3.30生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證方案.doc2解讀

1、天津創(chuàng)新制藥有限公司GMP文件天津創(chuàng)新制藥有限公司驗證文件編號：YZ JB04028A固體制劑設(shè)備清潔驗證方案起草部門：生產(chǎn)技術(shù)部起草人：起草日期：會審人： 會審日期：批準(zhǔn)人： 批準(zhǔn)日期： 生效日期：驗證立項申請表驗證領(lǐng)導(dǎo)小組：根據(jù)公司驗證計劃，生產(chǎn)技術(shù)部決定成立清潔驗證方案課題.該課題組長： _成員：、請領(lǐng)導(dǎo)小組批示申請部門負(fù)責(zé)人簽章：申請日期：年 月 日審批意見:驗證領(lǐng)導(dǎo)小組簽章：審批日期：年 月 日1 驗證目的2 驗證計劃及范圍3 驗證機(jī)構(gòu)與職責(zé)4 清潔驗證方法學(xué)的建立4.1溶劑的選擇4.2清潔驗證方法學(xué)建立：421色譜條件的選擇4.2.2對照濃度的選擇4.2.3清潔的檢測方法擬定4.2

2、.4檢測方法驗證4.2.4.1線性關(guān)系4.2.4.2回收試驗4.2.4.3穩(wěn)定性試驗4.2.4.4重復(fù)性試驗4.2.5清潔的檢測方法確立5 清潔方式的選擇6 清潔用體積選擇7 取樣方法8 重復(fù)性試驗（清洗頻次）制定SOP第3頁共25頁天津創(chuàng)新制藥有限公司GMP文件1. 驗證目的為了防止設(shè)備清潔過程中，由于溶劑選擇不合理、清潔方式不合理、參照物選擇不當(dāng)及其限 度確定的不合理、取樣及清潔分析方法不科學(xué)、人員培訓(xùn)不到位等等原因，都會產(chǎn)生清潔效果不 徹底的情況，造成上批產(chǎn)品中活性物質(zhì)殘留超限，對下批產(chǎn)品產(chǎn)生交叉污染，因此在設(shè)備清潔過 程中需要對其進(jìn)行驗證，從目檢、理化分析和微生物的試驗角度并證明生產(chǎn)設(shè)

3、備清潔消毒過程合理、有效，驗證各設(shè)備清潔規(guī)程的可操作性，以表明各設(shè)備清潔方法能夠滿足生產(chǎn)工藝的要求， 不會對下批次產(chǎn)品造成污染或交叉污染。2. 驗證計劃及范圍：2.1驗證計劃：2.1.1驗證方案起草及批準(zhǔn)：從年 月曰至 年 月曰，完成驗證方案2.1.2驗證實施時間：從 年 月曰至 年 月 日驗證及時做檢驗項目，完成檢驗完成數(shù)據(jù)統(tǒng)計。2.1.3起草報告：從年月 日至 年 月曰，數(shù)據(jù)匯總分析、完成驗證報告。2.2驗證范圍：固體制劑車間生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證.3. 驗證機(jī)構(gòu)與驗證職責(zé)驗證參與部門：生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量部、設(shè)備動力部、中心化驗室、制劑車間驗證負(fù)責(zé)部門：驗證領(lǐng)導(dǎo)小組 職責(zé)：3.1驗證領(lǐng)導(dǎo)小組3.1

4、.1負(fù)責(zé)驗證方案的審批。3.1.2負(fù)責(zé)驗證協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目順利實施。3.1.3負(fù)責(zé)驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核及驗證報告的批準(zhǔn)。3.1.4負(fù)責(zé)發(fā)放驗證證書。3.1.5負(fù)責(zé)設(shè)備清潔驗證周期的確認(rèn)。3.2設(shè)備動力部3.2.1負(fù)責(zé)空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、潔凈壓縮空氣制備系統(tǒng)、供配電設(shè)備的運(yùn)行，并做好相 應(yīng)的記錄。3.2.2負(fù)責(zé)生產(chǎn)設(shè)備維護(hù)維修。3.3生產(chǎn)技術(shù)部3.3.1負(fù)責(zé)起草 清潔驗證驗證方案，反饋和落實。3.3.2負(fù)責(zé)產(chǎn)品驗證的實施。333負(fù)責(zé)收集各項驗證試驗記錄，完成驗證報告，報驗證領(lǐng)導(dǎo)小組。3.3.4負(fù)責(zé)擬定產(chǎn)品驗證的周期。3.4質(zhì)量部3.4.1負(fù)責(zé)制定清潔驗證方法學(xué)的建立，以及

5、清潔驗證過程中待測樣品的取樣，分析檢驗，出具 檢驗報告書。3.4.2負(fù)責(zé)清潔驗證過程全方位的監(jiān)控。3.5參加驗證人員確認(rèn)姓名所在部門職務(wù)是否經(jīng)培訓(xùn)，已合格吳崧生產(chǎn)技術(shù)部部門經(jīng)理是否成員職務(wù)部門職責(zé)劉素艷質(zhì)量管理部部門經(jīng)理是否邢玉萍片劑車間車間主任是否杜艷如化驗室主任是否賀家祥設(shè)備部部門經(jīng)理是否確認(rèn)人：復(fù)核人:日期：年 月日4. 原液法清潔驗證方法學(xué)的建立4.1溶劑的選擇我公司固體制劑生產(chǎn)線僅有鹽酸阿撲嗎啡舌下片一個品種，主料是鹽酸阿撲嗎啡，輔料甘露醇、乳糖、微晶纖維素等等都是常見輔料，依據(jù)近期國內(nèi)外文獻(xiàn)報告， 產(chǎn)品中所用輔料 都具有較高的安全性，對人體無危害，所以選定鹽酸阿撲嗎啡作為殘留物限度

