白細胞濾器在體外循環(huán)心臟手術(shù)中的應用

1、    白細胞濾器在體外循環(huán)心臟手術(shù)中的應用            作者：郭珊，王中時間：2007-11-22 12:25:00                     【關(guān)鍵詞】  體外循環(huán)；白細胞濾器心臟手術(shù)已成為普遍開展的醫(yī)

2、療技術(shù)，體外循環(huán)（Extracorporeal circulation,ECC）使心臟手術(shù)得以安全實施，但ECC所引起的炎性反應一直困擾著臨床醫(yī)師，這種反應可導致主要器官損傷，嚴重者可影響心臟手術(shù)效果，造成心臟術(shù)后并發(fā)癥和死亡。在ECC誘發(fā)的炎性反應中，激活的白細胞起著非常重要的作用，白細胞激活是造成ECC損傷的原因之一，因而在ECC中使用白細胞濾器可能會減輕炎性反應所造成的機體損傷，改善術(shù)后臨床轉(zhuǎn)歸1-2。近年來，ECC期間白細胞濾除得到普遍重視，學者們進行了大量的臨床和實驗研究，成為臨床研究的熱點之一。1  ECC心臟手術(shù)中白細胞介導的組織損傷   

3、 ECC期間，血液與人工界面的接觸對中性粒細胞構(gòu)成異常刺激。激活的中性粒細胞和血管內(nèi)皮細胞間的相互作用可嚴重影響組織功能。中性粒細胞表面表達的選擇素（L-section）和整合素（如CD11/CD18）將黏附分子（如細胞內(nèi)黏附分子-1，ICAM-1）黏附在內(nèi)皮細胞膜表面和細胞外基質(zhì)蛋白（VLA整合素家族）上，中性粒細胞隨之通過極其復雜的細胞內(nèi)機制透過內(nèi)膜向間質(zhì)遷移，這種遷移損傷內(nèi)皮細胞支架，破壞內(nèi)皮細胞間連接帶，使內(nèi)皮細胞的完整性喪失，引起組織損傷3。雖然中性粒細胞有保護機體不受病原侵害的作用，但異常的免疫反應可造成免疫紊亂。    ECC心臟手術(shù)過程中，骨髓中成

4、熟的中性粒細胞快速釋放入血，與循環(huán)中的中性粒細胞共同被激活，造成包括全身炎性反應綜合征在內(nèi)的術(shù)后并發(fā)癥。盡管ECC期間中性粒細胞計數(shù)由于黏附于血管壁、向組織內(nèi)遷移和血液稀釋等因素而降低，但ECC激活的細胞因子誘發(fā)骨髓中的中性粒細胞釋放入血及中性粒細胞從血管壁的脫落（中性粒細胞脫邊現(xiàn)象）造成ECC結(jié)束后早期中性粒細胞計數(shù)增加。ECC期間中性粒細胞被激活的主要原因是血液與人工界面的接觸和主動脈開放后的再灌注4。中性粒細胞髓過氧化物酶可將過氧化氫轉(zhuǎn)化為自由基，氧自由基和活性氧中介物可以啟動彈性蛋白酶的功能，通過損傷彈性蛋白酶抑制物-1-抗蛋白酶而破壞內(nèi)皮細胞的屏障功能5。激活的中性粒細胞通過彈性蛋白

5、酶的活動損傷內(nèi)皮基質(zhì)和內(nèi)皮細胞間連接（鈣黏附分子），這種損傷因再灌注期間生成的自由基的存在而不受蛋白酶抑制物的抑制，另外，中性粒細胞分泌的溶菌酶亦可以導致細胞死亡。2  ECC中白細胞濾除概念的引進    既往對ECC和缺血再灌注期間白細胞對機體的損傷進行了大量研究，并采用皮質(zhì)激素、抗氧化劑和單克隆抗體等措施以減輕過量聚集的中性粒細胞介導的病理性損傷，此外，技術(shù)上的改良，如使用肝素涂抹ECC管道、降低再灌注期間的氧分壓等都進行了臨床實踐，這些措施都有一定效果，但沒有取得顯著的臨床突破。    Fleming和Wright最先

