一次性使用血液透析管路注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

1、.附件一次性使用血液透析管路注冊(cè) 技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)一次性使用血液透析管路（以下簡(jiǎn)稱血透管路）注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。本指導(dǎo)原則系對(duì)血透管路的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容 進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)， 亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行， 如有能夠滿足法 規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn) 證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指

2、導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定 的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。一、適用范圍本指導(dǎo)原則所涉及的血透管路，是指血液透析、血液透析濾 過等治療時(shí)，與血液透析器、 血液透析濾過器、 血液灌流器配套 使用的體外循環(huán)管路。它可以由動(dòng)脈管路、 靜脈管路、置換液管 和其他必要的配件組成，按照 血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程用于血 液透析患者。本指導(dǎo)原則的血透管路不包含任何血管通路器械（如透析導(dǎo)管、動(dòng)靜脈內(nèi)痿穿刺針等）、任何腹膜透析管路，以及進(jìn)行連續(xù)性腎臟替代治療的管路。血透管路應(yīng)保證體外循環(huán)的暢通及提供足夠的血液流率，根據(jù)需要可設(shè)有必要的分管

3、。 各端口和連接插口，應(yīng)能與各配用裝 置的接口兼容，避免空氣進(jìn)入。 本指導(dǎo)原則適用于以無菌、無熱原狀態(tài)提供的一次性使用血液透析管路。二、注冊(cè)申報(bào)資料要求（一）綜述資料1 .概述血透管路為田類醫(yī)療器械，分類編碼 6845。產(chǎn)品名稱應(yīng)符 合醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）的規(guī)定，解釋申報(bào)產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。2 .產(chǎn)品描述說明血透管路工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。必要時(shí)提供圖示。3 .型號(hào)規(guī)格對(duì)于各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、 功能、特征等方面加以描述， 且應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別。4 .包裝說明有關(guān)血透管路的包裝信息， 應(yīng)當(dāng)說明與滅菌方法相

4、適應(yīng)的最初包裝材料。5 .適用范圍和禁忌癥（1）適用范圍；（2）預(yù)期使用環(huán)境；（3）適用人群；（4）禁忌癥（如適用）。6 .參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況（如有）申請(qǐng)者應(yīng)詳細(xì)說明同類或前代產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用 情況。描述本次申報(bào)器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項(xiàng)目包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)、適用范圍、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、滅 菌方式、性能指標(biāo)、有效期等，建議以列表方式列由。對(duì)于同類 產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。7 .原材料控制提交血透管路所有組件使用的全部組成材料（包括主材及 其所有輔材）的化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、組成比例

5、、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。應(yīng)明確每種原材料，包括添 加劑、粘結(jié)劑及其他成分、使用量等。建議提供原材料生物學(xué) 性能符合GB/T 16886.1 2011醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第 1部分： 風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)（本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同）。與循環(huán)血液持久接觸要求的評(píng)價(jià)報(bào)告。對(duì)于首次用 于血透管路的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。原材料（含外購組件）應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道，提供原材 料（含外購組件）生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對(duì)于生產(chǎn) 企業(yè)自己研制生產(chǎn)的原材料粒料，應(yīng)提供詳細(xì)的配方研制報(bào)告，以及符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)如：GB 155931995輸血（液）器具用

6、軟聚氯乙烯塑料、YY/T 02422007醫(yī)用輸液、輸血、注射器 具用聚丙烯專用料、YY/T 01142008醫(yī)用輸液、輸血、注 射器具用聚乙烯專用料、YY/T 0031-2008輸液、輸血用硅 橡膠管路及彈性件、YY/T 08062010醫(yī)用輸液、輸血、注 射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料等要求的檢測(cè)報(bào)告。如果生產(chǎn)企業(yè)使用的是外購粒料，則應(yīng)要求供方提交原材料標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)文件，如符合上述原材料標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)報(bào)告。同時(shí)提供生產(chǎn)企業(yè)原材料驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)和報(bào)告。（二）研究資料應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述申報(bào)產(chǎn)品性能、生物相容性評(píng)價(jià)、生物安全性研究、滅菌工藝、有效期和包裝等。至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：1 .產(chǎn)品性能研究（

7、1）設(shè)計(jì)特征：列明血透管路各部件的名稱，結(jié)構(gòu)和功能，提供圖樣，內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。詳細(xì)描述各部件功能與實(shí)現(xiàn)功能的 原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)。如產(chǎn)品具有特殊結(jié)構(gòu)、組件、功能等， 應(yīng)提供相應(yīng)結(jié)構(gòu)特征、參數(shù)和性能分析，以及針對(duì)性設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的內(nèi)容。列生產(chǎn)品全部材料（包括添加劑、粘合劑等）信息，至少應(yīng) 包括：化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、組成比例。有機(jī)高分子材 料的分子結(jié)構(gòu)式，金屬材料名稱、比例及牌號(hào)，無機(jī)材料結(jié)構(gòu)式、 結(jié)晶狀況等資料。（2）物理特性血透管路各部件外觀、尺寸（外徑、內(nèi)徑、長(zhǎng)度及精度等）、 血液流量、最大使用正負(fù)壓力、結(jié)構(gòu)密合性能、接頭（尺寸、無 泄漏等）、色標(biāo)、采樣口、血路容量、氣體捕獲器預(yù)充水平