6、的檢測標(biāo)準(zhǔn)；現(xiàn)參照2010版中國藥典前言溶解度項下， 做鹽酸阿撲嗎啡的溶解 度實驗，找出鹽酸阿撲嗎啡極易溶解的溶劑， 作為清潔溶劑，根據(jù)驗證指南對溶劑選擇的原則，本次實驗首先選擇安全性最高的水作為清潔溶 劑。實驗結(jié)果 見下表；從表中實驗數(shù)據(jù)可以確認(rèn)，鹽酸阿撲嗎啡易溶解于水，所以選擇純化水、 純化水作為溶劑。表一：鹽酸阿撲嗎啡溶解情況序號溶質(zhì)重量（g）鹽酸阿撲嗎啡在水中的的溶解度情況結(jié)果11.0017將本品1.0017 g溶解在10mL水中，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖， 觀察30分鐘。21.0017將本品1.0017 g溶解在30mL水中，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖， 觀察30分鐘。31.0635將本品1.06

7、35 g溶解在50mL水中，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖， 觀察30分鐘。41.0631將本品1.0631 g溶解在100mL水中，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖， 觀察30分鐘。表二、清潔劑的標(biāo)準(zhǔn)清潔劑產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)純化水符合國家純化水 GB5749-85生活純化水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)純化水符合中國藥典2010版二部純化水項下標(biāo)準(zhǔn)4.2清潔驗證分析方法的建立：由于本品含量測定的檢測方法為高效液相法，故本品清潔驗證樣品殘留物的檢測采用與含量 測定相同的測定方法。具體色譜條件如下：4.2.1、色譜條件的選擇用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以 0.05mol/L磷酸二氫鈉溶液（取磷酸二氫鈉7.8g，用1000ml水溶解，以10%的磷

8、酸溶液調(diào)節(jié) pH至2.5 ±.1）-甲醇-乙腈（70： 20： 10）為流動相，檢 測波長為273nm。（附圖譜）4.2.2、對照濃度的選擇根據(jù)清潔驗證指南的相關(guān)要求，并結(jié)合本品文獻(xiàn)報道的安全性，故將本品的檢測限度擬定為10g/mJ依法配制上述溶液，精密量取20 1L注入液相色譜儀，記錄色譜圖，計算出此濃度項下的溶液的S/N為2877，遠(yuǎn)大于3,符合檢測要求，故將本品的檢測限度確定為101 g/mJ4.2.3、清潔的檢測方法用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以 0.05mol/L磷酸二氫鈉溶液（取磷酸二氫鈉7.8g，用1000ml水溶解，以10%的磷酸溶液調(diào)節(jié) pH至2.5 ±

9、;.1）-甲醇-乙腈（70： 20： 10）為流動相，檢 測波長為273nm。對照溶液：取鹽酸阿撲嗎啡對照品適量，加水制成每ml約含10 ig勺溶液。4.2.4、檢測方法驗證4.2.4.1線性關(guān)系取鹽酸阿撲嗎啡對照品適量，精密稱定，加流動相溶解制成每ml含鹽酸阿撲嗎啡0.1mg的溶液，作為母液；依次精密量取母液7ml、6ml、5ml、4ml、3 ml分別置50ml量瓶中加流動相稀釋至刻度，搖勻，即得線性溶液 0.014mg/ml、0.012mg/ml、0.010mg/ml、0.008mg/ml、0.006mg/ml。 依次精密量取上述溶液各20 iL,按濃度由小到大的順序依次注入液相色譜儀，記

10、錄色譜圖。以鹽酸阿撲嗎啡濃度為橫坐標(biāo)，以主峰峰面積為縱坐標(biāo)，繪制線性曲線，計算線性相關(guān)系數(shù)。試驗數(shù)據(jù)線性溶液濃度峰面積12345線性方程線性相關(guān)系數(shù)線性曲線如下驗收標(biāo)準(zhǔn)鹽酸阿撲嗎啡濃度與峰面積應(yīng)呈線性，線性相關(guān)系數(shù)應(yīng)大于0.99結(jié)果：4.242回收試驗按處方配比稱取空白輔料9份，每份各30mg，分別置9個50ml的量瓶中；精密稱取鹽酸阿撲嗎啡對照品10.0mg置100ml量瓶中，作為對照品儲備液，分別精密量取對照品儲備液2.5ml、5.0ml、7.5ml各三份置上述裝有空白輔料的9個量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，過濾，即得準(zhǔn)確度50%、100%、150%的溶液。精密量取對照品溶液和各準(zhǔn)確度

11、溶液各20 yL,注入液相色譜儀，記錄色譜圖。計算回收率及其RSD%試驗數(shù)據(jù)名稱加入量mg測得值mg回收率%RSD%50%-150%-250%-3100%-1100%-2100%-3150%-1150%-2150%-3驗收標(biāo)準(zhǔn)：各濃度溶液項下回收率均應(yīng)在98.0%102.0%之間，回收率的RSD%應(yīng)不得過2%。試驗結(jié)果4.243穩(wěn)定性試驗取對照溶液置室溫下放置，分別于0h、1h、2h、4h下精密量取20 L注入液相色譜儀，記錄色譜圖，計算峰面積的 RSD%試驗數(shù)據(jù)：時間（h）124AVERSD%峰面積結(jié)果:4.2.4.4重復(fù)性試驗精密量取對照溶液 20 L注入液相色譜儀，連續(xù)進(jìn)樣六次。記錄色譜

