神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)與疾病(共30頁(yè))

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)與疾病柳巨雄吉林大學(xué)1 神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)(neuroimmunomodulation)是從分子水平、細(xì)胞水平、器官水平以及整體水平研究神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)和功能上的聯(lián)系。越來(lái)越多的資料表明，神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間存在雙向性信息傳遞和相互作用，而且它們之間的相互作用對(duì)機(jī)體在不同條件下穩(wěn)態(tài)的維持起著決定性的作用。1.1 神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)可以通過(guò)兩條途徑來(lái)影響免疫功能，一條是通過(guò)神經(jīng)釋放遞質(zhì)來(lái)發(fā)揮作用，另一條是通過(guò)改變內(nèi)分泌的活動(dòng)間接影響免疫功能。1.1.1 免疫細(xì)胞上的神經(jīng)

2、遞質(zhì)及內(nèi)分泌激素受體目前已經(jīng)證明免疫細(xì)胞上有多種神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌激素的受體。它們包括類固醇受體、兒茶酚胺受體、組胺受體、阿片受體、胰島素受體、胰高血糖素受體、血管活性腸肽受體、促甲狀腺激素釋放因子受體、生長(zhǎng)激素受體、催乳素受體、生長(zhǎng)抑素受體、P物質(zhì)受體、升壓素受體、膽囊收縮素受體、降鈣素受體等等。絕大多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)及內(nèi)分泌激素受體都可以在免疫細(xì)胞上找到；所有的免疫細(xì)胞上都有不同的神經(jīng)遞質(zhì)及內(nèi)分泌激素受體。免疫細(xì)胞上的這些受體，成為神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)作用于免疫系統(tǒng)細(xì)胞的物質(zhì)基礎(chǔ)。1.1.2神經(jīng)內(nèi)分泌激素的免疫調(diào)節(jié)作用神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的神經(jīng)肽、激素和遞質(zhì)可通過(guò)免疫細(xì)胞表面相應(yīng)的受體調(diào)節(jié)免疫功能。如表

3、1所示。表1 神經(jīng)肽、激素和遞質(zhì)信息分子對(duì)免疫的調(diào)控名 稱作用效 應(yīng)糖皮質(zhì)激素ACTHCRH生長(zhǎng)激素(GH)甲狀腺素催乳素(PRL)升壓素催產(chǎn)素褪黑激素雌二醇P物質(zhì)(SP)血管活性腸肽多巴胺5-羥色胺兒茶酚胺乙酰膽堿-+/-+/-+-_-+抑制單核巨噬細(xì)胞的抗原遞呈，抑制淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答，抑制細(xì)胞因子(IL-1、IL-2、IFN-)產(chǎn)生，抑制NK細(xì)胞活性，減少中性粒細(xì)胞在炎區(qū)積聚，大劑量則溶解淋巴細(xì)胞降低抗體生成，抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-及巨噬細(xì)胞活化，促進(jìn)NK細(xì)胞功能抑制NK細(xì)胞的功能，阻斷IL-2誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化，使T輔助細(xì)胞增殖并產(chǎn)生IL-2，增加抗體合成，增加NK細(xì)胞和C

4、TL的活性促進(jìn)T細(xì)胞活化促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化，促進(jìn)T輔助細(xì)胞產(chǎn)生IL-2促進(jìn)T細(xì)胞活化促進(jìn)T細(xì)胞活化促進(jìn)抗體合成，逆轉(zhuǎn)應(yīng)激的免疫抑制，中和糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用抑制外周免疫細(xì)胞的增殖反應(yīng)以及IL-2的產(chǎn)生，增強(qiáng)中樞免疫細(xì)胞(胸腺細(xì)胞)的功能刺激細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、TNF)生成，增強(qiáng)抗體生成，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞增殖抑制抗體生成及淋巴細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞因子生成減弱免疫反應(yīng)，減少抗體生成減少抗體生成抑制淋巴細(xì)胞增殖增加淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)量-：抑制免疫；：增強(qiáng)免疫此外，許多研究表明，阿片肽在免疫功能的調(diào)節(jié)中起著重要的作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片受體主要有、和受體，內(nèi)啡肽、腦啡肽和強(qiáng)啡肽與這三類受體

5、沒(méi)有嚴(yán)格的對(duì)應(yīng)關(guān)系。阿片肽對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)作用顯得比較復(fù)雜，可以表現(xiàn)為增強(qiáng)免疫或抑制免疫。阿片肽的發(fā)現(xiàn)人之一J.Hughes認(rèn)為，阿片肽的主要功能是機(jī)體在應(yīng)激條件下，在更高的水平上作復(fù)雜的調(diào)節(jié)，以使機(jī)體保持穩(wěn)態(tài)。1.1.3植物神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)人及動(dòng)物的淋巴器官都由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)(主要是迷走神經(jīng))的末梢支配，胸腺、骨髓和脾臟的交感神經(jīng)節(jié)后纖維隨血管進(jìn)入后分布于胸腺、骨髓、脾臟和外周淋巴結(jié)(腸、頸和胸淋巴結(jié))形成神經(jīng)末梢與免疫器官的直接接觸，交感神經(jīng)釋放的去甲腎上腺素可以直接擴(kuò)散至免疫細(xì)胞，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能。胸腺和骨髓是免疫細(xì)胞發(fā)生、發(fā)育的主要場(chǎng)所，被稱為“初級(jí)或中樞淋巴器官”。1

6、.1.4應(yīng)激對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)下丘腦是應(yīng)激時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)的整合中樞，各種軀體應(yīng)激(如創(chuàng)傷)、心理性應(yīng)激(如憂郁、焦慮)對(duì)免疫的調(diào)節(jié)主要通過(guò)下丘腦垂體腎上腺軸(hypothalamus pituitary adrenal axis，HPA)或交感腎上腺髓質(zhì)釋放的激素調(diào)控免疫系統(tǒng)，還有一些產(chǎn)生部位尚不清楚的免疫抑制因子參與。應(yīng)激時(shí)免疫功能可以表現(xiàn)為免疫抑制或免疫增強(qiáng)。1.1.4.1免疫抑制 應(yīng)激所致免疫功能下降的原因有：應(yīng)激使下丘腦分泌CRH，刺激淋巴細(xì)胞產(chǎn)生ACTH，以及激活HPA軸分泌ACTH、糖皮質(zhì)激素抑制免疫功能。垂體分泌-內(nèi)啡肽增加，-內(nèi)啡肽與ACTH來(lái)自同一前體POMC。交感腎上腺髓質(zhì)

7、功能的激活，兒茶酚胺釋放增加，使吞噬細(xì)胞的趨化和吞噬功能抑制，外周血淋巴細(xì)胞的增殖能力下降，抗體生成減少。手術(shù)后機(jī)體免疫功能抑制的主要原因是細(xì)胞因子IL-2合成下降，IL-2的生成與手術(shù)損傷的嚴(yán)重性呈負(fù)相關(guān)。免疫抑制因子的產(chǎn)生。損傷性應(yīng)激(如嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)、休克)動(dòng)物血中可以出現(xiàn)一類肽類或蛋白質(zhì)性質(zhì)的免疫抑制因子，在體外可以明顯抑制正常淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。1.1.4.2免疫增強(qiáng) 應(yīng)激時(shí)也可以表現(xiàn)為免疫功能增強(qiáng)。應(yīng)激時(shí)免疫功能的增加可能與一些垂體激素(除ACTH外)的釋放增多有關(guān)。催乳素(PRL)在應(yīng)激時(shí)釋放增加，通過(guò)外周血淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞表面的催乳素受體增強(qiáng)免疫功能，主要是增強(qiáng)體液免疫。生長(zhǎng)激

