Q3b新藥制劑中的雜質(zhì)(共7頁(yè))

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上新藥制劑中的降解物質(zhì)Q3b1 介紹11本指導(dǎo)原則的目的本文件為新藥制劑在注冊(cè)或上市申請(qǐng)中，對(duì)其降解物質(zhì)含量和降解物質(zhì)界定的申報(bào)提供指導(dǎo)，制備該新藥制劑所用的化學(xué)合成的新原料藥尚未在這些地區(qū)或成員國(guó)注冊(cè)過(guò)。1.2背景本指導(dǎo)原則作為"新原料藥中的降解物質(zhì)"指導(dǎo)原則的附件，"新原料藥中的降解物質(zhì)"應(yīng)被視作基本準(zhǔn)則。13本指導(dǎo)原則的范圍本原則僅闡述藥物制劑中活性組分的降解產(chǎn)物或活性組分與賦形劑和(或)內(nèi)包裝密封系統(tǒng)的反應(yīng)產(chǎn)物(本原則統(tǒng)一稱作降解產(chǎn)物)。它不包括賦形劑產(chǎn)生的降解物質(zhì)，以及用于臨床研究開(kāi)發(fā)階段的藥物制劑的管理，亦不涉及生物及

2、生物技術(shù)產(chǎn)品、縮肽、寡聚核苷酸、放射性藥物、發(fā)酵制品及其半合成品、草藥和來(lái)源于動(dòng)植物的粗制品。不包括：(1)外源性污染物(不應(yīng)該存在于新藥制劑中，可以用GMP來(lái)控制1； (2)多晶型(一種新原料藥的固態(tài)性質(zhì))；(3)對(duì)映體降解物質(zhì)。存在于新原料藥中的降解物質(zhì)在新藥制劑中不需要監(jiān)控，除非它們也屬于降解產(chǎn)物。2.報(bào)告的說(shuō)明和降解物質(zhì)的控制申報(bào)者應(yīng)總結(jié)在制劑的穩(wěn)定性考察和生產(chǎn)中所發(fā)現(xiàn)的降解產(chǎn)物。該總結(jié)應(yīng)包括對(duì)制劑中可能的降解途徑和因與賦形劑和(或)直接接觸容器反應(yīng)所產(chǎn)生降解物質(zhì)的科學(xué)評(píng)價(jià)。另外，申報(bào)者還要對(duì)制劑降解產(chǎn)物檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室研究工作進(jìn)行總結(jié)，包括開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)的批次和能代表規(guī)模生產(chǎn)的批次的試驗(yàn)

3、結(jié)果。應(yīng)對(duì)不屬于降解產(chǎn)物的降解物質(zhì)進(jìn)行說(shuō)明，如來(lái)自于原料、賦形劑及其相關(guān)的降解物質(zhì)。應(yīng)對(duì)以模擬上市工藝生產(chǎn)的有代表性批次中的降解物質(zhì)情況與用于研究開(kāi)發(fā)的批次的產(chǎn)品作相互比較，它們之問(wèn)存在的任何差異應(yīng)被探討。在推薦的放置條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性考察中發(fā)現(xiàn)的降解產(chǎn)物，如果等于或超過(guò)附件I中給出的閾值時(shí)，則應(yīng)對(duì)這些降解產(chǎn)物作出鑒定。若對(duì)某一降解產(chǎn)物作鑒定不可行，則應(yīng)在注冊(cè)和上市申請(qǐng)中說(shuō)明，即：已對(duì)該項(xiàng)工作中作過(guò)努力，但未成功。低于限度的降解產(chǎn)物通常不需要鑒定。但是，對(duì)于那些可能有不尋常功效或產(chǎn)生毒性或明顯的藥理作用的降解產(chǎn)物，雖然低于鑒別閾值卻仍需要建立分析方法。在個(gè)別情況下，技術(shù)因素（如：生產(chǎn)能力，較低