12、圖，計算峰面積的RSD%試驗數(shù)據(jù)：序號123456AVERSD%峰面積結(jié)果:結(jié)論：經(jīng)選擇 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以 0.05mol/L磷酸二氫鈉溶液（取磷酸二 氫鈉7.8g，用1000ml水溶解，以10%的磷酸溶液調(diào)節(jié) pH至2.5 ±.1）-甲醇-乙腈（70： 20： 10） 為流動相，以檢測波長為 273nm為色譜柱條件，經(jīng)過線性關(guān)系試驗、回收試驗、穩(wěn)定性試驗、重 復(fù)性試驗，結(jié)果證明清潔驗證方法學(xué)的建立是合理、可行的。5. 清潔方式的選擇根據(jù)產(chǎn)品化合物的性質(zhì)，以及本品的溶解度情況，清潔劑選用純化水 或純化水。依據(jù)具體設(shè)備不同，結(jié)構(gòu)不同，采用上述水浸泡、動態(tài)溶解、噴淋、手

13、工擦拭、手工刷洗等方式，另外，由 于受到批次數(shù)量的限制，所以小清的驗證留待以后正式生產(chǎn)再做，現(xiàn)在不論是換品種，還是同品 種換批，都采用大清場的方式。各個設(shè)備清潔方式如下所述：5.1 CH- 30槽型混合機(jī)的清潔方式：動態(tài)溶解。向槽型混合機(jī)中注入 23.5升的純化水，用清潔專用絲光毛巾將混合機(jī)內(nèi)表面及攪拌槳表面所 附著的可見藥品清洗干凈，開動攪拌槳動態(tài)溶解5分鐘，將攪拌槳死角處藥品附著物清洗干凈，傾出洗滌水，設(shè)備表面用純化水擦拭干凈。再用23.5升純化水重復(fù)以上操作一遍，最后晾干。5.25.2 YK-160搖擺式顆粒機(jī)的清潔方式：浸泡、刷洗。5.2.1生產(chǎn)結(jié)束后，拆下滾筒、卷網(wǎng)軸、篩網(wǎng)，用不銹鋼

14、鏟刀將藥物積垢清除，將拆下的各 部件放到20升的不銹鋼桶中，拿到清洗間后，在不銹鋼桶中加入13升純化水浸泡5分鐘，刷洗直至目檢合格，然后將水放掉。再用純化水沖洗兩遍，每次20升，最后晾干。5.2.2在10升的不銹鋼盆中加入 7升純化水，用絲光毛巾擦拭該設(shè)備的料斗、主機(jī)內(nèi)表面部 分，擦洗干凈，將水倒掉，再用7升純化水擦拭干凈，晾干。5.2.3用純化水濕過的清潔專用絲光毛巾擦凈設(shè)備外壁至無藥品殘留物。5.3 VH-0.04 高效混合機(jī)的清潔方式：動態(tài)溶解。5.3.1先將出料口閥門關(guān)閉，從上口加入13升純化水入混合筒內(nèi)，關(guān)閉上料口，開啟VH-0.04高效混合機(jī)轉(zhuǎn)動五分鐘，然后排出；再用13升純化水重

15、復(fù)以上操作一遍。最后晾干5.3.2以純化水潤濕的清潔專用布擰干后擦拭混合筒外壁、動力臂和機(jī)座表面（擦拭定時器 開關(guān)和離合開關(guān)時，切勿使設(shè)備滯水），直至表面無滯留物。5.4 RXH-0型系列循環(huán)烘箱的清潔方式：浸泡、刷洗。5.4.1首先將該烘箱里的不銹鋼盤子全部拿到清洗間放入清洗槽中，在清洗槽中加入150升純化水漫過所有的盤子，浸泡5分鐘，逐個刷洗，直至目檢合格，然后將水放掉。再用純化水沖洗兩遍。每遍60升純化水，最后晾干。5.4.2在20升的不銹鋼桶中加入 13升的純化水，用塑料刷子蘸取純化水將箱體內(nèi)外表面及 烘車刷洗干凈，再用絲光毛巾擦拭該設(shè)備的內(nèi)壁以及托架部分，擦拭完畢后，將水倒掉；再用1

16、3升純化水擦洗。重復(fù)以上操作，直到目檢合格。5.4.3將烘盤放在烘車上，然后放入烘箱內(nèi)烘干，待用。5旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)的清潔方式：浸泡、刷洗。5.5.1首先用設(shè)備吸塵器將轉(zhuǎn)臺上殘留的原料清潔干凈。5.5.2拆下所有沖頭，上下沖及中膜分開放置。然后將該設(shè)備的中模、沖頭、料斗、布料器全部都拆卸下來，放到20升的不銹鋼桶中，拿到清洗間后，在不銹鋼桶中加入13純化水浸泡5分鐘，逐個刷洗，直至目檢合格，然后將水放掉。再用13升純化水重復(fù)操作一遍；最后晾干。中模、沖頭分別用食品級機(jī)油擦拭避免生銹腐蝕。5.5.3在10升的不銹鋼盆中加入 7升的純化水，用絲光毛巾反復(fù)擦拭該設(shè)備的轉(zhuǎn)盤、?？住?機(jī)器擋板內(nèi)壁部分，擦拭

17、完畢后，將水倒掉；再用7升純化水重復(fù)擦洗一遍，最后晾干。5.3.4用純化水潤濕過的清潔專用布擦拭設(shè)備表面至無藥品殘留物，設(shè)備見本色。5.6 DPP-140E平板硬質(zhì)雙鋁泡罩包裝機(jī)的清潔方式：擦洗5.6.1清除機(jī)身上的冷鋁、鋁箔等內(nèi)包材，在 10升的不銹鋼盆中加入 7升的純化水，用絲光 毛巾反復(fù)擦拭該設(shè)備的下料斗、 布料器、滑道部分，用清潔專用布擦拭至無殘留藥粉，將水倒掉，再用7升純化水重復(fù)清洗后，存放于清洗間指定區(qū)域自然晾干。5.6.2用手盤設(shè)備使成型模具處于最大張開位置，在10升的不銹鋼盆中加入 7升的純化水，用純化水浸濕清潔專用絲光毛巾，擰干后擦拭操作臺面、上下加熱板面、主動輥、批號裝置、

