糖尿病二甲雙胍的治療

1、臨床藥理學(xué)學(xué)號：0825700008二甲雙胍治療糖尿病（XX 08級臨床3班 成都）【摘要】二甲雙胍可通過減少肝臟葡萄糖輸出,提高胰島素的敏感性,改善胰島素抵抗等作用降低血糖。目前,美國糖尿病聯(lián)合會和歐洲糖尿病研究學(xué)會達(dá)成共識,認(rèn)為二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線用藥并貫穿治療始終。從另外一方面，二甲雙胍能改善糖脂代謝,改善胰島素抵抗,減輕體質(zhì)量,對心血管有良好的保護(hù)作用,是眾多口服降糖藥物中的一線用藥,是一線治療的最佳選擇。近年來對二甲雙胍降糖作用以外的臨床應(yīng)用研究不斷深入,已被應(yīng)用于多囊卵巢綜合征,非酒精性脂肪性肝病等多種疾病的治療。二甲雙胍最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng),乳酸酸中毒則非常罕見

2、,故能安全地用于糖尿病前期與糖尿病的治療。【關(guān)鍵字】糖尿??；二甲雙胍 ；臨床應(yīng)用；副作用【Abstract】Metformin can increase the sensitivity of insulin and ameliorate the insulin resistance through decreasing the output of hepatic glycogen1 American Diabetes Association and European Association for the Study of Diabetes have reached the consensus

3、 that Metformin is the first-line drug in the treatment of diabetes and should be app lied during the whole course. On the other hand, Metformin can improve glycometabolism and lipidmetabolism, ameliorate insulin resistance, reduce bodyweight, and has protective effects on cardiovascular system1Metf

4、ormin is usually the first-line medication used for treatment of type 2 diabetes mellitus. In recent years, the researches on the clinical application of metformin is not only limited to its role as one of oral hypoglycemic agent, but also the application of the therapy of other diseases , such as p

5、olycystic ovarian syndrome, nonalcoholic fatty liver disease and so on. In the near future, more and more studies will be performed1. The most common adverse reactions 共7頁，第1頁of metformin is the gastrointestinal reactions, and lactic acidosis is very rare, as a result, it could be usedin pre-diabete

6、s and diabetes treatment safely.【Keywords】Diabetes; Metformin; clinical application; side effects前言糖尿病是全球第4位致死性疾病，在中國是第3位致死因素。目前全球約有2.39億人患有糖尿病。中國約有2500萬糖尿病患者，若加上潛在人群，受糖尿病威脅的總數(shù)達(dá)到4000萬人。到2025年，中國患者預(yù)計(jì)可達(dá)5000萬以上。糖尿病是由于遺傳、環(huán)境、免疫等因素相互作用，導(dǎo)致胰島素分泌絕對或相對不足，引起蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征。1而二甲雙胍的臨床作用包括控制血糖和糖尿病的危險(xiǎn)因素,阻斷

7、糖耐量減低或空腹血糖受損,調(diào)整糖尿病體質(zhì),治療代謝綜合征,改善胰島素抵抗并治療胰島素抵抗相關(guān)疾病及多囊卵巢綜合征等;還可通過抗蛋白質(zhì)糖化、抗血小板、抗自由基、抗血管內(nèi)皮慢性炎癥等作用防治糖尿病慢性血管并發(fā)癥。對慢性心力衰竭可能有益,且不良反應(yīng)較少。二甲雙胍臨床適應(yīng)證有所擴(kuò)大,可安全地用于糖尿病及其并發(fā)癥的防治2。正文 雙胍類藥的應(yīng)用源于上世紀(jì)50年代,當(dāng)時(shí)首例藥物苯乙雙胍(Phenformin) 又稱降糖靈、苯乙福明,但苯乙雙胍服后可使血乳酸水平升高27 %52. 2 % ,成為在國外被淘汰的原因。1985 年7 月由澳大利亞Alphaphar 公司研制的二甲雙胍(Metformin) 上市,

8、廣泛應(yīng)于內(nèi)分泌臨床,被推薦于肥胖和超重的糖尿病者一線用藥,在有些國家尚推薦用于非肥胖者的首選藥,此外,美國近期被批準(zhǔn)用于兒童 共7頁，第2頁和青少年糖尿病者應(yīng)用3，且美國糖尿病防治計(jì)劃(DPP) 結(jié)果證實(shí),二甲雙胍干預(yù)治療3 年可使糖尿病發(fā)病率降低31 %4 。二甲雙胍作用于糖尿病的治療可以一句話形容，那就是“強(qiáng)力降糖,胖者尤佳,鶴立雞群，不增加體重”，具體作用機(jī)制歸納如下：（1） 二甲雙胍對AMP激活蛋白激酶(AMPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)使減少膽固醇合成，減少糖原合成和糖異生,促進(jìn)糖氧化，減少蛋白合成，促進(jìn)糖攝取和氧化利用。（2）二甲雙胍改善胰島素抵抗，其主要通過提高肌肉、肝臟胰島素受體酪氨酸激酶