4、的原料/賦型劑比值，以動(dòng)物或植物為原料較粗糙的產(chǎn)品作為賦型劑的使用）可以作為以模擬上市工藝的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)為依據(jù)建立的可供選擇閾值對(duì)其進(jìn)行選擇調(diào)節(jié)理由的一部分。3.分析方法在申請(qǐng)注冊(cè)或上市的文件中，應(yīng)包括證實(shí)對(duì)降解產(chǎn)物檢測(cè)和定量的分析方法是論證過(guò)的并適合的內(nèi)容(參照Q2A和Q2B的分析驗(yàn)證指南)。分析方法應(yīng)經(jīng)過(guò)論證以表明其對(duì)確定或未確定的降解產(chǎn)物由特定的專屬性。因此，該驗(yàn)證應(yīng)包括貯藏在強(qiáng)力條件下的樣品，強(qiáng)力條件包括:光，熱，濕度，酸/堿水解，和氧化。當(dāng)分析方法發(fā)現(xiàn)除了降解產(chǎn)物（如：原料，原料合成時(shí)產(chǎn)生的降解物質(zhì)，賦型劑和起源于賦型劑的降解物質(zhì)）之外還有其它的峰，這些峰應(yīng)當(dāng)在色普?qǐng)D上表明并在驗(yàn)證文件中

5、對(duì)其來(lái)源進(jìn)行討論。 分析方法的定量限不低于報(bào)告閾值。降解產(chǎn)物的量可以用一系列的技術(shù)手段測(cè)定，包括諸如將降解產(chǎn)物的響應(yīng)值與合適的參比對(duì)照品的響應(yīng)值比較，或與新原料藥自身的響應(yīng)值相比較。在控制降解產(chǎn)物的分析方法中所用到的參比對(duì)照品應(yīng)按它們所用的目的進(jìn)行定性和定量。原料藥可被用來(lái)估測(cè)降解產(chǎn)物的量。當(dāng)響應(yīng)因子不接近時(shí)，如果應(yīng)用校正因子或高估降解產(chǎn)物的話，則仍可用該方法。用于評(píng)估已確定或未確定的降解產(chǎn)物的分析方法和接受標(biāo)準(zhǔn)常常是基于分析方法學(xué)上的假設(shè)(如相同的檢測(cè)響應(yīng))。這些假設(shè)在注冊(cè)或上市申請(qǐng)時(shí)應(yīng)進(jìn)行討論。用于研制開(kāi)發(fā)期間的制劑和模擬上市工藝生產(chǎn)的制劑，分析方法上如有差異，亦應(yīng)進(jìn)行討論。4.各批次產(chǎn)品

6、降解物質(zhì)含量的報(bào)告在注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)應(yīng)提交用于臨床、安全性、穩(wěn)定性試驗(yàn)的所有相關(guān)批次以及模擬上市生產(chǎn)有代表性批次的新藥制劑的分析結(jié)果。定量結(jié)果應(yīng)用數(shù)字表述，而不應(yīng)當(dāng)用概括性的詞語(yǔ)如：“符合，符合限度” 等來(lái)表述。任何高于報(bào)告閾值（見(jiàn)附錄1）的降解物質(zhì)和新藥品中藥觀察到的總降解物質(zhì)都應(yīng)當(dāng)與提交的分析方法附在一起。低于1.0的結(jié)果(如：0.06，0.13)，等于或高于1.0的結(jié)果應(yīng)精確到小數(shù)后一位（如：1.3）。結(jié)果應(yīng)當(dāng)盡可能地使用簡(jiǎn)便的原則（見(jiàn)附錄2）。各降解物質(zhì)均應(yīng)以編號(hào)或以合適的參數(shù)(例如：保留時(shí)間)表示。如果將采用較高的報(bào)告閾值，它應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)充分的驗(yàn)證。所有高于報(bào)告閾值的的降解物質(zhì)都應(yīng)當(dāng)作為總降解

7、物質(zhì)總結(jié)和報(bào)告。應(yīng)提供代表性的批次樣品(包括長(zhǎng)期和加速穩(wěn)定性試驗(yàn)條件)的標(biāo)明峰色譜圖（或相當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)(如果采用其他方法)）。申請(qǐng)者應(yīng)當(dāng)保證如果有要求的話，單獨(dú)批次的完整降解物質(zhì)文件（如：色普?qǐng)D）能夠獲得。注冊(cè)申請(qǐng)中描述的新制劑每批的文件應(yīng)當(dāng)包括：枇號(hào)、規(guī)格和產(chǎn)量·生產(chǎn)日期·生產(chǎn)地點(diǎn)·生產(chǎn)工藝·直接接觸的容器密封系統(tǒng)·降解產(chǎn)物的含量(單個(gè)的和總量)·批次的用途（臨床研究或穩(wěn)定性研究）·所用的分析方法的參考文獻(xiàn)·用于該制劑的原料的批號(hào)·穩(wěn)定性研究的貯藏條件5.規(guī)范中降解物質(zhì)列表新藥制劑的規(guī)范應(yīng)包括在上市產(chǎn)品的生