6、提出白細胞濾除的概念6-7。Diepenhorst等報道使用脫脂藥棉制成的白細胞濾器，用來濾除紅細胞懸液和全血中的白細胞，但這種濾器阻力很大，需要很高的壓力8。以后用纖維素做濾器材料，而纖維素價格較高，且可激活補體系統(tǒng)。再后來滌綸濾器問世，這種濾器阻力低，血流快，廣泛用于血庫和床旁輸血。白細胞濾器在上世紀90年代被引入心臟外科領(lǐng)域，ECC中使用白細胞濾器的思路是早期排除體內(nèi)的中性粒細胞，以預防上述白細胞對機體的損傷9。3  ECC環(huán)路中不同部位的白細胞濾除3.1  動脈路白細胞濾器 上世紀90年代初，用于動脈路的白細胞濾器（Leukoguard LG6，Pall

7、Biomedical，NY，USA）最先應用于ECC。報道可減少70%的激活白細胞10，濾器在濾除白細胞時淋巴細胞和血小板不受影響，通過對一些細胞表面標志物如CD11b/CD18、CD45RO等物質(zhì)的測定顯示，濾器只濾除激活的白細胞11。臨床研究獲得的資料顯示ECC期間對白細胞進行濾除可改善臨床轉(zhuǎn)歸，Patel等在一項大樣本的瓣膜手術(shù)臨床研究中證實應用白細胞濾器可改善術(shù)后肺功能，縮短機械通氣時間、ICU滯留時間及住院時間12。Johnson和Ohto的研究也都證實白細胞濾除明顯改善術(shù)后肺功能，縮短ICU機械通氣時間13-14。Karaiskos等在患有慢性阻塞性肺疾患（COPD）接受ECC心臟

8、手術(shù)的患者應用白細胞濾器，結(jié)果顯示白細胞濾器起到保護肺功能的作用15。但也有報道對白細胞濾器的效果提出質(zhì)疑，Mair等對40例接受冠狀動脈旁路移植術(shù)患者進行的研究顯示，白細胞濾器組與標準動脈微栓濾器組相比（PALL-IG-6比AV-6），PaCO2、C反應蛋白、CK-MB和肌鈣蛋白均無顯著差異16。倪虹等的研究也認為動脈路白細胞濾器對術(shù)后肺功能沒有明顯保護作用17。也有學者認為ECC心臟手術(shù)白細胞激活是機體正常免疫反應，應用白細胞濾器可能會削弱患者的免疫反應，造成圍術(shù)期感染發(fā)生，從免疫學觀點來看，沒有足夠證據(jù)證明白細胞濾除有利于臨床預后18。由于各研究的ECC管理及外科手術(shù)技術(shù)各不相同，很難對

9、這些臨床研究進行對比。目前較為一致的看法是當轉(zhuǎn)機時間超過90 min時，白細胞濾除的臨床效果（如肺功能的改善等）與轉(zhuǎn)機時間呈正相關(guān)，即轉(zhuǎn)機時間越長，白細胞濾除的臨床益處越為顯著10，18。3.2  靜脈路白細胞濾器 Gu等的研究顯示因靜脈管路血液流速低，在此處進行白細胞濾除可能效果更好，該研究證實靜脈管路白細胞濾器可以減少中性粒細胞計數(shù)及IL-8濃度19。他們的后續(xù)研究顯示靜脈管路白細胞濾器可以有效濾除活性白細胞11。近期的一項研究提示在血流速度慢、濾器進出口壓力差值小的部位進行白細胞濾除可減少白細胞破壞，降低彈性蛋白酶釋放20。3.3  血液心肌保護液白細胞濾器

10、 缺血-再灌注損傷的病因?qū)W主要是氧化應激和白細胞介導的內(nèi)皮完整性的破壞。有很多證據(jù)支持在血液心肌保護液灌注管路使用白細胞濾器可減輕心肌損傷，改善心臟功能21。Sawa等的研究顯示對血液心肌保護液進行白細胞濾除可降低CK-MB濃度，減輕氧化損傷，減少術(shù)后正性肌力藥的用量22。Ichihara等的研究證實與對照組相比，白細胞濾器組過氧化脂類、彈性蛋白酶和CK-MB的數(shù)值均降低23。Hayashi和Roth等的研究發(fā)現(xiàn)白細胞濾器組冠狀靜脈竇血漿丙二醛（MDA）水平較對照組明顯降低，從而推斷白細胞濾器的應用可明顯減輕氧化應激對心肌細胞的損傷程度24-25。心肌保護液管路的白細胞濾器設(shè)計流量一

