第六章 膽堿受體激動藥和作用于膽堿脂酶藥

1、第六章 膽堿受體激動藥和作用于膽堿脂酶藥第一節(jié) 膽堿受體激動藥第二節(jié) 膽堿脂酶抑制劑第三節(jié) 膽堿脂酶復(fù)活劑第一節(jié) 膽堿受體激動藥(cholinoceptor agonists) 一、M、N膽堿受體激動藥：Ach、 氨甲酰膽堿 二、M膽堿受體激動藥：毛果蕓香堿 氨甲酰甲膽堿 三、N膽堿受體激動藥：煙堿 一、M、N膽堿受體激動藥乙酰膽堿(acetylcholine, Ach) 來源來源 1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。 2.人工合成：藥用的Ach為人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也難通過血腦屏障，進(jìn)入胃腸道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有當(dāng)大劑量靜脈注射時才能出現(xiàn)藥理作用

2、。1.1 M樣作用 由于Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無臨床實(shí)用價值。 Ach主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。 1.1.1 心血管系統(tǒng) 1.1.2 平滑肌 1.1.3 腺體 1.1.4 眼1.1.1 心血管系統(tǒng) 1.血管舒張：血壓下降，激動M M3 3，EDRFEDRF釋放，鄰近平滑肌細(xì)胞松弛 2.心率減慢：竇房結(jié)舒張期自動去極延緩，復(fù)極化電流增加，延長動作電位達(dá)閾值時間 3.減慢傳導(dǎo)能力：延長房室結(jié)與蒲氏纖維不應(yīng)期 4.減弱心肌收縮力：對心房的抑制大于心室 5.縮短心房不應(yīng)期：迷走神經(jīng)作用1.1.2 平滑肌 1.胃腸道：+ +，增加胃腸平滑肌蠕動，促進(jìn)分泌 2.泌尿道：增加泌尿道平滑肌蠕動，膀

3、胱括約肌舒張 3.支氣管、膽道：收縮1.1.3 腺體：促進(jìn)分泌，汗、淚、唾液、氣管腺體、消化道腺體等1.1.4 眼：虹膜括約肌、睫狀肌收縮 縮瞳 調(diào)節(jié)近視 滴眼液1.2 N樣作用 1.2.1 激動激動N1-R：腎上腺髓質(zhì)嗜鉻腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞細(xì)胞+，釋放釋放NA，平滑肌收縮，平滑肌收縮，腺體分泌、心肌收縮力增加、腺體分泌、心肌收縮力增加、小血管收縮，小血管收縮，BP上升上升 1.2.2 激動激動N2-R：骨骼肌骨骼肌+ +，收縮收縮1.3 中樞中樞作用 CNS存在膽堿能神經(jīng)元，釋放Ach大腦：M-R；脊髓：N-R擬膽堿藥：增進(jìn)記憶 M-R阻斷藥：鎮(zhèn)靜、健忘、全麻二、M膽堿受體激動藥 毛果蕓香堿

4、毛果蕓香堿(pilocarpine,(pilocarpine,匹魯卡品匹魯卡品) ) 藥理作用藥理作用 作用機(jī)制：作用機(jī)制：選擇性選擇性( (直接直接) )激動激動M M受體，受體，產(chǎn)生產(chǎn)生M M樣作用。對眼睛和腺體的作用明樣作用。對眼睛和腺體的作用明顯，對心血管的影響小。顯，對心血管的影響小。 2.1.對眼睛的作用 1.縮瞳縮瞳 興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。 2.降低眼內(nèi)壓 房水產(chǎn)生及回流房水出路房水出路 3.3.調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣 睫狀肌睫狀肌M M受體興奮受體興奮, ,睫狀肌收縮睫狀肌收縮, ,睫狀肌向眼中心睫狀肌向眼中心部方向拉緊部方向拉緊, ,懸韌帶松弛懸

5、韌帶松弛, ,晶狀體變凸晶狀體變凸, ,屈光度增屈光度增大大, ,近物清楚近物清楚, ,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。 睫狀肌睫狀肌 懸韌帶懸韌帶 晶狀體 2.2 對腺體作用：皮下注射1015mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌 2.3 平滑?。? +，腸道、支氣管、子宮、膀胱及膽道 收縮 2.4 心血管系統(tǒng)：心率短暫減慢，機(jī)理不詳臨床應(yīng)用 主要用于眼科，不作全身應(yīng)用 1.青光眼 毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。 特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。 閉角型(angle-closure glauconma充血性 青光眼)：前房角間隙狹窄 青光 眼 開角型(open-cl