8、產(chǎn)過(guò)程中和在推薦的貯藏條件下可能出現(xiàn)的降解產(chǎn)物的列表。穩(wěn)定性研究、降解途徑的了解、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)研究以及試驗(yàn)室研究可被用來(lái)鑒定降解的情況。在新藥制劑規(guī)范中將要檢測(cè)的降解物質(zhì)應(yīng)根據(jù)模擬上市生產(chǎn)的批次所發(fā)現(xiàn)的降解物質(zhì)來(lái)選擇。在本指導(dǎo)原則中，列入新藥制劑規(guī)范帶有特定接受標(biāo)準(zhǔn)的降解物質(zhì)稱為特定降解物質(zhì)。特定降解物質(zhì)可能是已確定的，也可能是未確定的。應(yīng)闡述規(guī)范中這些降解物質(zhì)被列入和不被列入的理由，包括對(duì)用于安全性和臨床研究中的批次中所發(fā)現(xiàn)降解物質(zhì)情況的討論，以及對(duì)模擬上市工藝生產(chǎn)的原料中降解物質(zhì)概況的考慮。特定的確定降解物質(zhì)應(yīng)與其含量大于附錄1中給定的閾值的未確定降解物質(zhì)一起考慮。對(duì)于那些具有特殊功效或產(chǎn)生毒

9、性或未料想到的藥理作用的降解物質(zhì)，其分析方法的定量限度或檢測(cè)限度必須與該降解物質(zhì)應(yīng)被控制的量相當(dāng)。對(duì)于未確定的降解物質(zhì)，應(yīng)明確說(shuō)明使用的方法和確定降解物質(zhì)量時(shí)采用的假設(shè)。在規(guī)范中，特定的未確定的降解物質(zhì)應(yīng)采用適當(dāng)?shù)亩ㄐ苑治雒枋鰳?biāo)記(例如：未確定降解物質(zhì)A，其相對(duì)保留時(shí)間為09)。最后，對(duì)于任何一個(gè)非特定降解物質(zhì)和總降解物質(zhì)接受標(biāo)準(zhǔn)都應(yīng)當(dāng)在一個(gè)不大于確認(rèn)閾值（參見(jiàn)附錄1）的總接受標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)。對(duì)于給定的降解物質(zhì)，在其接受標(biāo)準(zhǔn)建立時(shí)（如果可行的話）應(yīng)當(dāng)考慮到其原藥的接受標(biāo)準(zhǔn)，如：它的的確認(rèn)水平，在穩(wěn)定性研究時(shí)其增加，新藥制劑的模擬貨架壽命和建議的貯藏條件。而且，建立的接受標(biāo)準(zhǔn)不能高于給定的降解物質(zhì)的確

10、認(rèn)水平。換句話說(shuō)，如果沒(méi)有安全性方面的問(wèn)題，降解物質(zhì)限度應(yīng)根據(jù)建議采用的商業(yè)工藝生產(chǎn)的新藥制劑批次測(cè)定的數(shù)據(jù)來(lái)建立，并應(yīng)為常規(guī)生產(chǎn)和分析上的變異以及藥新藥制劑的穩(wěn)定特征留有足夠的余地。盡管常規(guī)生產(chǎn)中的變化是可以預(yù)料的，然而批與批之間降解物質(zhì)水平的顯著變化可能預(yù)示著新原料藥的生產(chǎn)工藝尚未得到充分的控制和論證（參見(jiàn)ICH Q6A的規(guī)范指南，判斷圖2，關(guān)于新藥制劑的特定降解物質(zhì)的接受標(biāo)準(zhǔn)的建立）。在本指南中，將閾值精確到小數(shù)點(diǎn)后兩位來(lái)表明特定降解物質(zhì)和總降解物質(zhì)接受標(biāo)準(zhǔn)的精密度，是沒(méi)有必要的?？傊?，新藥制劑應(yīng)包括如下降解物質(zhì)（如可行的話）：·每種特定的鑒定降解產(chǎn)物·每種非特定的鑒