9、的活性,促進(jìn)糖原合成。在脂肪組織,二甲雙胍可促進(jìn)游離脂肪酸的再酯化并抑制脂解作用,通過減少脂毒性間接改善胰島素抵抗。（3）二甲雙胍對血管有保護(hù)作用：減輕高胰島素血癥,降低血糖; 改善心肌舒張功能; 降低血清TC、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-c)水平,升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)水平; 降低氧化應(yīng)激; 降低血漿纖溶酶原激活物抑制物( Plasminogen activator inhibitor-1,PA I-1)活性; 增加組織型纖溶酶原激活物( Tissue plasminogen activator , tPA)活性; 降低血管性血友病因子( vWF)水平; 抑制血小板的黏附和

10、聚集;預(yù)防體質(zhì)量增加; 改善血管舒張功能,對血管內(nèi)皮和(或)血管平滑肌細(xì)胞可能有直接作用5。不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 在二甲雙胍用藥初期，尤其是空腹服藥，約有1020的患者會出現(xiàn)胃腸道不適反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、食欲減退、口中有金屬異味、大便稀薄及腹瀉等，這是因?yàn)槠胀▌┬偷亩纂p胍在胃內(nèi)立即溶解后，高濃度的鹽酸二甲雙胍粘附在消化道黏膜上引起的刺激所導(dǎo)致的。服藥后一定時(shí)間內(nèi)可能會出 共7頁，第3頁現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉，為水樣便，可給予氧氟沙星治療后癥狀未緩解，如癥狀并不突出,繼續(xù)服用或改為餐后即服,癥狀可逐漸自行緩解乃至消失 6 。過敏反應(yīng) 發(fā)生率較低，且一般反應(yīng)輕微，局部變現(xiàn)為粉紅色條狀丘疹。且較多為動物來源的

11、胰島素所致，全身性過敏反應(yīng)有蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、紫癜、偶可出現(xiàn)過敏性休克7 8。減少鈣吸收 長期服用二甲雙胍可能抑制鈣的吸收,因維生素B12的吸收依賴于鈣吸收,故可能導(dǎo)致維生素B12及鈣的缺乏,但對葉酸沒有影響。長期服用二甲雙胍者可適當(dāng)補(bǔ)充鈣與維生素B12 5。腎功能損害 二甲雙胍主要從小腸吸收,在血中較穩(wěn)定,不與血漿蛋白結(jié)合，即二甲雙胍?guī)缀跻栽螐哪蛑信懦?從血中清除較快,12 小時(shí)可清除90 %。其腎臟清除率超過腎小球?yàn)V過率,表明是從腎近曲小管分泌。二甲雙胍本身不損害腎臟,但當(dāng)其用于慢性腎病腎功能減退的患者時(shí),排泌受阻,可能會在體內(nèi)蓄積致乳酸性酸中毒, 且非甾體類抗炎藥物和血管轉(zhuǎn)換酶抑

12、制劑可增加腎臟病患者使用二甲雙胍治療時(shí)發(fā)生乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)性,不過這僅見個(gè)例報(bào)道9。轉(zhuǎn)氨酶升高 一般認(rèn)為糖尿病合并NAFLD 轉(zhuǎn)氨酶在正常高限23 倍以下時(shí)使用二甲雙胍是較安全的，故術(shù)前使用二甲雙胍仍需謹(jǐn)慎,宜術(shù)前48 h 撤除二甲雙胍,待術(shù)后患者的臨床情況恢復(fù)后再繼續(xù)使用10。低血糖反應(yīng) 為胰島素最常見的不良反應(yīng)，多因未按時(shí)進(jìn)食、運(yùn)動過多或胰島素劑量過大而引起。二甲雙胍單獨(dú)使用不會導(dǎo)致低血糖，但是和胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用可增加低血糖的危險(xiǎn)性。臨床上出現(xiàn)饑餓感、出汗、頭暈、心 共7頁，第4頁悸、煩躁、震顫等癥狀，甚至出現(xiàn)驚厥和昏迷11 12。乳酸酸中毒 為降低乳酸酸中毒的發(fā)生率,在血