18、沖 切裝置外表面及 PVC鋁箔放卷輥、PVC鋁箔檢測裝置和各張緊輥、塑料續(xù)接裝置、熱壓輥、張緊輪、料斗、攪拌器內(nèi)外表面的殘留藥粉；用鑷子夾住已浸濕的清潔專用布，擦拭每個成型模具 凹模及主動輥凹模至無殘留藥粉。將水倒掉，再用7升純化水浸濕清潔專用絲光毛巾，擰干后擦拭以上各部位至無殘留藥粉，設(shè)備見本色。5.6.3用純化水浸濕清潔專用布，擰干后擦拭機(jī)身及控制面板至無殘留藥粉，設(shè)備見本色。5.6.4用純化水浸濕清潔專用布，擰干后擦拭主機(jī)箱內(nèi)傳動部位的支座和電機(jī)外殼至無殘留 藥粉，設(shè)備見本色。5.7周轉(zhuǎn)容器具盆、桶、勺子、鏟子的的清潔方式：刷洗、淋洗。5.7.1將20升桶拿到清洗間后，在桶中加入10升純

19、化水，用塑料刷子蘸取純化水將不銹鋼桶內(nèi)外表面刷洗直至目檢合格，再用純化水淋洗兩遍。每遍用10升純化水，然后將水放掉。最后晾干。5.7.2將10升盆拿到清洗間后，在盆中加入7升純化水，用塑料刷子蘸取純化水將不銹鋼盆內(nèi)外表面刷洗直至目檢合格，再用純化水淋洗兩遍。每遍用7升水，然后將水放掉。最后晾干。5.7.3將勺子、鏟子拿到清洗間后， 放到10升的不銹鋼盆中，在不銹鋼盆中加入 7升純化水， 用塑料刷子蘸取純化水將不銹鋼勺子、鏟子內(nèi)外表面刷洗直至目檢合格，再用純化水淋洗兩遍， 每遍7升純化水，然后將水放掉。最后晾干。6. 清潔用體積的選擇：依據(jù)設(shè)備不同，清潔方法不同，選取清潔劑的體積也不同，具體如下

20、：6.1 CH- 30槽型混合機(jī)清潔用體積的選擇：向槽內(nèi)加水時，水位應(yīng)漫過其攪拌軸，經(jīng)過測試，清潔劑純化水體積為 23.5升。6.2 YK-160A搖擺式顆粒機(jī)清潔用體積的選擇：6.2.1清潔滾筒、卷網(wǎng)軸時，在20升的不銹鋼桶中加入 13升水后進(jìn)行動態(tài)溶解。6.2.2清潔料斗時，在10升的不銹鋼盆中加入 7升水后進(jìn)行刷洗。6.3 VH-0.04 高效混合機(jī)清潔劑體積選擇：向混合桶內(nèi)加入13升水后進(jìn)行動態(tài)溶解。6.4 RXH-0型系列循環(huán)烘箱清潔劑體積選擇：641清潔盤子時，將盤子放入清洗槽中，向清洗槽內(nèi)加水約150升至漫過所有的盤子后刷洗。642 清潔烘箱內(nèi)壁及其盤架時，在20升不銹鋼桶中加入

21、13升水后刷洗。6.5 ZP43型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)清潔劑體積的選擇：6.5.1清潔中模、沖頭、料斗時，在20升的不銹鋼桶中加入 13升水后進(jìn)行刷洗。6.5.2 清潔轉(zhuǎn)盤、?？?、機(jī)器擋板內(nèi)壁時，在10升的不銹鋼盆中加入7升水后進(jìn)行擦洗。6.6 DPP-140E平板硬質(zhì)雙鋁泡罩包裝機(jī) 清潔劑體積的選擇：6.6.1清潔下料斗、布料器、滑道時，在10升的不銹鋼盆中加入 7升水后進(jìn)行擦洗。6.6.2清潔操作臺面、上下加熱板面、主動輥等時，在10升的不銹鋼盆中加入 7升水后進(jìn)行擦洗。 6.7周轉(zhuǎn)容器具盆、桶、勺子、鏟子清潔劑體積的選擇6.7.1清潔桶時，在20升不銹鋼桶中加入 13升的水后進(jìn)行刷洗。6.7.2

22、清潔盆時，在10升不銹鋼盆中加入 7升的水后進(jìn)行刷洗。6.7.3 清潔勺子、鏟子時，在 10升的不銹鋼盆中加入 7升水后進(jìn)行刷洗。7. 取樣7.1 “原液”取樣法：在鹽酸阿撲嗎啡舌下片生產(chǎn)結(jié)束后，按照相關(guān)設(shè)備清潔SOP進(jìn)行清潔后，就在清洗液中直接取樣20mI作為樣品，經(jīng)過過濾后，按照高效液相色譜法檢測鹽酸阿撲嗎啡的含量，合格標(biāo)準(zhǔn)是殘留物含量小于10 ppm/ml。清潔進(jìn)行兩遍兩遍，第一遍用純化水，第二遍用純化水，兩遍分別取樣、并檢測殘留物含量。第一遍清洗檢測殘留物的結(jié)果（參考數(shù)據(jù)）設(shè)備名稱設(shè)備型號相關(guān)清潔規(guī)程取樣部位第一遍清潔后殘留物檢測結(jié)果批批批槽形混合機(jī)CH-30槽形混合機(jī)清潔規(guī)程混合槽中