8、素釋放增加。實(shí)驗(yàn)證明生長(zhǎng)激素可使切除垂體動(dòng)物的NK細(xì)胞活性降低得到一定程度的恢復(fù)，逆轉(zhuǎn)因應(yīng)激或使用外源性糖皮質(zhì)激素后動(dòng)物體液免疫和細(xì)胞免疫功能的抑制。1.2.1 免疫細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)肽和激素免疫細(xì)胞在促有絲分裂原和超抗原的誘導(dǎo)下可以產(chǎn)生神經(jīng)肽或激素。免疫細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)肽和激素，至今已鑒定出有20余種之多，見(jiàn)表2。表2 免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的神經(jīng)肽和激素細(xì)胞來(lái)源肽類或蛋白質(zhì)T淋巴細(xì)胞B淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞脾細(xì)胞肥大細(xì)胞及中性粒細(xì)胞巨核細(xì)胞胸腺細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞ACTH、TSH、GH、PRL、絨毛膜促性腺激素、內(nèi)啡肽、甲硫腦啡肽、甲狀旁腺相關(guān)蛋白、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)ACTH、內(nèi)啡肽、GH、IGF-

9、1ACTH、內(nèi)啡肽、GH、P物質(zhì)(SP)、IGF-1LH、FSH、CRHVIP、生長(zhǎng)抑素神經(jīng)肽Y-內(nèi)啡肽、甲硫腦啡肽、VIP、GH、PRL、LH、SOM、LHRHACTH、-內(nèi)啡肽、GH、FSH、LH、TSH、SOM、OT、AVP1.2.2 細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子不僅對(duì)免疫細(xì)胞的功能具有調(diào)節(jié)作用，它們還可能是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)物質(zhì)。研究表明，神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部就具有合成和分泌免疫活性物質(zhì)(細(xì)胞因子)、補(bǔ)體及其相應(yīng)受體的能力，并以自分泌(autocrine)和旁分泌(paracrine)的形式調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的功能。1.2.2.1神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的細(xì)胞因子及其

10、受體 細(xì)胞因子(cytokine)是一類具有激素樣作用的低相對(duì)分子質(zhì)量(40006000)的多肽和糖蛋白。在炎癥和免疫應(yīng)答的過(guò)程中由免疫細(xì)胞所產(chǎn)生。細(xì)胞因子(主要是白介素)也可以由大腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生。細(xì)胞因子可以通過(guò)自分泌或旁分泌作用于相應(yīng)的受體，既調(diào)節(jié)免疫功能又調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能。1.2.2.2細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié) 主要有以下幾個(gè)方面：促進(jìn)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，如IL-1、IL-3、IL-6、TNF、IFN-、IFN-等。致發(fā)熱作用。如IL-1、IL-6和TNF都是內(nèi)源性致熱原。影響睡眠，如IL-1、IL-2、IFN-。I

11、L-1能延長(zhǎng)慢波睡眠時(shí)間。影響攝食，如IL-1在急性感染或炎癥時(shí)，由于IL-1含量的增加可以出現(xiàn)發(fā)熱、嗜睡和厭食。對(duì)運(yùn)動(dòng)或行為的影響。IL-2微量注射到大鼠的不同腦區(qū)能夠引起行動(dòng)遲鈍，最敏感的腦區(qū)是藍(lán)斑，藍(lán)斑也是調(diào)節(jié)覺(jué)醒睡眠的核團(tuán)。IL-2注入海馬和下丘腦腹內(nèi)側(cè)核可引起“侵略”行為，注射到尾核、黑質(zhì)引起不對(duì)稱運(yùn)動(dòng)。鎮(zhèn)痛效應(yīng)，如IL-2、IFN-等。IL-2提高痛閾的作用可被納洛酮阻斷。影響神經(jīng)元的電活動(dòng)。在動(dòng)物，外源性給予IL-2可以抑制海馬突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)，抑制LTP的還有IL-1、IFN-、IFN-、TNF-。影響中樞遞質(zhì)的釋放。如IL-2可抑制海馬內(nèi)乙酰膽堿釋放。此外，實(shí)驗(yàn)觀察

12、到動(dòng)物體內(nèi)激素的水平可因抗原的刺激而發(fā)生改變，而且這種變化的峰值與對(duì)特定抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答過(guò)程相平行，說(shuō)明細(xì)胞因子能作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。1.3 神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)之間相互作用的途徑上述的一些介導(dǎo)物質(zhì)是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)傳遞信息的媒體，J.E.Blolack等將其稱為“共用的生化語(yǔ)言”。由于免疫系統(tǒng)不僅是機(jī)體的一個(gè)防衛(wèi)系統(tǒng)，它同時(shí)還是機(jī)體的另一重要的感受和調(diào)節(jié)系統(tǒng)。又由于免疫細(xì)胞可隨血液循環(huán)在全身各處移動(dòng)，因此有人提出免疫系統(tǒng)可以起“游動(dòng)腦”(mobile brain)的作用。神經(jīng)系統(tǒng)可以感受精神和軀體的刺激。免疫系統(tǒng)可感受腫瘤、病毒、毒素等的刺激。因此，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)在體內(nèi)成

13、為機(jī)體的兩大感受和調(diào)節(jié)系統(tǒng)，即兩個(gè)“腦”，它們通過(guò)一些共同的介導(dǎo)物質(zhì)或稱為共同的生物學(xué)語(yǔ)言(神經(jīng)肽、激素和細(xì)胞因子)交換信息，相互作用，使機(jī)體在生理和病理?xiàng)l件下保持穩(wěn)態(tài)(圖1)。2 神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)與穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)：內(nèi)環(huán)境理化性質(zhì)的相對(duì)恒定，理化性質(zhì)包括：溫度、PH、滲透壓、化學(xué)組成等。目前，穩(wěn)態(tài)的概念擴(kuò)展到其他的生命現(xiàn)象。泛指凡是通過(guò)機(jī)體自身的調(diào)節(jié)機(jī)制使某個(gè)生理過(guò)程保持相對(duì)恒定的狀態(tài)，如體溫的相對(duì)穩(wěn)定。穩(wěn)態(tài)是內(nèi)環(huán)境恒定概念的引伸與發(fā)展。內(nèi)環(huán)境恒定概念是19世紀(jì)法國(guó)生理學(xué)家貝爾納（Claud Bernard）所提出。他認(rèn)為機(jī)體生存在兩個(gè)環(huán)境中，一個(gè)是不斷變化的外環(huán)境，一個(gè)是比較穩(wěn)定的內(nèi)

14、環(huán)境。內(nèi)環(huán)境是圍繞在多細(xì)胞動(dòng)物的細(xì)胞周圍的細(xì)胞外液。內(nèi)環(huán)境的特點(diǎn)是其理化特性及其組成分的數(shù)量和性質(zhì)，處于相對(duì)恒定狀態(tài)，為細(xì)胞提供一適宜的生活環(huán)境，也是維持生命的必要條件?！皟?nèi)環(huán)境恒定是（機(jī)體）自由和獨(dú)立生存的首要條件”，這是貝爾納對(duì)生命現(xiàn)象的高度概括。穩(wěn)態(tài)即相似的狀態(tài)，是美國(guó)生理學(xué)家坎農(nóng)（W.B.Cannon）于本世紀(jì)20年代末提出的，是內(nèi)環(huán)境恒定概念的引伸和發(fā)展。穩(wěn)態(tài)是在不斷運(yùn)動(dòng)中所達(dá)到的一種動(dòng)態(tài)平衡；即是在遭受著許多外界干擾因素的條件下，經(jīng)過(guò)體內(nèi)復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制使各器官、系統(tǒng)協(xié)調(diào)活動(dòng)的結(jié)果，這種穩(wěn)定是相對(duì)的，不是絕對(duì)的。隨著控制論和其他生命科學(xué)的發(fā)展，穩(wěn)態(tài)已不僅指內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定狀態(tài)，也擴(kuò)展到有