6、osure glauconma單純性 青光眼)：小梁內(nèi)皮細(xì)胞變性、脫 落或增生，網(wǎng)眼變窄或閉塞三、N膽堿受體激動藥毛果蕓香堿無下列哪種作用 、降低眼內(nèi)壓 、調(diào)節(jié)麻痹 、調(diào)節(jié)痙攣 、縮瞳 、吸收后可使腺體分泌 增加 毛果蕓香堿的作用是毛果蕓香堿的作用是 、縮瞳、降低眼內(nèi)壓、縮瞳、降低眼內(nèi)壓 、擴(kuò)瞳、減少腺體分泌、擴(kuò)瞳、減少腺體分泌 、擴(kuò)瞳、增加腺體分泌、擴(kuò)瞳、增加腺體分泌 、縮瞳、升高眼內(nèi)壓、縮瞳、升高眼內(nèi)壓 、縮瞳、調(diào)節(jié)麻痹、縮瞳、調(diào)節(jié)麻痹 第二節(jié) 膽堿脂酶抑制劑Glu:谷氨酸 Ser:絲氨酸 His:組氨酸 親和力大親和力大 分解緩慢分解緩慢 作用持久作用持久有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類(org

7、anophosphates) 主要為農(nóng)業(yè)及環(huán)境主要為農(nóng)業(yè)及環(huán)境殺蟲劑、神殺蟲劑、神經(jīng)毒氣經(jīng)毒氣 易揮發(fā)、脂溶性高易揮發(fā)、脂溶性高 呼吸道、消化道粘膜、完整皮呼吸道、消化道粘膜、完整皮膚膚吸收吸收分布：分布：全身，肝臟全身，肝臟最多最多生物轉(zhuǎn)化： 氧化毒性增強(qiáng) 水解毒性降低排泄：腎中毒機(jī)制中毒機(jī)制有機(jī)磷酸酯類為有機(jī)磷酸酯類為“不可逆性不可逆性” ChE抑制劑抑制劑與與ChE牢固結(jié)合并使之失活牢固結(jié)合并使之失活導(dǎo)致導(dǎo)致Ach在突觸間隙大量蓄積在突觸間隙大量蓄積,產(chǎn)生擬膽堿作用產(chǎn)生擬膽堿作用如不及時搶救如不及時搶救,酶發(fā)生酶發(fā)生“老老化化”.膽堿酯酶老化膽堿酯酶老化（agingaging） 中毒時間

8、過久，磷?；憠A脂酶的磷中毒時間過久，磷?；憠A脂酶的磷?；鶊F(tuán)上的一個烷氧基可能斷裂，形酰基團(tuán)上的一個烷氧基可能斷裂，形成更為穩(wěn)定的單烷氧基磷?；憠A脂成更為穩(wěn)定的單烷氧基磷?；憠A脂酶；或由于中毒酶的蛋白質(zhì)部分發(fā)生酶；或由于中毒酶的蛋白質(zhì)部分發(fā)生了立體結(jié)構(gòu)的改變，使中毒的酶不能了立體結(jié)構(gòu)的改變，使中毒的酶不能活化活化 必須等待新生膽堿酯酶必須等待新生膽堿酯酶 磷?；憠A酯酶磷?；憠A酯酶解救原則解救原則一旦中毒，一旦中毒，盡快盡快！持續(xù)持續(xù)搶救！搶救！急性中毒癥狀急性中毒癥狀輕輕M樣癥狀樣癥狀中中N樣癥狀樣癥狀重重N樣樣+中樞癥狀中樞癥狀M樣癥狀樣癥狀1、眼：眼：瞳孔縮小瞳孔縮小,視物模糊視

9、物模糊2、腺體：腺體：流涎流涎,大汗大汗,口吐口吐白沫白沫3、呼吸系統(tǒng)：呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑支氣管平滑肌收縮，呼吸困難肌收縮，呼吸困難4、胃腸道：胃腸道：惡心惡心,嘔吐嘔吐,腹腹 瀉瀉,腹痛腹痛5、泌尿系統(tǒng)：泌尿系統(tǒng)：大小便失大小便失 禁禁6、心血管：心血管：心率減慢及心率減慢及 血壓下降。血壓下降。N樣癥狀樣癥狀1、+ N1-R 心率加快心率加快,血壓升血壓升高高2、+ N2-R 肌束顫動肌束顫動,抽搐抽搐,無無力力,甚至甚至呼吸肌麻痹呼吸肌麻痹中樞癥狀中樞癥狀 先興奮先興奮 后抑制后抑制 不安、震顫、譫妄、昏迷不安、震顫、譫妄、昏迷 血管運(yùn)動中樞血管運(yùn)動中樞抑制抑制 BP下降下降 呼吸中樞

