) 殘留或復發(fā)例數(shù) 殘留或復發(fā)率（%） 1月 67 16 23.9%3月 52 16 30.8% 10月 29 16 55.2%22月 35 16 45.7% * 宮頸病變治療后HPV清除需要一定時間，約為810個月高危型HPV持續(xù)陽性，且負荷量呈升高趨勢，提示病變殘留或復發(fā)，應及早進行干預 研究將高危型研究將高危型HPVHPV檢測與細胞學檢查或檢測與細胞學檢查或 切除組織邊緣情況相比較來判斷病變切除組織邊緣情況相比較來判斷病變 的殘留或復發(fā)來進行比較，最后顯示：的殘留或復發(fā)來進行比較，最后顯示：2004年美國學者對多個年美國學者對多個CIN3治療后追蹤治療

16、后追蹤的研究結果：的研究結果：v高危型高危型HPVHPV檢測對復發(fā)病變的陰性預測值達檢測對復發(fā)病變的陰性預測值達 98%98%，而細胞學只有，而細胞學只有93%93%v綜合統(tǒng)計細胞學的敏感度只有綜合統(tǒng)計細胞學的敏感度只有53%-53%-86%86%， 高危型高危型HPVHPV檢測敏感度達檢測敏感度達83%-95%83%-95%v如果結合如果結合HPVHPV檢測和細胞學檢查，檢測和細胞學檢查， HPVHPV檢測敏感度達檢測敏感度達96%96%，特異性為，特異性為81%81%HPV-DNAHPV-DNA檢測對預測術后病灶殘留、復發(fā)，檢測對預測術后病灶殘留、復發(fā)，比細胞學和組織學邊緣切片等方法具有比細胞學和組織學邊緣切片等方法具有更高敏感度更高敏感度而而HPV DNAHPV DNA檢測的特異性與其它方法比較檢測的特異性與其它方法比較并無明顯差異并無明顯差異目前一般在治療后目前一般在治療后4-64-6個月個月行行HPVHPV檢測，檢測，且與治療前且與治療前