15、機(jī)體內(nèi)極多的保持協(xié)調(diào)、穩(wěn)定的生理過(guò)程，例如生命活動(dòng)功能以及正常姿勢(shì)（直立以及行路姿勢(shì)）的維持等；也用于機(jī)體的不同層次或水平（細(xì)胞、組織器官、系統(tǒng)、整體、社會(huì)群體）的穩(wěn)定狀態(tài)；以及在特定時(shí)間內(nèi)（由幾毫秒直至若干萬(wàn)年）保持的特定狀態(tài)。穩(wěn)態(tài)不僅是生理學(xué)，也是當(dāng)今生命科學(xué)的一大基本概念。它對(duì)控制論、遺傳學(xué)（基因的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)）、心理學(xué)（情緒穩(wěn)態(tài)等）、病理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等多種學(xué)科都有重要意義。 內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)內(nèi)環(huán)境是體內(nèi)細(xì)胞生存的直接環(huán)境。細(xì)胞與內(nèi)環(huán)境之間、內(nèi)環(huán)境與外界環(huán)境之間不斷地進(jìn)行著物質(zhì)交換，因此，細(xì)胞的代謝活動(dòng)和外界環(huán)境的不斷變化，必然會(huì)影響內(nèi)環(huán)境的理化性質(zhì)，生理學(xué)家把正常機(jī)體在神經(jīng)系統(tǒng)和體液的調(diào)節(jié)下，

16、通過(guò)各個(gè)器官、系統(tǒng)的協(xié)調(diào)活動(dòng)，共同維持內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，叫做內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。 內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的生理意義 機(jī)體的新陳代謝是由細(xì)胞內(nèi)很多復(fù)雜的酶促反應(yīng)組成的，而酶促反應(yīng)的進(jìn)行需要溫和的外界條件，例如溫度、pH等都必須保持在適宜的范圍內(nèi)，酶促反應(yīng)才能正常進(jìn)行?？梢?jiàn)，內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)是機(jī)體進(jìn)行正常生命活動(dòng)的必要條件。當(dāng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)遭到破壞時(shí)，就會(huì)引起細(xì)胞新陳代謝紊亂，并導(dǎo)致疾病。和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)有關(guān)的系統(tǒng)：消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)。21神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)與穩(wěn)態(tài)機(jī)制的認(rèn)識(shí) 內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的概念從貝納德提出至今已有一個(gè)多世紀(jì)。近半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，在以神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（Neuroendocrinolog

17、ical System）調(diào)節(jié)為中心的穩(wěn)態(tài)機(jī)制的研究不斷深入，取得了許多重要的成果。近年來(lái)，人們認(rèn)識(shí)到，在長(zhǎng)期進(jìn)化的過(guò)程中機(jī)體為適應(yīng)各種周期性的外環(huán)境劇烈變化（如晝夜、季節(jié)等），已形成了一種穩(wěn)態(tài)機(jī)制，它可使機(jī)體在預(yù)期發(fā)生的變化之前就先作好調(diào)整。據(jù)此，有人提出了“預(yù)言性穩(wěn)態(tài)”（Predictive Homeosfasis）的概念，以區(qū)別于傳統(tǒng)的“反應(yīng)性穩(wěn)態(tài)”（Reaction Homeosfasis）。他們認(rèn)為這是兩種不同的穩(wěn)態(tài)機(jī)制。但實(shí)際上，預(yù)言性穩(wěn)態(tài)在本質(zhì)上并未脫出傳統(tǒng)的所謂“反應(yīng)性穩(wěn)態(tài)”的范圍。因?yàn)?，盡管他們引起生理變量波動(dòng)的原因不同，但穩(wěn)態(tài)的維持有超越神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)的范圍。 在生命過(guò)程

18、中，機(jī)體除受各種物理、化學(xué)、生物、社會(huì)，以及時(shí)間節(jié)律變化等外界因素的影響外，在機(jī)體本身的生命活動(dòng)中，包括分子復(fù)制、細(xì)胞分裂、細(xì)胞內(nèi)外信息傳導(dǎo)等基本生命過(guò)程都可發(fā)生誤差，從而導(dǎo)致在“分子細(xì)胞”這一范圍內(nèi)穩(wěn)態(tài)的破壞。這一“小范圍”內(nèi)穩(wěn)態(tài)的破壞，后果有時(shí)可以是非常嚴(yán)重的。當(dāng)這種破壞一旦成為不可逆，如細(xì)胞分裂時(shí)，由于分子復(fù)制錯(cuò)誤而發(fā)生基因突變，導(dǎo)致該細(xì)胞癌變時(shí)，為維持整個(gè)機(jī)體的健康和安全，該細(xì)胞就應(yīng)當(dāng)被清除。識(shí)別和清除這種“非己”化了的自身細(xì)胞的任務(wù)是由免疫系統(tǒng)來(lái)完成的。免疫系統(tǒng)是除神經(jīng)系統(tǒng)外，機(jī)體唯一能特異地識(shí)別“非己”的內(nèi)外信號(hào)，并對(duì)之作出精確應(yīng)答，保留記憶反應(yīng)的功能系統(tǒng)。侵入機(jī)體的細(xì)菌、病毒等病

19、原體，以及發(fā)生了突變了的自身細(xì)胞都會(huì)導(dǎo)致機(jī)體穩(wěn)態(tài)的嚴(yán)重破壞。要恢復(fù)這種破壞了的穩(wěn)態(tài)，只靠神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)是無(wú)法完成的。顯然，免疫系統(tǒng)對(duì)這種“非己”成分的精神識(shí)別，適度應(yīng)答和有效排除，在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面具有獨(dú)特的重要意義。 神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)理論的意義在于，它揭示了傳統(tǒng)的“反應(yīng)性穩(wěn)態(tài)”與上述所謂“免疫穩(wěn)態(tài)”（ Immunological Homeosfasis）之間在功能上的相對(duì)獨(dú)立，而又有密切的相關(guān)性，并揭示了它的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這樣，我們可以說(shuō)，引起機(jī)體生理變量波動(dòng)的所有內(nèi)外因素所導(dǎo)致的內(nèi)環(huán)境變化，都可通過(guò)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)來(lái)校正。這是穩(wěn)態(tài)機(jī)制的真正的再認(rèn)識(shí)。 2 2為醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)

20、換提供了進(jìn)一步的理論依據(jù) 神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)各司其職，又相互調(diào)節(jié)，是保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的基本條件。在這個(gè)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中任何一個(gè)環(huán)節(jié)的嚴(yán)重失調(diào)，都會(huì)明顯影響其他系統(tǒng)的功能,導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生。免疫系統(tǒng)的功能紊亂，不但會(huì)引起免疫缺損、過(guò)敏性疾病和自身免疫病，而且會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的疾病。甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的發(fā)生都與免疫功能紊亂密切相關(guān)；重癥肌無(wú)力、自身免疫性腦炎等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，免疫功能紊亂是其發(fā)病的主要原因。目前已發(fā)現(xiàn),精神病患者的免疫功能也明顯缺陷，據(jù)報(bào)告，大劑量的胸腺肽對(duì)一些精神性疾病有明顯療效。同樣，神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是高級(jí)神經(jīng)中樞的功能紊亂，如緊張、憂慮，以及突發(fā)性

21、的非常條件，都不但會(huì)引起神經(jīng)、內(nèi)分泌功能的紊亂，而且可以導(dǎo)致免疫功能的全面降低，使傳染病和癌癥的發(fā)病率都明顯升高。 顯然，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)概念不但在生物醫(yī)學(xué)范圍內(nèi)深化了疾病發(fā)生機(jī)理的認(rèn)識(shí)，而且擴(kuò)展到社會(huì)醫(yī)學(xué)的領(lǐng)域，從而為醫(yī)學(xué)模式由生物-醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)化提供了進(jìn)一步的理論依據(jù)。 2 3為用微分子的活動(dòng)研究機(jī)體整體功能提供了有啟發(fā)意義的模式 神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的概念在80年代才逐步形成，這不是偶然的。10多年來(lái)，神經(jīng)科學(xué)和免疫學(xué)向分子水平的深入，為研究神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)的相互關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。它們之間的這種網(wǎng)絡(luò)關(guān)系的揭示，不是通過(guò)靜態(tài)的組織解剖的研究來(lái)完成的。而