11、定降解產(chǎn)物·任何接受標(biāo)準(zhǔn)低于鑒定閾值的未特定降解產(chǎn)物·總的降解產(chǎn)物6.降解物質(zhì)的鑒定降解物質(zhì)的確認(rèn)是獲得和評(píng)估數(shù)據(jù)的過(guò)程，是用來(lái)確保單個(gè)或某一些降解物質(zhì)在特定水平上的生物安全性的。申報(bào)者應(yīng)說(shuō)明降解物質(zhì)的接受標(biāo)準(zhǔn)的建立理由并包括安全方面的考慮。對(duì)于一個(gè)通過(guò)充分的安全性研究和臨床研究的新原料藥，其中任何一個(gè)降解物質(zhì)的水平即被認(rèn)為是已經(jīng)通過(guò)了確認(rèn)。因止包括安全性和(或)臨床研究期間所用的相關(guān)批次產(chǎn)品中降解產(chǎn)物的實(shí)際含量的任何資料都是有用的。對(duì)于同時(shí)也是動(dòng)物或人體的重要代謝物的那些降解物質(zhì)通常被認(rèn)為是已經(jīng)通過(guò)了確認(rèn)。依據(jù)在安全研究中實(shí)際給定劑量和新藥制劑的指導(dǎo)劑量之間的比較，如果降

12、解物質(zhì)的水平比先前的安全性研究中服用的實(shí)際高的話，就要考慮對(duì)其進(jìn)行確認(rèn)。論證應(yīng)考慮如下因素：(1)在先前的安全性和(或)臨床研究中服用被認(rèn)為是安全的降解產(chǎn)物的量；（2）降解產(chǎn)物百分比的變化；（3）其他安全性因素。如果大于附件I中所給出的閾值時(shí)，而且所獲得的數(shù)據(jù)不能用來(lái)證明規(guī)范中所建議的降解產(chǎn)物限度是合理的，則必須進(jìn)一步研究以獲取有價(jià)值的數(shù)據(jù)(見(jiàn)附件)。對(duì)于某些藥物，可以根據(jù)科學(xué)原理和關(guān)心程度來(lái)考慮藥物的類別和臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)其降解物質(zhì)確認(rèn)閾值進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整；例如：證據(jù)表明某些降解物質(zhì)在一些藥物中或治療類別中已證明與病人的不良反應(yīng)有關(guān)，則該降解物質(zhì)的確認(rèn)是非常重要的。在這種情況下，應(yīng)制訂更低的確認(rèn)閾值

13、。反之，如果考慮相似情況(病例、藥物類別、臨床情況等)后，對(duì)安全性的顧慮比通常情況小，那么這些藥物的確認(rèn)閾值可以高一些。建議閾值改變應(yīng)具體情況具體對(duì)待。鑒別和確認(rèn)判斷圖(附件3)描述了當(dāng)降解物質(zhì)含量超過(guò)了確認(rèn)閾值時(shí)所應(yīng)考慮到的事項(xiàng)。在一些情況下降低降解物質(zhì)含量（如：保護(hù)性更好的容器密封性的使用和修改貯藏條件）使其低于閾值要比提供安全性數(shù)據(jù)來(lái)得簡(jiǎn)單，或者可以選擇文獻(xiàn)資料提供的充分?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)確認(rèn)某一降解物質(zhì)。如果兩者均不可行，則應(yīng)考慮增加安全性試驗(yàn)。確認(rèn)一個(gè)降解物質(zhì)的研究將取決于許多因素，包括病例數(shù)、每日劑量、給藥途徑、療程。雖然可用分離出來(lái)的降解物質(zhì)進(jìn)行研究，但通常用含有被控制的降解物質(zhì)的新原料藥來(lái)

14、進(jìn)行研究。雖然本指南的目的不是應(yīng)用在建立的臨床研究開(kāi)發(fā)期間，但是在開(kāi)發(fā)的后期本指南中的閾值對(duì)于評(píng)估按照商業(yè)工藝生產(chǎn)的原藥批次中觀察到的新降解物質(zhì)是有用的。任何在開(kāi)發(fā)后期觀察到的的降解物質(zhì)都應(yīng)當(dāng)被鑒定（見(jiàn)附錄3“鑒別和確認(rèn)判斷圖”）如果它的水平大于附錄1給定的鑒別閾值的話。同樣，降解物質(zhì)的確認(rèn)都應(yīng)當(dāng)考慮，如果它的水平大于附錄1中給定的鑒別閾值的話。用于降解物質(zhì)確認(rèn)的安全評(píng)估研究應(yīng)當(dāng)將具有代表性含量的降解物質(zhì)的新原料藥與以前確認(rèn)的物料進(jìn)行比較。在安全評(píng)估研究時(shí)，應(yīng)考慮使用有分離的降解物質(zhì)的樣品。 7術(shù)語(yǔ)降解產(chǎn)物 在生產(chǎn)和貯藏期間，由于光照、溫度、pH或水的作用，和(或)賦形劑和(或)直接接觸容器密