23、搖擺式顆粒機(jī)YK-160搖擺式顆粒機(jī)清潔規(guī)程清洗用不銹鋼桶中清洗用不銹鋼盆中循環(huán)烘箱RXH-0循環(huán)烘箱清潔規(guī)程清洗室的清洗槽中清洗用不銹鋼桶中V型咼效混合機(jī)VH-01咼效混合機(jī) 清潔規(guī)程混合桶中旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)ZP43旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)清潔規(guī)程在線清洗用盆中非在線清洗用盆中自動鋁塑包裝機(jī)DPP-140E自動鋁塑包裝機(jī)清潔規(guī)程清洗用不銹鋼盆中周轉(zhuǎn)容器具周轉(zhuǎn)容器具不銹鋼桶中清潔規(guī)程不銹鋼盆中第二遍清洗檢測殘留物的結(jié)果:設(shè)備名稱設(shè)備型號相關(guān)清潔規(guī)程取樣部位第二遍清潔后殘留物檢測結(jié)果批批批槽形混合機(jī)CH-30槽形混合機(jī)清潔規(guī)程混合槽中搖擺式顆粒機(jī)YK-160搖擺式顆粒機(jī)清潔規(guī)程清洗用不銹鋼桶中清洗用不銹鋼盆中循

24、環(huán)烘箱RXH-0循環(huán)烘箱清潔規(guī)程清洗室的清洗槽中清洗用不銹鋼桶中V型咼效混合機(jī)VH-O.O4咼效混合機(jī)清潔規(guī)程混合桶中旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)ZP43旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)清潔規(guī)程在線清洗用盆中非在線清洗用盆中自動鋁塑包裝機(jī)DPP-140E自動鋁塑包裝機(jī)清潔規(guī)程清洗用不銹鋼盆中周轉(zhuǎn)容器具周轉(zhuǎn)容器具清潔規(guī)程不銹鋼桶中不銹鋼盆中7.2擦拭法：在原液法取樣檢測結(jié)束后，再對固體制劑相關(guān)的設(shè)備較難清潔的部位進(jìn)行擦拭法的 殘留物檢測，通過兩個方法檢測結(jié)果的比對，以確認(rèn)設(shè)備按規(guī)定的清潔方法能夠達(dá)到清潔驗證的 標(biāo)準(zhǔn)。7.2.1表面殘留物限度的確定根據(jù)固體制劑驗證指南中清潔驗證的相關(guān)要求，并結(jié)合本品文獻(xiàn)報道的安全性，故將本品的 殘留

25、物殘留限度 應(yīng)當(dāng)不超過十萬分之一（10ppm）。以殘留物濃度限度（10ppm）為標(biāo)準(zhǔn)可以推導(dǎo)出設(shè)備內(nèi)表面的單位面積殘留量濃度。假設(shè)殘留物均勻分布在設(shè)備內(nèi)表面上。計算過程：殘留物限度的計算公式為：L =（ 10ppmX B）+ （Sax F）;（即殘留物總量除以測量的與產(chǎn)品接觸的內(nèi)表面積）。公式中的參數(shù)表示如下：L表示 表面殘留物限度10 ppm-殘留物最高濃度，即10x 10-6=10 mg/kgB表示-下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量Sa表示藥品接觸設(shè)備內(nèi)表面的總接觸面積F表示安全因子其中：-610ppm=10(i g/ml 也 10mg/kg=10 x 10最小批產(chǎn)量B:設(shè)下一產(chǎn)品中的最小批產(chǎn)量 B為5

26、KgSa：實測設(shè)備總內(nèi)表面接觸面積為97601 cm2 (見下表)設(shè)備名稱內(nèi)表面接觸面積(cm)槽型混合機(jī)9620循環(huán)烘箱65008咼效混合機(jī)6135搖擺顆粒機(jī)4744旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)5763雙鋁泡罩包裝機(jī)2244周轉(zhuǎn)容器具4098合計97601安全因子F:因批量小，設(shè)備總表面積大，而且是專用設(shè)備，故取安全因子F=16222L=10 ppm x B/ ( SaX F) =10 x 10- x 5 Kg / (97601 cm x 1) =0.5123 卩 g/cm 0.51 卩 g/cm7.2.2 驗證合格標(biāo)準(zhǔn)7.2.2.1 目測：無可見殘留物27.2.2.2 表面殘留物限度：LW 0.51卩g/

27、cm27.223微生物檢測指標(biāo)：w 50CFU/100 cm7.3擦拭法取樣方法及分析方法7.3.1取樣方法：鹽酸阿撲嗎啡舌下片生產(chǎn)結(jié)束后，按照相關(guān)設(shè)備清潔 SOP清潔完成后，在相關(guān)設(shè)備的最難清潔處用擦拭法取樣，具體如下：7.3.1.1用水為溶劑，濕潤棉簽，并將其靠在溶劑瓶上擠壓以除去多余的溶劑；7.3.1.2 將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。擦拭過程覆蓋整個表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭。但與前次擦拭移動方向垂直。藥簽擦拭取樣示意圖：7.3.1.4 取樣后將棉簽放具塞試管中，密閉。732分析方法照高效液相色譜法（

28、中國藥黃2010年版二部附錄V D）測定。色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L的磷酸二氫鈉溶液（取磷酸二氫鈉 7.8g，用水1000ml使溶解，以10%的磷酸溶液調(diào)pH值至2.5 ± 0.1 ）-甲醇-乙腈（70: 20 : 10）為流動相，檢測波長為273nm。理論塔板數(shù)按鹽酸阿撲嗎啡計算應(yīng)不低于 2500。測定法取7.3.1取樣方法項下棉簽，加流動相10ml，充分振搖使溶解，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，精密量取供試品溶液20卩l(xiāng)，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取鹽酸阿撲嗎啡對照品適量，精密稱定，加流動相溶解并稀釋成每1ml中含鹽酸阿撲嗎啡 6