22、且這種網(wǎng)絡(luò)關(guān)系也并沒(méi)有固定靜止的解剖結(jié)構(gòu)作基礎(chǔ)。現(xiàn)已證明。神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)之間進(jìn)行信息溝通的語(yǔ)言是一套通用的信息分子，即各種神經(jīng)遞質(zhì)、激素和細(xì)胞因子。三個(gè)系統(tǒng)的細(xì)胞表面都有接受這些分子語(yǔ)言的受體；同時(shí)也都能分泌這些信息分子。如免疫細(xì)胞不但產(chǎn)生細(xì)胞因子，也能分泌神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌激素；而神經(jīng)細(xì)胞除產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)外，也可以分泌激素和細(xì)胞因子。正是通過(guò)對(duì)這三大系統(tǒng)的細(xì)胞和分子（包括膜分子）的功能的深入研究和作用方式的精細(xì)描述，才揭示了連接這三大系統(tǒng)功能的分子的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。 神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的研究成功地從分子水平上整合了機(jī)體最重要三大功能系統(tǒng)的相互調(diào)節(jié)關(guān)系，從而為用微觀分子的活動(dòng)來(lái)認(rèn)識(shí)機(jī)

23、體整體功能提供了一個(gè)有啟發(fā)意義的模式，對(duì)生命科學(xué)的發(fā)展是有重要意義。 3 神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)與疾病自從1977年Basodovsky提出神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)以來(lái)，神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的研究已受到國(guó)內(nèi)外專家的關(guān)注。該學(xué)說(shuō)提出以后不斷有新的發(fā)現(xiàn)，逐漸形成了神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三大系統(tǒng)相互交叉和滲透的跨學(xué)科的新的研究領(lǐng)域神經(jīng)內(nèi)分泌免疫學(xué)。這一領(lǐng)域是應(yīng)用現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)手段探索神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)之間的相互作用的生物學(xué)基礎(chǔ)、聯(lián)系途徑和機(jī)制，在研究復(fù)雜性疾病的生理學(xué)、病理學(xué)和臨床方面有深刻的意義。有關(guān)神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三大系統(tǒng)的產(chǎn)物和溝通彼此間的聯(lián)系的信息傳遞物質(zhì)細(xì)胞因子、神經(jīng)肽和激素的研究已成為癌癥、

24、糖尿病、高血壓、哮喘等復(fù)雜性疾病的研究熱點(diǎn)，神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的研究進(jìn)展為認(rèn)識(shí)這些疾病和衰老的本質(zhì)提供了新的線索。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)癌癥、糖尿病、高血壓、哮喘等復(fù)雜性疾病和衰老的發(fā)生過(guò)程中往往出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的功能紊亂。從中樞神經(jīng)系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)等方面的現(xiàn)代研究證明，神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三大系統(tǒng)各司其職，又相互調(diào)節(jié)、相互制約，是保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的基本條件，成為機(jī)體自穩(wěn)的整合和調(diào)控系統(tǒng)，構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)中任何環(huán)節(jié)的紊亂均不可避免地影響其他系統(tǒng)的功能，導(dǎo)致相關(guān)疾病的產(chǎn)生。3.1疾病定義疾病迄今無(wú)統(tǒng)一的準(zhǔn)確定義，根據(jù)目前的認(rèn)識(shí)水平，可將疾病的

25、概念概括如下： 致病因素機(jī)體“穩(wěn)態(tài)”破壞生命活動(dòng)障礙（功能、代謝和形態(tài)結(jié)構(gòu)改變）；損傷抗損害反應(yīng)：兩者的相互斗爭(zhēng)和消長(zhǎng)決定疾病的發(fā)展過(guò)程；疾病是完整機(jī)體的全身性反應(yīng)。局部病變與整體相互影響，關(guān)系密切；內(nèi)環(huán)境的紊亂和與外界環(huán)境協(xié)調(diào)的障礙各種癥狀、體征和社會(huì)行為的異常，表現(xiàn)為對(duì)外界的適應(yīng)能力減弱、勞動(dòng)能力降低甚至喪失。 致病因素破壞人體的穩(wěn)態(tài)平衡是疾病發(fā)生的重要條件疾病到底是什么呢?古今醫(yī)家至今也沒(méi)有給疾病一下一個(gè)確切的定義，也沒(méi)有界定疾病的范疇，只是認(rèn)為疾病是一種不健康的狀態(tài)，而健康則是心身沒(méi)有疾病，而且能適應(yīng)社會(huì)的狀態(tài)，這種健康與疾病互相詮解的方式，就說(shuō)明了健康與疾病的概念從來(lái)就是模糊的。中醫(yī)

26、學(xué)認(rèn)為，健康就是機(jī)體與環(huán)境之間相互協(xié)調(diào)、相互適應(yīng)，機(jī)體臟腑功能穩(wěn)定平衡，而疾病則是在各種致病因素的作用下，機(jī)體內(nèi)的臟腑功能、機(jī)與環(huán)境之間的平衡被破壞，從而導(dǎo)致機(jī)體的功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。簡(jiǎn)而言之，即陰陽(yáng)平衡失調(diào)。疾病一般是以機(jī)體自身感到不適表現(xiàn)出來(lái)，或者被醫(yī)生檢查出有異于健康的表現(xiàn)，由于現(xiàn)代科技的發(fā)展，促進(jìn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的診斷治療技術(shù)日益先進(jìn)，它可以深入到感官所不能達(dá)到的微觀世界，所以在發(fā)現(xiàn)疾病的早期變化方面有其優(yōu)勢(shì)。疾病的范圍應(yīng)該包括一切致病因素對(duì)機(jī)體的損害，除內(nèi)科常見(jiàn)的各個(gè)系統(tǒng)的疾病外，還應(yīng)包括外傷、中毒等。各個(gè)系統(tǒng)的疾病如心臟病、腎病、皮膚病、等;而外傷如創(chuàng)傷、中毒、藥物損害等。一般認(rèn)為內(nèi)科系

27、統(tǒng)疾病發(fā)生慢，而外傷、中毒則急，其實(shí)不然，各種疾病均有急、慢，內(nèi)科疾病也有急性發(fā)病，如真心痛(心梗)、中風(fēng)等，而外傷、中毒也有慢性發(fā)病，如放射性損傷、某些食物或藥物的慢性中毒等。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)致病因素的認(rèn)識(shí)是從宏觀到微觀，將致病因素分為生物的、化學(xué)的、物理的、社會(huì)的、心理的各方面，而中醫(yī)學(xué)對(duì)致病因素的認(rèn)識(shí)是宏觀的，統(tǒng)稱為邪氣，一般分為外來(lái)的和自身的，外來(lái)的致病因素有六淫、疫戾、外傷、中毒等，自身的致病因素有飲食、七情、勞倦等。故內(nèi)經(jīng)云“人之生也，負(fù)陰而抱陽(yáng)，食味而被色，外有寒暑之相盈，內(nèi)有喜怒之交侵”。各種致病因素有其致病的條件和特點(diǎn)，如外來(lái)因素多在氣候的劇烈變化，而人體失去保護(hù)的條件下致病，致病

28、特點(diǎn)是大多由表及里;而自身的因素多在不良的生活習(xí)慣長(zhǎng)期作用下，自身失去調(diào)節(jié)而發(fā)病，其致病特點(diǎn)是直接傷內(nèi)，導(dǎo)致臟腑功能的失調(diào)。另外，有一類疾病中醫(yī)稱之為“先天”而來(lái)，是察賦薄弱，先大不足造成的，如身體部分缺如或多出，智力障礙、失語(yǔ)、失聽(tīng)、失明等等。中醫(yī)學(xué)重在預(yù)防，注重受胎時(shí)的時(shí)間、地點(diǎn)、環(huán)境等，而對(duì)發(fā)生疾病之后，則顯得無(wú)能為力。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將此類疾病稱之為遺傳性疾病，即“基因病”。在此方面的研究比較深入，在治療手段上方法不多，在預(yù)防上可望突破，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在此方面的優(yōu)勢(shì)是中醫(yī)學(xué)無(wú)法比擬的。動(dòng)物機(jī)體自身具有抵御各種致病因素侵害的能力，即機(jī)體維持一種健康的穩(wěn)態(tài)平衡，中醫(yī)學(xué)稱之為“正氣存內(nèi)、邪不可干”。致病因