11、般低于500 ml/min。3.4  回收血液及機器余血白細胞濾除  心包腔及術(shù)后胸腔引流管回收血液中的白細胞濾除是另一個值得探討的問題，未經(jīng)處理的吸引血液中混有大量的組織碎片、可溶性因子如炎性細胞因子和激活的白細胞，對其進行白細胞濾除很有必要。Gu等將濾除了白細胞的機器余血回輸，發(fā)現(xiàn)可改善術(shù)后肺氣體交換功能26。4  白細胞濾器應用策略和時機    引起ECC炎性反應的機制較為復雜，目前的觀點是減輕炎性反應對機體的損傷不應該只通過針對某一致病因素的病理機制進行干預來達到，推薦綜合采用針對各個致病環(huán)節(jié)的措施以達到改善臨床轉(zhuǎn)歸

12、的目的。Matheis等報道單純使用肝素化管道對臨床預后無明顯影響，炎性介質(zhì)水平降低也不明顯，而在使用肝素化管道的同時結(jié)合使用白細胞濾器，則臨床預后較單純使用這兩種方法有明顯改善27。Olivencia-Yurvati等對冠狀動脈旁路移植術(shù)ECC期間聯(lián)合使用白細胞濾器和抑肽酶與單純使用抑肽酶兩種方法進行了對比，結(jié)果表明聯(lián)合使用可以明顯減少術(shù)后房顫的發(fā)生率28。    白細胞濾器的應用時機也是影響其使用效果的一個重要因素27。研究結(jié)果顯示白細胞濾器的濾過效果隨時間延長而降低29。如果ECC全程使用白細胞濾器，那么在主動脈開放時白細胞濾器  

13、60; 的效果有可能降低到不足以濾除影響臨床轉(zhuǎn)歸的激活白細胞，此時就應該考慮在再灌注之前更換一次白細胞濾器。較為實用的方法是轉(zhuǎn)流期間先使用普通動脈微栓濾器，同時并聯(lián)一個白細胞濾器，在再灌注期間鉗閉普通微栓濾器通路，開放白細胞濾器通路，這樣也避免了積聚在濾器中的白細胞釋放可溶性物質(zhì)進入循環(huán)造成組織損傷。5  結(jié)論    白細胞濾器為臨床防治ECC炎性反應提供了一個有力的措施，雖然其臨床應用效果尚存有爭議，是否增加圍手術(shù)期感染的風險也有待證實18，但多數(shù)研究人員認為白細胞濾器有較為明確的作用，應該逐漸在臨床推廣使用，對其使用的時機和使用的位置以及結(jié)

14、合其它措施的策略尚需進行更多的研究?！緟⒖嘉墨I】  1Fabbri A, Manfredi J, Piccin C,et al. Systemic Leukocyte filtration during cardiopulmonary bypass J. Perfusion, 2001, 16(suppl): 11-18.2Chen YF, Tsai WC, Lin CC, et al. Leukocyte depletion attenuates expression of neutrophil adhesion molecules during cardiopulmonary b

15、ypass in human beingsJ. J Thorac Cardiovasc Surg, 2002, 123(2): 218-224. 3Vestweber D. Molecular mechanisms that control endothelial cell contactsJ. J Pathol, 2000,190: 281-291. 4Gu YJ, de Vries AJ, Boonstra PW，et al. Leukocyte depletion results in improved lung function and reduced inflammatory res

16、ponse after cardiac surgeryJ. J Thorac Cardiovasc Surg, 1996, 112: 494-500.5Zimmerman BJ, Granger N. Reperfusion-induced leukocyte infiltration: role of elastaseJ. Am J Physilo, 1990, 259: H390-394.6Fleming A. A simple method for removing leukocyte from bloodJ. Br J Exp Path, 1926, 7: 281-286.7Wrigh

17、t AE. On some new methods, devices and apparatus for the routine and the research laboratoryJ. Lancet,1926,1:4-7.8Diepenhorst P, Sprokholt R, Prins HK. Removal of leukocyte from whole blood and erythrocyte suspensions by filtration through cotton wool. I. Filtration techniqueJ. Vox Sang, 1972, 23: 3

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19、sion, 1992, 7: 131-140.11Smit JJ, de Vries AJ, Gu YJ, et al. Filtration of activated granulocytes during cardiopulmonary bypass surgery: a morphologic and immunologic study to characterize the trapped leukocytesJ. J Lab Clin Med, 2000, 135: 238-246.12Patel AN, Sutton SW, Livingston S, et al. Clinica

20、l benefits of leukocyte filtration during valve surgeryJ. Am J Surg, 2003, 186(6): 636-639.13Johnson D, Thompson D, Mycyk T, et al. Depletion of neutrophils by filter during aortocoronary bypass surgery transiently improves postoperative cardiorespiratory statusJ. Chest, 1995, 107: 1253-1259.14Ohto

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