15、封系統(tǒng)互相反應(yīng)而導(dǎo)致的藥物分子發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生的新的分子(亦稱分解產(chǎn)物)。降解的概況 對(duì)在新原料藥或制劑中檢測(cè)到的降解產(chǎn)物的描述。開(kāi)發(fā)研究 對(duì)制劑生產(chǎn)工藝的放大、優(yōu)化、論證所作的研究工作。鑒定閾值 高于它時(shí)降解物質(zhì)應(yīng)當(dāng)確認(rèn)的一種限度已確定的降解物質(zhì) 化學(xué)結(jié)構(gòu)已明確的降解物質(zhì)雜質(zhì) 藥物制劑中除了原料藥或賦形劑以外的任何其他成分雜質(zhì)的概況 對(duì)存在于藥物制劑中的所有已確定和未確定的雜質(zhì)的描述新原料藥 先前尚未在某一地區(qū)或成員國(guó)注冊(cè)的具有治療作用的活性部分(或?yàn)樾路肿芋w或新化學(xué)體)。它可以是某種已獲批準(zhǔn)的藥物的一種復(fù)合物、簡(jiǎn)單的酯或鹽確認(rèn) 是獲得和評(píng)價(jià)數(shù)值的過(guò)程，單個(gè)降解物質(zhì)或某些降解物質(zhì)在這個(gè)數(shù)值

16、水平上可以確保生物安全性鑒定閾值 高于它時(shí)降解物質(zhì)應(yīng)當(dāng)確認(rèn)的一種限度報(bào)告閾值 高于它時(shí)降解物質(zhì)應(yīng)當(dāng)報(bào)告的一種限度。特定的降解產(chǎn)物 已被列入新藥制劑規(guī)范中并規(guī)定了限度的所有已確定或未被確定的降解產(chǎn)物。未鑒定的降解物質(zhì) 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)特性未知，通過(guò)定性分析(例如：液相色譜相對(duì)保留時(shí)間)來(lái)定義的雜質(zhì)。非特定的降解產(chǎn)物(Unspecmed Degradation PrOduct)： 只由總接受標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了其限度的降解物質(zhì)，但沒(méi)有在新原料藥規(guī)程中沒(méi)有將其與其本身特定的接受標(biāo)準(zhǔn)一起單獨(dú)列出附錄1：新制劑中降解物質(zhì)的閾值報(bào)告閾值 每日最大劑量 閾值1g 0.11g 0.05鑒別閾值 每日最大劑量 閾值1mg 1.0

17、或5ug，或低于1mg10mg 0.2或20ug，或低于10mg2g 0.2或2ug，或低于2g 0.10確認(rèn)閾值 每日最大劑量 閾值10mg 1.0或50ug，或低于10mg100mg 0.5或200ug，或低于100mg2g 0.2或3ug，或低于2g 0.151. 每天服用的藥物的量2. 降解物質(zhì)的閾值以藥物百分?jǐn)?shù)或降解物質(zhì)總?cè)諗z用量表示。如果降解物質(zhì)毒性很重，降低閾值是可取的3. 升高閾值應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)科學(xué)合理的評(píng)估。附錄2：申請(qǐng)中關(guān)于鑒別和確認(rèn)的報(bào)告雜質(zhì)結(jié)果的說(shuō)明最大日劑量為50mg原始結(jié)果（）報(bào)告結(jié)果（）降解物質(zhì)的TDI方法鑒別（閾值0.2）確認(rèn)閾值200ugTDI（0.4）0.04沒(méi)有報(bào)告20沒(méi)有沒(méi)有0.21430.2100沒(méi)有沒(méi)有0.3490.31150有沒(méi)有10.5500.61300有有1最大日劑量為1. 9g原始結(jié)果（）報(bào)告結(jié)果（）降解物質(zhì)的TDI方法鑒別閾值（0.2）確認(rèn)閾值200ugTDI（0.4）0.049沒(méi)有報(bào)告1沒(méi)有沒(méi)有0.0790.082沒(méi)有沒(méi)有0.1830.1813有沒(méi)有1，20.1920.1914有有1注解：1. 鑒定之后，如果響應(yīng)因子對(duì)于明顯區(qū)別原始假設(shè)是決定性的，應(yīng)當(dāng)重新檢測(cè)有關(guān)降解物質(zhì)的時(shí)間含量和重新評(píng)估確認(rèn)閾值（見(jiàn)附錄1）2. 盡管0.18的報(bào)告結(jié)果超過(guò)0.16校正閾值，在這種情況下TDI不超過(guò)3mg該措施是可接受的附錄3注解a).如果