29、素是無(wú)時(shí)無(wú)處不存在的，只要致病因素對(duì)人體的影響沒(méi)有超過(guò)機(jī)體自身維持穩(wěn)態(tài)的能力時(shí)，并不會(huì)發(fā)生疾病。但是，一旦致病因素的作用太強(qiáng)，或者機(jī)體自身維持穩(wěn)態(tài)的能力減弱，致病因素的作用超出了人體自身維持穩(wěn)態(tài)的能力時(shí)，就會(huì)發(fā)生疾病。所以說(shuō)，致病因素對(duì)人體穩(wěn)態(tài)平衡的破壞，是疾病發(fā)生的重要條件。要維護(hù)動(dòng)物體健康，預(yù)防或減少疾病的發(fā)生，一方面要避免致病因素對(duì)機(jī)體的影響，另一方面要增強(qiáng)動(dòng)物抵御致病因素侵害的能力，維護(hù)動(dòng)物體的穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)不被破壞。疾病發(fā)生發(fā)展的基本環(huán)節(jié)就是病因通過(guò)其對(duì)機(jī)體的損害性作用而使體內(nèi)自穩(wěn)調(diào)節(jié)的某一方面發(fā)生紊亂,而自穩(wěn)調(diào)節(jié)的任何一個(gè)方面的紊亂,就會(huì)使相應(yīng)的機(jī)能或代謝活動(dòng)發(fā)生障礙(巨漲落效應(yīng))。3.

30、2癌癥與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)性癌癥是威脅人類生命最嚴(yán)重的疾病之一,癌癥的發(fā)生是多因素作用、多基因參與、經(jīng)多階段才能最終生成的復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為癌癥的發(fā)生與個(gè)體生物學(xué)特征和社會(huì)心理因素有關(guān)，心理社會(huì)因素與癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)軌相關(guān)性的研究是近十幾年來(lái)研究者們關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，癌癥患者都有長(zhǎng)期的情志異常，而現(xiàn)代心理神經(jīng)免疫學(xué)認(rèn)為心理行為因素與人的神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)有關(guān)。情志因素所導(dǎo)致的細(xì)胞免疫功能的缺陷以及由此導(dǎo)致的神經(jīng)內(nèi)分泌的改變是癌癥發(fā)生的重要機(jī)制。神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的研究揭示激素和細(xì)胞因子對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化過(guò)程中的作用，有關(guān)研究證明激素存在的微環(huán)境中腫瘤

31、細(xì)胞分化出浸潤(rùn)性很強(qiáng)的細(xì)胞。同時(shí)研究已經(jīng)證實(shí)異常的情志所導(dǎo)致的應(yīng)激刺激可通過(guò)神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)紊亂引起免疫功能的降低而促使腫瘤的發(fā)生或惡化，其中情志因素導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)可以影響癌癥的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移與治療。有關(guān)情志因素與免疫相互導(dǎo)致疾病發(fā)生的假設(shè)，主要集中在下丘腦垂體腎上腺軸，認(rèn)為內(nèi)分泌激素與神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用是情志因素影響免疫功能的基礎(chǔ)。應(yīng)激信息在腦部通過(guò)復(fù)雜的神經(jīng)通路激活下丘腦垂體腎上腺軸與自主神經(jīng)反應(yīng)，改變機(jī)體的生理狀況，以保持個(gè)體穩(wěn)態(tài)的平衡。然而，應(yīng)激長(zhǎng)期存在時(shí)，這些生理機(jī)能的長(zhǎng)期改變就為癌癥的發(fā)生發(fā)展提供了條件。神經(jīng)內(nèi)分泌與神經(jīng)免疫學(xué)變化是腦在面臨應(yīng)激時(shí)所激活的重要的生存機(jī)制,它包括神經(jīng)

32、內(nèi)分泌途徑和神經(jīng)免疫途徑。研究發(fā)現(xiàn)心理應(yīng)激有關(guān)的癌癥可能與個(gè)體體內(nèi)激素的改變有關(guān)。研究表明糖皮質(zhì)激素的濃度同乳腺癌的發(fā)病率密切相關(guān)。在近70%的乳腺癌病人中可的松節(jié)律不斷波動(dòng)，可的松持續(xù)處于高水平，或者容易波動(dòng)。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，應(yīng)激所導(dǎo)致的糖皮質(zhì)激素的升高同腫瘤的生長(zhǎng)有關(guān)。在一些體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)可的松可以刺激人腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，糖皮質(zhì)激素可能是通過(guò)影響癌細(xì)胞的代謝對(duì)癌癥細(xì)胞產(chǎn)生促進(jìn)作用，影響腫瘤的發(fā)生和生長(zhǎng)。Prolo等發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫可以調(diào)節(jié)各種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、復(fù)制和凋亡。免疫監(jiān)視和清除癌變細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的主要功能，完善的免疫監(jiān)視功能必然建立在健全的免疫系統(tǒng)功能基礎(chǔ)上。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明給予

33、小鼠交替的憂慮緊張刺激引起血漿內(nèi)皮質(zhì)甾醇增多,繼而T細(xì)胞數(shù)目減少,胸腺退化，淋巴器官重量減輕。研究表明，受緊張刺激的動(dòng)物與對(duì)照組比較腫瘤種植成功率高，腫瘤生長(zhǎng)速度快，這表明緊張等應(yīng)激反應(yīng)可以通過(guò)多條途徑來(lái)?yè)p害宿主免疫系統(tǒng)機(jī)體的免疫功能引發(fā)癌癥。周俊芳用電刺激模擬精神刺激，觀察其對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移和免疫反應(yīng)的影響后發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移率明顯高于對(duì)照組，巨噬細(xì)胞吞噬功能抗體生成能力下降，T淋巴細(xì)胞對(duì)有絲分裂原ConA的反應(yīng)明顯降低。此外應(yīng)激小鼠腎上腺增大，胸腺及脾臟重量減輕。由此可證明應(yīng)激促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移作用和它引起的機(jī)體免疫抑制有關(guān)。急性應(yīng)激時(shí)血循環(huán)糖皮質(zhì)激素含量增高，免疫受到抑制，造成機(jī)體對(duì)腫瘤等疾病的易感性升高

34、。精神刺激可激發(fā)機(jī)體一系列神經(jīng)內(nèi)分泌變化，其主要機(jī)制是下丘腦垂體腎上腺軸激活，致使兒茶酚胺和糖皮質(zhì)類激素可以抑制免疫功能，這包括自然殺傷細(xì)胞活性下降、淋巴細(xì)胞有絲分裂降低、免疫球蛋白分裂減少及淋巴細(xì)胞反應(yīng)性的抑制等。應(yīng)激激活交感神經(jīng)使腎上腺髓質(zhì)分泌兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)抑制免疫功能，交感神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)去甲交感神經(jīng)系統(tǒng)和去甲腎上腺素能纖維與各級(jí)淋巴器官相連。用藥理方法阻斷交感神經(jīng)后可以發(fā)現(xiàn)抗體產(chǎn)生、細(xì)胞毒性T細(xì)胞的產(chǎn)生等免疫學(xué)指標(biāo)的變化，因此心理應(yīng)激可能通過(guò)改變個(gè)體免疫功能來(lái)影響癌癥的發(fā)生發(fā)展。NK細(xì)胞在腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤中具有重要作用，是機(jī)體抗腫瘤的第一道防線，NK細(xì)胞在心理應(yīng)激影響腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程中起到