10、呼吸中樞麻痹麻痹 呼吸停止呼吸停止解救原則清洗皮膚、洗胃阿托品 M樣癥狀、一部分中樞癥狀合用AchE復(fù)活劑 N樣癥狀一般處理注意一般處理注意1. 清洗皮膚忌用熱水清洗皮膚忌用熱水2. 洗胃灌腸宜用洗胃灌腸宜用NS或或2% NaHCO33. 敵百蟲敵百蟲中毒忌用中毒忌用堿性液堿性液4. 對硫磷中毒對硫磷中毒忌用忌用高錳酸鉀高錳酸鉀洗胃洗胃特效治療特效治療1. 輕癥單用阿托品輕癥單用阿托品,反復(fù)反復(fù),阿阿托品化托品化2. 中度以上及早加用解磷中度以上及早加用解磷定定,反復(fù)用藥反復(fù)用藥3. 根據(jù)病情調(diào)整劑量根據(jù)病情調(diào)整劑量慢性中毒慢性中毒 多發(fā)生于多發(fā)生于長期長期接觸農(nóng)藥的人員接觸農(nóng)藥的人員 血中血

11、中AChEAChE活性持續(xù)明顯下降活性持續(xù)明顯下降 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：神經(jīng)衰弱、腹脹、多汗；神經(jīng)衰弱、腹脹、多汗；偶見偶見肌束顫動及瞳孔縮小肌束顫動及瞳孔縮小 缺乏有效措施缺乏有效措施 預(yù)防為主預(yù)防為主慢性中毒的預(yù)防慢性中毒的預(yù)防嚴(yán)格執(zhí)行農(nóng)藥生產(chǎn)、管理嚴(yán)格執(zhí)行農(nóng)藥生產(chǎn)、管理制度制度加強(qiáng)勞動防護(hù)及安全知識加強(qiáng)勞動防護(hù)及安全知識教育等教育等第三節(jié)第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活劑膽堿酯酶復(fù)活劑（cholinesterase reactivators）作用作用：使受抑的膽堿酯酶恢復(fù)活性：使受抑的膽堿酯酶恢復(fù)活性應(yīng)用應(yīng)用：解救有機(jī)磷酸酯類中毒：解救有機(jī)磷酸酯類中毒代表藥物代表藥物：碘解磷定碘解磷定（派姆，派姆，

12、PAM-I） 氯磷定氯磷定（PAM-Cl）碘解磷定（派姆，碘解磷定（派姆，PAM-I）PAM還可與有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合還可與有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合解毒機(jī)制解毒機(jī)制含含肟基肟基(Oxime), 對磷原子等有極強(qiáng)對磷原子等有極強(qiáng)的親和力的親和力, 可可:使未老化的磷?；刮蠢匣牧柞；疌hE復(fù)活復(fù)活與有機(jī)磷形成無毒復(fù)合物與有機(jī)磷形成無毒復(fù)合物阻阻斷斷N2受體受體但是：過量可但是：過量可與與ChE結(jié)合結(jié)合,使之失活使之失活解毒療效解毒療效效果與毒物結(jié)構(gòu)與中毒時間有關(guān)效果與毒物結(jié)構(gòu)與中毒時間有關(guān)N樣癥狀樣癥狀中樞癥狀中樞癥狀M樣癥狀樣癥狀劇毒農(nóng)藥劇毒農(nóng)藥 敵敵畏敵敵畏,敵百蟲敵百蟲 樂果樂果促使昏迷病人

13、促使昏迷病人恢復(fù)意識恢復(fù)意識不能直接對抗積聚的不能直接對抗積聚的Ach合用合用阿托品阿托品有有協(xié)同作用協(xié)同作用不良反應(yīng)不良反應(yīng) 1.治療量治療量不良反應(yīng)少不良反應(yīng)少 2.靜注過速靜注過速 暈眩暈眩, 乏力乏力, 惡心惡心, 心動過速心動過速 3.過量過量 與與ChE結(jié)合結(jié)合, - ChE活活性性,引起引起有機(jī)磷有機(jī)磷中毒癥狀中毒癥狀加重加重, 但但肌顫消失肌顫消失氯磷定氯磷定（PAM-Cl）1.溶解度大、溶液穩(wěn)定、無溶解度大、溶液穩(wěn)定、無刺激性刺激性 注射劑注射劑 im/iv2.腎排泄快、腎排泄快、不良反應(yīng)少不良反應(yīng)少適用農(nóng)村基層適用農(nóng)村基層可替代可替代PAM-I新斯的明治療重癥肌無力，產(chǎn)生膽堿能危象 、表示藥量不夠，應(yīng)增加藥量、表示藥量過大，應(yīng)減量或停藥、應(yīng)該用升壓藥對抗、應(yīng)該用琥珀膽堿對抗、應(yīng)該用中樞興奮藥對抗嚴(yán)重有機(jī)磷中毒時，體內(nèi)嚴(yán)重有機(jī)磷中毒時，體內(nèi)AchAch大大量堆積可出現(xiàn)的癥狀量堆積可出現(xiàn)的癥狀、M樣癥狀、N樣癥狀、N樣癥狀+M樣癥狀、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、M樣+N樣+中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀敵百蟲口服中毒時不能用何溶液洗胃 、高錳酸鉀溶液 、碳酸氫鈉溶液 、醋酸溶液 、