13、糖控制不理想,出現(xiàn)糖尿病酮癥、長期禁食、重癥感染、酗酒、肝功能不全及組織缺氧等情況下需避免應(yīng)用二甲雙胍。同時(shí),用非類固醇類抗炎藥,利尿劑會增加二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn),尤其是近期聯(lián)合使用H22拮抗劑(如西米替丁)的患者。臨床表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、過度換氣、神志障礙，血液中乳酸濃度增加而不能用尿毒癥、酮癥酸中毒或水楊酸中毒等。病人服藥過程中如出現(xiàn)血乳酸增高>3mmol/L，尿酮體、血肌酐> 120mmol/L者忌用，尿酮陽性應(yīng)立即停藥。如病人出現(xiàn)心絞痛，心肌梗塞，間歇性跛行，以及敗血癥，心、肺和肝、腎功能惡化時(shí)均應(yīng)停藥，及時(shí)改用其它降糖藥或用胰島素13。綜上所述的皆是理論的見解，可根

14、據(jù)美國斯坦福大學(xué)S.R.Salpeter等人幾日發(fā)表的一篇綜述顯示，二甲雙胍與安慰劑或其他降糖藥物相比，并不增加糖尿病患者的乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)14。耐受性 研究表明，對于從未接受藥物治療的2型糖尿病患者，無論是西格列汀和二甲雙胍固定劑量聯(lián)合或單藥聯(lián)合治療均能顯著降低糖化血紅蛋白（HbA1c）。給予格列齊特聯(lián)合二甲雙胍治療12周，HbA1c(8.53vs.7.46) FPG(182.83vs.111.08)和PPG(261.68vs.165.25) 顯著降低的同時(shí)血脂水平也得到改善，低密度脂蛋白、甘油三酯及總膽固醇均顯著降低(p<0.001)，患者耐受性良好。由此可見，二甲雙胍的耐受性較好，能

15、夠較好的治愈糖尿病15。從1957年首次在臨床應(yīng)用,到目前在2型糖尿病治療中一線用藥地位的鞏固及確定,二甲雙胍走過了輝煌的50年,雖幾經(jīng)沉浮起落,但日益增多的循證醫(yī)學(xué)證 共7頁，第5頁據(jù)又鞏固了它在國際糖尿病權(quán)威指南中的地位,二甲雙胍不但可降低血糖，而且還具有不增加體重、不引起低血糖、改善血脂狀況、抑制血栓形成、改善心血管預(yù)后、方便與其他降糖藥聯(lián)用等優(yōu)點(diǎn),且副作用較少，用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)掌握“小劑量開始，緩慢加量”的原則，選擇長效劑型有助于預(yù)防胃腸不適。應(yīng)當(dāng)引起注意的是，該藥的一些禁忌證，特別是腎功能不全時(shí)，為了避免藥物蓄積，用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)監(jiān)測腎功能或終止用藥?？傊?二甲雙胍被作為從最早期治療直到以后作為

16、其它藥物治療的基礎(chǔ)用藥,奠定了二甲雙胍在糖尿病治療中的基石地位,其有效降糖外的作用和機(jī)制仍有待于進(jìn)一步深入研究。參考文獻(xiàn)：1羅建東，肖順漢.治療糖尿病藥物的臨床應(yīng)用.臨床藥理學(xué).北京：科學(xué)出版社.2008,3:207.2 吳琳華,劉紅梅,趙紅光,等. 鹽酸二甲雙胍緩釋片的生物等效性評價(jià)J . 中國藥學(xué)雜志,2006 ,414 (3) :214.3 陳歡歡. 二甲雙胍50年進(jìn)程. 國際內(nèi)科學(xué)雜志,2008,10, 35(10).4 Knowler WC ,Barrett2Connor E ,Fowler SE ,et al . Reduction in the inci2 dence of ty

17、pe 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl JMed ,2002 ,346 :3932403.5 衡先培, 楊柳清, 翁苓, 謝瑜, 李秀鈞. 二甲雙胍的臨床應(yīng)用. 國際內(nèi)分泌代謝雜志, 2006, 5, 26 (3).6王志. 合理應(yīng)用常用降糖藥二甲雙胍. 中國醫(yī)藥報(bào),2010,11,30.7 徐邦奎,王國華,李顯文. 二甲雙胍致低血糖一例報(bào)告, 遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2005 , 4, 28 (2).8 孫瑞菊, 鞠法紅. 二甲雙胍致過敏反應(yīng) J . 實(shí)用醫(yī)技雜志,2004, 11( 5) : 582. 9 劉丹,傅祖植.二甲雙胍臨床應(yīng)用中的幾個(gè)問題. 中華糖尿病雜志,2005,13(2):149.10 邵來堂. 鹽酸二甲雙胍致谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常升高 J . 江蘇藥學(xué)與臨床, 2004, 12 : 82. 共7頁，第6頁 11 李萍, 馮平. 二甲雙胍致低血糖昏迷1例 J . 中國藥