35、重要的中介作用。大量的研究證實(shí)，腦部的活動(dòng)同機(jī)體的免疫功能相關(guān)，其中下丘腦室旁核(PVN)是參與內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的重要區(qū)域。PVN在應(yīng)激調(diào)節(jié)免疫功能的過(guò)程中除了通過(guò)可的松發(fā)揮作用，也能直接參與對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。毀損前部下丘腦后T淋巴細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞、外周與脾臟的CD4/CD8淋巴細(xì)胞的比率都顯著下降。下丘腦室旁核(PVN)對(duì)交感神經(jīng)有激活作用，進(jìn)一步抑制自然殺傷細(xì)胞的活性，腦內(nèi)固有的對(duì)下丘腦室旁核(PVN)的激活/抑制途徑失衡和糖皮質(zhì)激素的反饋機(jī)制異常會(huì)引起腦對(duì)應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)的紊亂。研究發(fā)現(xiàn)在慢性應(yīng)激時(shí)，海馬處皮質(zhì)激素受體的分布與鹽皮質(zhì)激素受體（MR）/糖皮質(zhì)醇受體（GR）比例發(fā)生變化

36、，這種變化可能會(huì)對(duì)慢性應(yīng)激時(shí)腦對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響15。3.3糖尿病與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)性糖尿病是一種發(fā)病率趨于上升的代謝性疾病。有關(guān)糖尿病病因的研究已經(jīng)比較深入，可能與HLA系統(tǒng)、基因突變有關(guān)。目前糖尿病與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系已被引起重視。近幾年以來(lái)對(duì)胰島素抵抗、代謝綜合征等功能紊亂為特征的疾病的病理生理學(xué)機(jī)制認(rèn)識(shí)發(fā)生了根本的改變。研究證實(shí)2型糖尿病等代謝性疾病與炎癥標(biāo)記物間存在相關(guān)性。慢性、輕微的炎癥是代謝綜合征發(fā)生和復(fù)雜化的根源。纖維蛋白原、TNF、PAI1等炎癥因子都參與這個(gè)病理過(guò)程，非特異性免疫系統(tǒng)的慢性激活與胰島素抵抗有關(guān)。損傷、感染、情感引起最初免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)

37、的功能改變，由此有人提出糖尿病是免疫代謝病的新概念。有人認(rèn)為糖尿病是遺傳性疾病，但是遺傳的不是糖尿病，而是糖尿病的易感性，糖尿病經(jīng)過(guò)胰島素抵抗、細(xì)胞功能減退、臨床糖尿病等不同發(fā)展階段。從糖代謝的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)角度看，糖尿病是糖代謝的一種失調(diào)狀態(tài)，其本質(zhì)是糖代謝的調(diào)解發(fā)生障礙，這不僅表現(xiàn)在胰島素與反調(diào)激素與糖代謝有關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)各環(huán)節(jié)失調(diào)可引起糖代謝紊亂，進(jìn)而引起糖尿病。其中支持應(yīng)激與糖尿病之間存在聯(lián)系的可能性已經(jīng)在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中得到肯定。Surwit等認(rèn)為，無(wú)論是動(dòng)物還是人體研究的證據(jù)證明，在2型糖尿病時(shí)內(nèi)分泌胰腺或其他組織都有腎上腺素能神經(jīng)敏感性增加，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性最終的過(guò)渡增

38、加可能減弱胰島素的分泌與血糖的利用。同時(shí)2型糖尿病是一個(gè)神經(jīng)性調(diào)節(jié)自穩(wěn)的問(wèn)題，其中應(yīng)激和自主神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用是導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展的原因。這也是其“應(yīng)激、自主神經(jīng)系統(tǒng)與2型糖尿病”學(xué)說(shuō)的中心內(nèi)容。有關(guān)高血糖發(fā)生與應(yīng)激有關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激可以引起可影響動(dòng)物出現(xiàn)高血糖，使糖代謝失調(diào)。2型糖尿病發(fā)病機(jī)理中最關(guān)鍵的是胰島素抵抗。Bjontorp 等認(rèn)為提取胰島素抵抗（IR）與神經(jīng)內(nèi)分泌異常有關(guān)，可能包括垂體腎上腺軸CRF、ACTH及皮質(zhì)醇引起IR，胰島素與皮質(zhì)醇是一方面,睪酮與生長(zhǎng)激素是另一方面，這種平衡的失調(diào)引起神經(jīng)內(nèi)分泌失常而導(dǎo)致IR。這種平衡可由年齡老化、內(nèi)臟肥胖而破壞，也可由于環(huán)境因素如應(yīng)激、吸煙

39、、飲酒、壓抑和緊張等引起。免疫反應(yīng)在糖尿病發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，持續(xù)性高血糖導(dǎo)致甘油三酯代謝產(chǎn)物的蓄積，這些代謝產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞機(jī)構(gòu)和功能是有害的，這些代謝產(chǎn)物會(huì)通過(guò)改變中性粒細(xì)胞(PMN)轉(zhuǎn)移和衰弱細(xì)胞的吞噬功能，對(duì)微生物發(fā)生過(guò)度反應(yīng)等使機(jī)體免疫功能衰弱或失調(diào)誘發(fā)糖尿病。胰腺受交感與副交感神經(jīng)支配，調(diào)節(jié)正常的糖代謝。腎上腺素促進(jìn)肝內(nèi)糖原轉(zhuǎn)化成糖，循環(huán)中的腎上腺素可以刺激糖原分解，而迷走神經(jīng)可以抑制肝糖原合成。因此資助神經(jīng)系統(tǒng)直接的通路或間接的體液通路調(diào)解著糖代謝。胰腺存在局部的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)，包括細(xì)胞、神經(jīng)中樞、細(xì)胞間體液、結(jié)締組織、免疫活性細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等，局部神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)

40、節(jié)系調(diào)節(jié)正常狀態(tài)下和機(jī)體受到各種應(yīng)激后血糖的正常值。局部神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)系統(tǒng)的功能由代謝、環(huán)境、神經(jīng)和非特異特性免疫因子共同完成。在局部神經(jīng)回路、形態(tài)學(xué)和功能方面有一定的獨(dú)立性。局部神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的各種細(xì)胞合成的某細(xì)胞因子或生物活性物質(zhì)的合成增加或減少（如神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、氨基丁酸、代謝產(chǎn)物、一氧化氮、離子等）干擾細(xì)胞的敏感性和功能。如果局部神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)不能代償，胰島細(xì)胞自身抗原就會(huì)產(chǎn)生，這種特殊免疫機(jī)制的發(fā)生推進(jìn)病理過(guò)程。應(yīng)用某些措施調(diào)節(jié)局部神經(jīng)內(nèi)分泌免疫自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)可以防止糖尿病的發(fā)生發(fā)展。HPA軸由下丘腦、垂體、腎上腺分別釋放的CRF、ACTH與糖皮

41、質(zhì)激素參與糖代謝的調(diào)解。腎上腺作為HPA軸的終末靶腺，髓質(zhì)與皮質(zhì)分別分泌腎上腺素與糖皮質(zhì)激素直接參與糖代謝調(diào)節(jié)。HPA軸的激活導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素的釋放增加，增加肝臟中糖原異生，減少細(xì)胞糖的攝取。應(yīng)激誘導(dǎo)的GH釋放也可以降低糖的攝取。內(nèi)啡肽可以抑制胰島素分泌及增加血糖水平，進(jìn)而引起糖尿病。胸腺是神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)細(xì)胞相互傳遞信息的重要器官，是中樞T淋巴細(xì)胞對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生自我耐受的器官?；?、環(huán)境、性別等不同因素都影響自身免疫性內(nèi)分泌疾病的發(fā)病過(guò)程。胸腺功能缺陷、中樞T淋巴細(xì)胞功能失調(diào)等在1型糖尿病等器官或細(xì)胞為主的自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展起著非常重要的作用。胸腺與糖代謝有關(guān)的研究表