29、.0卩g的溶液，作為對照溶液，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。7.3.3取樣方法及分析方法的驗證7.3.3.1 取樣方法的驗證7.3.3.1.1 取樣方法a）選取一塊平整光潔的 316L不銹鋼板，在鋼板上劃出20cmX 30cm的區(qū)域，每隔10cm劃線，形成6塊10cmx 10cm的方塊。b）取含鹽酸阿撲嗎啡濃度為60卩g/ml的溶液1ml，定量裝入注射器，將其溶液盡量均勻地噴在10cm x 10cm的區(qū)域內(nèi)。自然干燥；c）用水為溶劑，濕潤棉簽，并將其靠在溶劑瓶上擠壓以除去多余的溶劑；d）將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊

30、。擦拭過程覆蓋整個表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭。但與前次擦拭移動方向垂直。藥簽擦拭取樣示意圖：C ne）分別在不同的方塊操作b）至d）程序6次；f）擦試完畢后，將棉簽置分別置量瓶中加流動相10ml，充分振搖勻，溶解，過濾，取續(xù)濾液為供試品溶液。g）照7.3.2項下檢測方法檢驗，以6卩g/ml鹽酸阿撲嗎啡溶液為對照溶液，計算回收率及回收第18頁共25頁天津創(chuàng)新制藥有限公司GMP文件率的RSD7.3.3.1.2試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計：多次取樣回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSDC 20%;取樣回收率50%樣品號123456加入量（卩g）100100100100100100平均檢測量（卩g）平均回收率（）R

31、SD( %7.3.3.2 線性7.3.3.2.1 檢測方法HPLC法（參照鹽酸阿撲嗎啡舌下片檢驗規(guī)程含量測定項下），精密稱定鹽酸阿撲嗎啡對照品10mg置100ml容量瓶中，加流動相適量溶解并稀釋至刻度，搖勻，備用。從上述溶液中精 密量取5ml, 4ml, 3ml, 2ml ,1ml至50ml容量瓶中，共配制成 5個標(biāo)準(zhǔn)溶液，其濃度分別為：10卩g/ml , 8卩g/ml , 6卩g/ml , 4卩g/ml,2卩g/ml，分別取20卩l(xiāng)注入高效色譜儀，記錄色譜圖，量 取峰面積值，計算回歸方程及相關(guān)系數(shù)。7.3.3.2.2 試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計：相關(guān)系數(shù)應(yīng)大于0.98濃度（卩g/ml ）246810峰面積

32、（A）計算R值。7.3.3.3 精密度7.3.3.3.1 檢驗方法取線性方法學(xué)驗證中 6卩g/ml標(biāo)準(zhǔn)溶液，照HPLC法（參照鹽酸阿撲嗎啡舌下片檢驗規(guī)程含量 測定項下），取20卩l(xiāng)注入高效色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積。同法測定6次，計算。樣品號123456峰面積（A）RSD( %結(jié)論:7.4取樣位置在設(shè)備最難清洗的部位取樣，見下表，以確認(rèn)清潔方法的有效性；為避免棉簽材質(zhì)的影響，同時對棉簽也做空白實驗進(jìn)行檢驗。設(shè)備名稱相關(guān)清潔規(guī)程取樣部位選點原因殘留物檢測結(jié)果130601 批130602 批130603批空白棉簽CH-30槽形混合機(jī)槽形混合機(jī)清潔規(guī)程內(nèi)表面1個邊角1個焊縫處2個直接與藥品接觸易

33、殘留藥品難清潔YK-160 搖擺式顆粒機(jī)搖擺式顆機(jī)清潔規(guī)程內(nèi)表面1個滾輪2個焊縫處1個直接與藥品接觸結(jié)構(gòu)復(fù)雜易殘留藥品難清潔RXH-0循環(huán)烘箱循環(huán)烘箱清潔規(guī)程托盤內(nèi)表面上層托盤內(nèi)表面中層托盤內(nèi)表面卜層直接與藥品接觸易殘留藥品難清潔VH-0.04V型咼效混合機(jī)咼效混合機(jī)清潔規(guī)程內(nèi)表面1個邊角1個焊縫處2個直接與藥品接觸結(jié)構(gòu)復(fù)雜易殘留藥品難清潔ZP43旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)旋轉(zhuǎn)式 壓片機(jī) 清潔規(guī)程內(nèi)表面2個沖盤表面2個篩片機(jī)內(nèi)表面2個直接與藥品接觸結(jié)構(gòu)復(fù)雜，使用頻繁 易殘留藥品，難清潔DPP-140E自動鋁塑包裝機(jī)自動鋁塑包裝機(jī)清潔規(guī)程下料斗2個布料器2個直接與藥品接觸結(jié)構(gòu)復(fù)雜，易殘留藥品，難清潔周轉(zhuǎn)桶周轉(zhuǎn)

34、容器具清潔規(guī)程桶壁與桶底交匯處2個桶底1個桶壁2個直接與藥品接觸易殘留藥品直接與藥品接觸8. 重復(fù)性試驗：以鹽酸阿撲嗎啡舌下片20130601、20130602、20130603三批生產(chǎn)后，進(jìn)行清潔驗證，保證重復(fù)試驗三次。8.1按原液法取樣檢測結(jié)果“原液法”第一批檢查記錄產(chǎn)品名稱鹽酸阿撲嗎啡舌下片產(chǎn)品批號20130601取樣設(shè)備取樣時間取樣人合格標(biāo)準(zhǔn)殘留量（ug/ml）結(jié)論槽形混合機(jī)搖擺式顆粒機(jī)循環(huán)烘箱V型高效混合機(jī)< 10 ug/ml旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)自動鋁塑包裝機(jī)周轉(zhuǎn)容器具“原液法”第二批檢查記錄（二）產(chǎn)品名稱鹽酸阿撲嗎啡舌下片產(chǎn)品批號20130602取樣設(shè)備取樣時間取樣人合格標(biāo)準(zhǔn)殘留量（