42、明，去胸腺技術(shù)合并射線照射可以誘發(fā)大鼠包括甲狀腺炎、IDDM在內(nèi)的自身免疫性疾病。大鼠去胸腺術(shù)1個(gè)月后，Langerhans島體中密度增加，免疫細(xì)胞比例增加，細(xì)胞內(nèi)分泌顆粒來(lái)源豐富。血中糖代謝產(chǎn)物及血糖濃度下降，伴有葡萄糖6磷酸酶活性下降及血漿皮質(zhì)酮水平下降，表明胸腺與糖代謝及糖尿病的發(fā)生有一定關(guān)系。糖尿病的胃腸道、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥是很常見(jiàn)的，因血糖不能很好的控制在正常范圍內(nèi)，并且長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、神經(jīng)病變、心血管病變等并發(fā)癥。胃腸并發(fā)癥引起營(yíng)養(yǎng)不良而干擾糖尿病患者的免疫功能，免疫功能的衰弱會(huì)導(dǎo)致感染等。與胃腸道運(yùn)動(dòng)有關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常導(dǎo)致糖尿病胃腸道并發(fā)癥。機(jī)體的糖穩(wěn)

43、定功能是牢固多樣化的，可代償。因此正常血糖水平不一定受單一因素的影響，只有當(dāng)各種缺陷因素達(dá)到某一臨界時(shí)才會(huì)使血糖穩(wěn)定功能失去平衡，這個(gè)過(guò)程與腫瘤的發(fā)病十分相似。同時(shí)由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用，引起神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)糖穩(wěn)定功能代償失效，有代償轉(zhuǎn)化成失代償?shù)穆园l(fā)展過(guò)程。3.4高血壓與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)性以往的研究認(rèn)為高血壓是血液動(dòng)力學(xué)改變的結(jié)果，而最近的研究證實(shí)高血壓是神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫等多種因素參與的血管損傷為特征的心血管系統(tǒng)疾病。神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)理論的提出和研究為認(rèn)識(shí)高血壓提供了新的線索，高血壓的發(fā)病過(guò)程中往往表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的功能紊亂。近年來(lái)

44、作為三大系統(tǒng)的產(chǎn)物和溝通彼此之前聯(lián)系的信息物質(zhì)、細(xì)胞因子、神經(jīng)肽、激素的有關(guān)研究成為高血壓研究的熱點(diǎn)。免疫系統(tǒng)的重要信息物質(zhì)細(xì)胞因子在高血壓的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，下丘腦垂體腎上腺軸（HPAA）和免疫系統(tǒng)已成高血壓發(fā)病機(jī)理的熱點(diǎn)，眾多研究結(jié)果證實(shí)高血壓不僅僅是心血管系統(tǒng)功能亢進(jìn)，同時(shí)HPA軸活動(dòng)增強(qiáng)和免疫系統(tǒng)應(yīng)激產(chǎn)生反應(yīng)的結(jié)果。心血管系統(tǒng)疾病的有關(guān)的危險(xiǎn)因子通常與應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)功能失調(diào)有密切的聯(lián)系，高血壓病、2型糖尿病、肥胖、抑郁癥都和HPA功能失調(diào)有關(guān)。大量研究已經(jīng)證實(shí)神經(jīng)肽與心血管系統(tǒng)有密不可分的關(guān)系，P物質(zhì)（PS）、血管活性腸肽（VIP）、神經(jīng)肽(NPY)和降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）等

45、對(duì)心血管系統(tǒng)發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。PS和VIP具有強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張作用。NPY與去甲腎上腺素（NE）共存于交感神經(jīng)的末梢內(nèi)，且常與NE共同釋放，兩者作用類似。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)， SHR與正常血壓大鼠相比，心臟中NPY含量無(wú)明顯變化，而腦組織含量明顯降低，腎臟、肝臟、肺組織中含量明顯增高。以往的研究工作尚發(fā)現(xiàn)NYP在促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖中發(fā)揮一定的作用，有關(guān)高血壓動(dòng)物模型方面的研究證實(shí)心肌絲裂素活性蛋白激酶（MAPK）可能在心肌肥大的信息傳導(dǎo)途徑中發(fā)揮重要作用。降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是具有多種生物活性的多肽，是調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)的重要的神經(jīng)遞質(zhì)。該神經(jīng)遞質(zhì)能顯著降低外周阻力，使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血壓降低。同時(shí)用

46、流式細(xì)胞儀分析CGRP對(duì)VSMC周期的影響，CGRP使VSMC停留于C0/C1期，并能降低D1、E等細(xì)胞周期蛋白質(zhì)的表達(dá)，抑制VSMC的增殖，CGRP 能拮抗ET的升壓、增加外周血管阻力、促進(jìn)血管平滑肌增殖等生物學(xué)效應(yīng)。此外CGRP通過(guò)拮抗血管緊張素的生物學(xué)效應(yīng)，從而參與多種心血管系統(tǒng)疾病的防治。免疫細(xì)胞也可以表達(dá)和釋放神經(jīng)肽CGRP，免疫源性CGRP的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步證明了高血壓的發(fā)病過(guò)程中存在著神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的相互調(diào)節(jié)作用，CGRP可以作為神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)共同的調(diào)節(jié)分子，參與兩個(gè)系統(tǒng)的生理和病理反應(yīng)。心血管系統(tǒng)功能的體液調(diào)節(jié)包括兒茶酚胺類、腎素血管緊張素（PASS）、阿片肽阿片肽類等

47、全身性激素和前列腺素、激肽類、5羥色氨、組胺以及ET等局部激素的調(diào)節(jié)。有些被認(rèn)為全身性調(diào)節(jié)作用的激素兼有局部調(diào)節(jié)作用，有些局部激素如啡肽在血液中也存在，兼有全身性調(diào)節(jié)作用。血管緊張素2（Ang）對(duì)心血管系統(tǒng)的作用，除了直接通過(guò)強(qiáng)烈的縮血管作用升高血壓，更重要的長(zhǎng)期的作用，通過(guò)促進(jìn)原癌基因（cmyc，cfos）表達(dá)，引起血管的增生和重構(gòu)。精氨酸加壓素（AVP）是下丘腦合成的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，是調(diào)節(jié)心血管功能的活動(dòng)重要因素之一。高血壓患者血漿AVP水平明顯高于正常人，且與血漿內(nèi)啡肽呈負(fù)相關(guān)，二者之間有相互調(diào)節(jié)作用。此外內(nèi)皮素異構(gòu)體之一的ET1誘發(fā)的細(xì)胞水平代謝異常是高血壓心血管病變的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。

48、有關(guān)研究結(jié)果證實(shí)，高血壓與血管損傷、氧化應(yīng)激和炎癥有關(guān)。與高血壓有關(guān)的這些因素中血管緊張素作用最大，作為多功能肽血管緊張素 II調(diào)節(jié)血管的收縮, 生長(zhǎng)和纖維化有關(guān)，同時(shí)與炎癥發(fā)生有關(guān)的中間物質(zhì)。血管緊張素增加血管通透性，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的向組織的浸潤(rùn)，直接激活淋巴細(xì)胞而啟動(dòng)炎癥。此外，血管緊張素參與組織的修復(fù)、纖維化、氧化損傷。有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氧化應(yīng)激與腎臟炎癥以及它們間的相互作用是高血壓實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的重要發(fā)病機(jī)制。同時(shí)發(fā)現(xiàn)高血壓動(dòng)物NFkappaB 活力增強(qiáng)、細(xì)胞間粘附分子1 (ICAM1) 水平提高，白細(xì)胞趨化因子mRNA表達(dá)增強(qiáng),淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血管緊張素陽(yáng)性細(xì)胞聚集。治療高血壓藥物能

49、明顯降低淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和血管緊張素表達(dá)細(xì)胞。細(xì)胞因子主要通過(guò)調(diào)控血管內(nèi)皮原癌基因的表達(dá)而發(fā)揮作用。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）、干擾素（interferon, INF）、白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8等通過(guò)不同的作用方式參與高血壓的發(fā)生和發(fā)展。研究表明，高血壓患者血清TNF的濃度以及體外淋巴細(xì)胞TNF誘生水平明顯高于正常水平。TNF與多種復(fù)雜性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，血清TNFalpha 蛋白、TNF mRNA表達(dá)以及TNFalpha基因多態(tài)性與高血壓有一定的相關(guān)性。TNF是通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞（VSMC）中的原癌基因的表達(dá)，使VSMC增殖分化，同時(shí)

50、大量釋放的TNF也可以增加內(nèi)皮素（ET），一方面ET可直接引起血管的收縮，另一方面可通過(guò)促進(jìn)cfos和csis原癌基因的表達(dá)，使VSMC增殖、血管壁增厚、管腔狹窄，引起外周阻力增大、血壓升高。研究發(fā)現(xiàn)INF能減少細(xì)胞內(nèi)ET的表達(dá)，INF使誘生性一氧化氮合成酶（INOS）的mRNA水平明顯增加，提高一氧化氮水平，INF與TNF在調(diào)解VSMC增殖方面有拮抗作用，在高血壓發(fā)病中發(fā)揮著重要的保護(hù)作用。目前，作為免疫系統(tǒng)的重要細(xì)胞因子IL2在高血壓的發(fā)病中發(fā)揮廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。Tuttle等發(fā)現(xiàn)幼年SHR 皮下注射IL2可以預(yù)防高血壓的發(fā)生，而成年SHR可以降低血壓并維持6個(gè)月。研究表明，高血壓患者血清

51、IL6和IL8明顯高于正常水平，但I(xiàn)L6在高血壓不同期存在明顯的差異，與高血壓的級(jí)別呈正相關(guān)。高血壓患者有不同程度的免疫功能紊亂，由此導(dǎo)致的IL6水平增加和TNF、IL1、C反應(yīng)蛋白等細(xì)胞因子相互作用共同參與高血壓的發(fā)病過(guò)程。而IL8在高血壓的發(fā)病過(guò)程中抑制ET活性起到保護(hù)作用。一氧化氮（NO）是親脂性細(xì)胞間信息傳遞物質(zhì)，由一氧化氮合成酶(NOS)、腦組織中一氧化氮合成酶(nNOS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)合成的自由基。NO在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中起保護(hù)作用的細(xì)胞因子。NO的新心血管保護(hù)作用主要是調(diào)節(jié)血壓、增加血管柔軟性、抑制血小板聚集和白細(xì)胞粘附、抑

52、制平滑肌細(xì)胞的增殖等。NO生物利用的減弱是心血管疾病發(fā)生的主要因素，NO生物利用度的減弱增加心血管疾病的病理過(guò)程。一氧化氮（NO）是一個(gè)重要的病理生理性因子，與臨床多種心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。高血壓病患者的血漿NO水平明顯低于正常人，提示高血壓患者的內(nèi)皮細(xì)胞或VSMC存在功能障礙，導(dǎo)致NO生成釋放不足。許多研究結(jié)果證實(shí)，NO在中樞和外周與自主神經(jīng)系統(tǒng)相互作用在心血管系統(tǒng)的調(diào)解中起著非常重要的作用。除此之外NO與膽堿類神經(jīng)系統(tǒng)相互作用，NO通過(guò)抑制神經(jīng)的興奮性調(diào)節(jié)血壓。NO不足時(shí)，ET和NO之間的平衡破壞，血管收縮，周圍血管阻力增加，促使VSMC的有絲分裂，VSMC增殖并向內(nèi)膜下遷移，使

53、血管腔狹窄、管壁增厚;促使血小板粘附和聚集，血液粘滯性增高，加重微循環(huán)障礙，增加外周阻力，導(dǎo)致血壓升高。與此同時(shí)NO參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心血管的調(diào)節(jié)。綜上所述，機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)功能的紊亂是發(fā)生癌癥、糖尿病和高血壓病等復(fù)雜性疾病的重要因素之一。在上述疾病的發(fā)病過(guò)程中神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)可能與疾病的病理發(fā)展過(guò)程有關(guān)，或與疾病的預(yù)后有關(guān)。從不同層次研究細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、內(nèi)分泌激素在腫瘤、糖尿病和高血壓等疾病發(fā)病過(guò)程中的相互網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，是推動(dòng)這些疾病發(fā)病機(jī)制研究的重要方面。可以認(rèn)為雖然這些疾病癥狀有所不同，但是發(fā)病機(jī)制方面有神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)紊亂的共性。這將為腫瘤、糖尿病和高血壓病等復(fù)雜

54、性疾病的防治提供新的理念，同時(shí)對(duì)上述復(fù)雜性疾病的預(yù)防和及時(shí)有效地治療具有理論和實(shí)踐意義。3.5 炎癥性腸病與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)性炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種慢性胃腸道疾病，至今其發(fā)病機(jī)制尚未闡明。目前認(rèn)為IBD是一種自身免疫性疾病，與遺傳、免疫、環(huán)境及黏膜屏障密切相關(guān)。其中免疫因素在IBD發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。Th1/Th2免疫應(yīng)答失衡是引起IBD發(fā)病的主要原因之一。Th1/Th2免疫應(yīng)答受到相關(guān)細(xì)胞因子的調(diào)控，細(xì)胞因子按其作用不同可分為，炎癥前細(xì)胞因子和抑炎細(xì)胞因子，兩類細(xì)胞因子在疾病不同時(shí)期的變化，共同導(dǎo)致了炎性疾病的發(fā)生、

55、發(fā)展。疑核是重要的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)核，它與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官建立了廣泛的神經(jīng)聯(lián)系，并且在調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫中發(fā)揮重要作用。根據(jù)本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)。對(duì)Th1/Th2分化和分泌起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子，如結(jié)腸、脾臟、胸腺、外周血淋巴細(xì)胞中IL-2、IL-4、IL-10、IL-18、IFN-、TGF-mRNA水平，以及血清中蛋白水平，在電刺激疑核后，均發(fā)生顯著變化，其中，急性電刺激IBD大鼠疑核后IL-4、IL-10 mRNA水平除在外周血淋巴細(xì)胞中降低外，在結(jié)腸、胸腺、脾臟中均顯著高于對(duì)照組和假刺激組。急性電刺激IBD大鼠疑核后血清中IL-4、IL-10濃度均顯著高于對(duì)照組和假刺激組。IL-2水平在結(jié)

56、腸、胸腺、脾臟、外周血淋巴細(xì)胞和血清中均顯著高于對(duì)照組和假刺激組；IFN-水平在結(jié)腸、脾臟、外周血淋巴細(xì)胞和血清中均顯著高于對(duì)照組和假刺激組，但在胸腺中卻顯著低于對(duì)照組和假刺激組，TGF-、IL-18 mRNA表達(dá)水平在結(jié)腸、脾臟和外周血淋巴細(xì)胞中均顯著高于對(duì)照組和假刺激組；而在胸腺中TGF- mRNA表達(dá)降低，IL-18 mRNA表達(dá)增加，急性電刺激IBD大鼠疑核后血清中TGF-、IL-18蛋白濃度均顯著高于對(duì)照組和假刺激組。說(shuō)明，神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)對(duì)IBD的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。3.6動(dòng)物應(yīng)激與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)性應(yīng)激是機(jī)體對(duì)內(nèi)環(huán)境或外界的超常刺激所產(chǎn)生的非特異性應(yīng)答反應(yīng)的總和，表現(xiàn)為下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸系(HPA axis)及交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的興奮，并伴有眾多組織和器官的功能變化。應(yīng)激不僅取決于外界環(huán)境因素的變動(dòng)，還受個(gè)體心理因素的影響。適當(dāng)?shù)膽?yīng)激對(duì)機(jī)體適應(yīng)外界刺激源的作用、維持自身的穩(wěn)態(tài)是有益的。但是過(guò)強(qiáng)或長(zhǎng)期的應(yīng)激則會(huì)給機(jī)體帶來(lái)嚴(yán)重危害。3.6.1應(yīng)激概述溫度、疼痛、運(yùn)輸、缺氧等應(yīng)激源，可以使機(jī)體的內(nèi)環(huán)境，生理機(jī)能和行為發(fā)生改變，進(jìn)而出現(xiàn)全身適應(yīng)性綜合癥的變化（General adaptation syndrome ，GAS）。機(jī)體對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的機(jī)制十分復(fù)雜，幾乎涉及