35、ug/ml）結(jié)論槽形混合機(jī)搖擺式顆粒機(jī)循環(huán)烘箱V型高效混合機(jī)< 10 ug/ml旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)自動鋁塑包裝機(jī)周轉(zhuǎn)容器具“原液法”第三批檢查記錄產(chǎn)品名稱鹽酸阿撲嗎啡舌下片產(chǎn)品批號20130603取樣設(shè)備取樣時間取樣人合格標(biāo)準(zhǔn)殘留量（ug/ml）結(jié)論槽形混合機(jī)搖擺式顆粒機(jī)循環(huán)烘箱V型高效混合機(jī)< 10 ug/ml旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)自動鋁塑包裝機(jī)周轉(zhuǎn)容器具8.2按擦拭法取樣檢測的結(jié)果“擦拭法”第一批檢查記錄產(chǎn)品名稱鹽酸阿撲嗎啡舌下片產(chǎn)品批號20130601取樣設(shè)備取樣時間取樣人外觀檢查檢驗人/ 日期殘留量2（卩 g/cm2）檢驗人/ 日期微生物（CFU/ 棉簽）檢測人/ 日期槽形混合機(jī)搖擺式顆粒

36、機(jī)循環(huán)烘箱V型高效混合機(jī)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)自動鋁塑包裝機(jī)周轉(zhuǎn)容器具結(jié)果判定：“擦拭法”第二批檢查記錄產(chǎn)品名稱鹽酸阿撲嗎啡舌下片產(chǎn)品批號20130602取樣設(shè)備取樣時間取樣人外觀檢查檢驗人/ 日期殘留量2（卩 g/cm2）檢驗人/ 日期微生物（CFU/棉簽）檢測人/ 日期槽形混合機(jī)搖擺式顆粒機(jī)循環(huán)烘箱V型高效混合機(jī)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)自動鋁塑包裝機(jī)周轉(zhuǎn)容器具結(jié)果判定：“擦拭法”第三批檢查記錄產(chǎn)品名稱鹽酸阿撲嗎啡舌下片產(chǎn)品批號20130603取樣設(shè)備取樣時間取樣人外觀檢查檢驗人/ 日期殘留量（卩 g/cm2）檢驗人/ 日期微生物（CFU/ 棉簽）檢測人/ 日期槽形混合機(jī)搖擺式顆粒機(jī)循環(huán)烘箱V型高效混合機(jī)旋轉(zhuǎn)式壓

37、片機(jī)自動鋁塑包裝機(jī)周轉(zhuǎn)容器具結(jié)果判定：8.3已清潔待用設(shè)備的監(jiān)測：第三批產(chǎn)品生產(chǎn)后，對已清潔待用的設(shè)備及容器具進(jìn)行微生物檢測，時間為清潔后24小時、48小時、72小時，根據(jù)檢驗結(jié)果，確認(rèn)其清潔后的有效期（“清潔后放置時間”）。設(shè)備及容器具最后一次使用與清潔之間的最大時間間隔（“待清潔放置時間”）為24小時。設(shè)備名稱標(biāo)準(zhǔn)序號取樣時間2結(jié)果(CFU/100cm)結(jié)論槽形混合機(jī)< 50CFU/100cni0小時24小時48小時72小時搖擺式顆粒機(jī)2< 50CFU/100cm0小時24小時48小時72小時循環(huán)烘箱2< 50CFU/100cm0小時24小時48小時72小時V型咼效混合2

38、w 50CFU/100cm0小時a24小時48小時72小時旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)w 50CFU/100cm0小時24小時48小時72小時自動鋁塑包裝機(jī)< 50CFU/100cm0小時24小時48小時72小時周轉(zhuǎn)容器具2w 50CFU/100cm0小時24小時48小時72小時檢測人：復(fù)核人：日期:結(jié)論：9. 制定SOP9.1 CH-30槽型混合機(jī)的清潔一、目的：為規(guī)范設(shè)備的清潔程序，保證產(chǎn)品質(zhì)量，符合GMP管理要求，制定本文件。二、應(yīng)用范圍：CH-30槽型混合機(jī)三、責(zé)任人：車間主任、操作人員、車間工藝員、QA人員四、內(nèi)容：1清潔工具：水桶、清潔專用布2清潔頻次：2.1同品種生產(chǎn)更換批號。2.2更換品

39、種時。2.3停用超過3天（72小時），再次使用前。3清潔地點：就地清潔、潔凈區(qū)清洗間。4清潔劑：純化水。5具體操作5.1向槽型混合機(jī)中注入 23.5升的純化水，用清潔專用絲光毛巾將混合機(jī)內(nèi)表面及攪拌槳表 面所附著的可見藥品清洗干凈，開動攪拌槳動態(tài)溶解5分鐘，將攪拌槳死角處藥品附著物清洗干凈，傾出洗滌水，設(shè)備表面用純化水擦拭干凈。5.2向槽型混合機(jī)注入 23.5的純化水重復(fù)操作一遍， 再用擰干的清潔專用絲光毛巾抹干，設(shè)備見本色。清潔專用絲光毛巾須事先用純化水清洗干凈。5.3清潔完畢，在主機(jī)上掛上“已清潔”狀態(tài)牌，并標(biāo)明上批生產(chǎn)品種和清潔日期。6填寫設(shè)備清潔記錄9.2 YK-160搖擺式顆粒機(jī)清潔

40、規(guī)程一、目的：為規(guī)范設(shè)備的清潔程序，保證產(chǎn)品質(zhì)量，符合GMP管理要求，制定本文件。二、應(yīng)用范圍：YK-160搖擺顆粒機(jī)三、責(zé)任人：車間主任、操作人員、車間工藝員、QA人員四、內(nèi)容：1清潔工具：不銹鋼桶、清潔專用布2清潔頻次：2.1同品種生產(chǎn)更換批號。2.2更換品種時。2.3停用超過3天（72小時），再次使用前。3清潔地點：就地清潔、潔凈區(qū)清洗間4清潔劑：純化水。5具體操作：5.1生產(chǎn)結(jié)束后，拆下滾筒、卷網(wǎng)軸、篩網(wǎng)，用不銹鋼鏟刀將藥物積垢清除，將拆下的各部件放到20升的不銹鋼桶中，拿到清洗間后，在不銹鋼桶中加入13升純化水浸泡5分鐘，刷洗 直至目檢合格，然后將水放掉。再用純化水沖洗兩遍，每次20

41、升，最后晾干。5.2在10升的不銹鋼盆中加入 7升純化水，用絲光毛巾擦拭該設(shè)備的料斗、主機(jī)內(nèi)表面部分，擦洗干凈，將水倒掉，再用7升純化水擦拭干凈，晾干。5.3用純化水濕過的清潔專用絲光毛巾擦凈設(shè)備外壁至無藥品殘留物。5.4清潔完畢，在主機(jī)上掛上“已清潔”狀態(tài)牌，并標(biāo)明上批生產(chǎn)品種和清潔日期。6填寫設(shè)備清潔記錄。9.3 VH-0.04高效混合機(jī)清潔規(guī)程一、 目的：為規(guī)范設(shè)備的清潔程序，保證產(chǎn)品質(zhì)量，符合GMP管理要求，制定本文件。二、適用范圍：VH-0.04高效混合機(jī)三、責(zé)任人：車間主任、操作人員、車間工藝員、QA人員四、內(nèi)容：1清潔工具：清潔專用布、清潔用專用毛巾、不銹鋼盆。2清潔頻次：2.1

42、同品種生產(chǎn)更換批號。2.2更換品種時。2.3停用超過3天（72小時），再次使用前。3清潔地點：就地清潔（罐體）4清潔劑：純化水。5具體操作5.1先將出料口閥門關(guān)閉，從上口加入13升純化水入混合筒內(nèi)，關(guān)閉上料口，開啟VH-0.04高效混合機(jī)轉(zhuǎn)動五分鐘，然后排出；再用13升純化水重復(fù)以上操作一遍，最后晾干。5.2以純化水潤濕的清潔專用布擰干后擦拭混合筒外壁、動力臂和機(jī)座表面（擦拭定時器開 關(guān)和離合開關(guān)時，切勿使設(shè)備滯水），直至表面無滯留物。5.3清潔完畢，在主機(jī)上掛上“已清潔”狀態(tài)牌，并標(biāo)明上批生產(chǎn)品種和清潔日期。6填寫設(shè)備清潔記錄。9.4 RXH-0型系列熱風(fēng)循環(huán)烘箱清潔規(guī)程一、目的：為規(guī)范設(shè)備

43、的清潔程序，保證產(chǎn)品質(zhì)量，符合GMP管理要求，制定本文件。二、應(yīng)用范圍：RXH-0型系列循環(huán)烘箱三、 責(zé)任人：車間主任、操作人員、車間工藝員、QA人員四、內(nèi)容：1清潔工具：水桶、清潔專用布、塑料刷子、不銹鋼鏟刀。2清潔頻次：2.1同品種生產(chǎn)更換批號。2.2更換品種時。2.3停用超過3天（72小時），再次使用前。3清潔地點：就地清潔、潔凈區(qū)清洗間。4清潔劑：純化水。5具體操作：5.1首先將該烘箱里的不銹鋼盤子全部拿到清洗間放入清洗槽中，在清洗槽中加入150升純化水漫過所有的盤子，浸泡 5分鐘，逐個刷洗，直至目檢合格，然后將水放掉。再用純化水沖洗兩 遍。每遍60升純化水，最后晾干。5.2在20升的

44、不銹鋼桶中加入 13升的純化水，用塑料刷子蘸取純化水將箱體內(nèi)外表面及烘車 刷洗干凈，再用絲光毛巾擦拭該設(shè)備的內(nèi)壁以及托架部分，擦拭完畢后，將水倒掉；再用13升純化水擦洗。重復(fù)以上操作，直到目檢合格。5.3將烘盤放在烘車上，然后放入烘箱內(nèi)烘干，待用。5.4清潔完畢，在主機(jī)上掛上“已清潔”狀態(tài)牌，并標(biāo)明上批生產(chǎn)品種和清潔日期。6填寫設(shè)備清潔記錄。9.5旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)清潔規(guī)程一、目的：為規(guī)范設(shè)備的清潔程序，保證產(chǎn)品質(zhì)量，符合GMP管理要求，制定本文件。二、適用范圍：ZP43旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)三、責(zé)任人：車間主任、操作人員、車間工藝員、QA人員四、內(nèi)容:1清潔工具：水桶、清潔專用布2清潔頻次：2.1同品種生產(chǎn)更換批號。2.2更換品種時。2.3停用超過3天（72小時），再次使用前。3清潔地點：就地清潔、潔凈區(qū)清洗間。4清潔劑：純化水。5具體操作：5.1首先用設(shè)備吸塵器將轉(zhuǎn)臺上殘留的原料清潔干凈。5.2拆下所有沖頭，上下沖及中膜分開放置。然后將該設(shè)備的中模、沖頭、料斗、布料器全部都拆卸下來，放到 20升的不銹鋼桶中，拿到清洗間后，在不銹鋼桶中加入13純化水浸泡5分鐘，逐個刷洗，直至目檢合格，然后將水放掉。再用13升純化水 重復(fù)操作一遍；最后晾干。中模、沖頭分別用食品級機(jī)油擦拭避免生銹腐蝕。5.3在10升的不銹鋼盆中加入 7升的純化水，用絲光毛巾反復(fù)擦拭該設(shè)備的轉(zhuǎn)盤、?？住C(jī)器擋板內(nèi)壁部分，擦拭