8、、傳 感器保護(hù)器、泵管性能、血路順應(yīng)性、微粒污染、過濾器性能、 保護(hù)套等指標(biāo)。所有組件應(yīng)具有各自性能要求。 如包含特殊組件、 結(jié)構(gòu)和功能，應(yīng)規(guī)定組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。涂層特性如產(chǎn)品帶有涂層，應(yīng)補(bǔ)充涂層相應(yīng)要求， 列明涂層化學(xué)成分 和比例信息。提供涂層定性、定量分析（如適用） 、使用性能評(píng) 價(jià)、覆蓋度、涂層的穩(wěn)定性和安全性評(píng)價(jià)等文件。（3）化學(xué)性能要求還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)⒆贤馕舛?、色?等。如管路使用特殊原材料，建議補(bǔ)充該原材料中小分子物質(zhì)、 化學(xué)添加物等殘留物的規(guī)定。 采用環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品， 需對(duì)環(huán)氧 乙烷及二氯乙醇?xì)埩袅窟M(jìn)行監(jiān)控。（4）物質(zhì)溶生檢測(cè)血透管路會(huì)包含各種助

9、劑如 DEHP增塑劑、非 DEHP增塑劑、特殊原材料的化學(xué)添加物、粘合劑等物質(zhì)。這些物質(zhì)具有一定潛在毒性或限量使用。 為保證產(chǎn)品使用安全性，建議選擇相應(yīng)物質(zhì)用量最大的成套使用型號(hào)，采用適宜浸提溶液（如血液替代溶劑、血液等），以及經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證的檢測(cè)方法，檢測(cè)其溶生 總量，并進(jìn)行人體使用安全性評(píng)估。管路以DEHP增塑的聚氯乙烯作為原材料的， 采用適宜浸 提溶液（如乙醇水）和檢測(cè)方法，模擬臨床最嚴(yán)格使用條件（如 參考YY 0267 2008心血管植入物和人工器官血液凈化裝置的 體外循環(huán)血路化學(xué)性能檢驗(yàn)液制備規(guī)定方法，200ml/min流速和產(chǎn)品宣稱臨床使用最大血液流速下，37c循環(huán)5.5小時(shí)），檢

10、測(cè)DEHP溶生總量。管路以非DEHP增塑的聚氯乙烯，或非聚氯乙烯的特殊材 料作為原材料的，應(yīng)采用適宜浸提溶液和檢測(cè)方法，檢測(cè)在上述模擬臨床最嚴(yán)格使用條件下非DEHP增塑劑、非聚氯乙烯材料化學(xué)添加物的溶生總量。產(chǎn)品中具有潛在毒性或限量使用的助劑、粘合劑等物質(zhì)， 應(yīng)檢測(cè)在上述模擬臨床最嚴(yán)格使用條件下這些物質(zhì)的溶由總量。提供人體血液接觸上述增塑劑、化學(xué)添加物、助劑和粘合劑的毒性分析、安全限值和來源文件， 并對(duì)不同體重適用人群的生 理特點(diǎn)分別進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。2 .生物相容性評(píng)價(jià)研究提供血透管路根據(jù)臨床預(yù)期用途，符合GB/T 16886.1 2011要求的生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告。 應(yīng)注意，血透管路為與循環(huán)血液直

11、接接 觸產(chǎn)品，且累計(jì)接觸時(shí)間大于 30天。3 .生物安全性研究如血透管路含有動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分，如生物涂層。應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資 料等文件。包括說明組織、細(xì)胞和材料的獲取、加工、保存、測(cè) 試和處理過程；闡述來源并描述生產(chǎn)過程中對(duì)病毒、其他病原體及免疫源性物質(zhì)去除或滅活方法的驗(yàn)證試驗(yàn)；工藝驗(yàn)證的簡(jiǎn)要總結(jié)。如血透管路包含藥物成分物質(zhì)， 應(yīng)提供藥物在生產(chǎn)國或我國 藥品注冊(cè)證明文件，明確藥物來源和質(zhì)量要求，以保證藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性。提供藥物藥理學(xué)、藥學(xué)、毒理、臨床不良反應(yīng)、與高 分子材料結(jié)合后對(duì)材料和藥物雙向影響等藥械結(jié)合產(chǎn)品的研究 資料，以證明產(chǎn)品安全性。4

12、.滅菌工藝研究明確產(chǎn)品滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)： 產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、 包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、 滅菌有效期 驗(yàn)證資料、毒性物質(zhì)殘留量研究資料。5 .有效期和包裝研究有效期驗(yàn)證項(xiàng)目包括產(chǎn)品使用性能和包裝完整性。可采用加速老化或?qū)崟r(shí)老化的研究。 實(shí)時(shí)老化的研究，應(yīng)從產(chǎn)品定型后即開始進(jìn)行。加速老化研究的具體要求可參考 ASTM F1980 2007 醫(yī)療裝置用無菌阻隔系統(tǒng)加速老化的標(biāo)準(zhǔn)指南和YY/T0681.12009無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第 1部分：加速老化 試驗(yàn)指南。提交包裝驗(yàn)證報(bào)告，如：包裝材料的物理化學(xué)、毒理 學(xué)

13、特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程 的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)； 包裝材料與使用者使用時(shí)的要求(如無菌開啟)的適應(yīng)性；包裝 材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過程的適應(yīng)性等。6 .臨床前動(dòng)物試驗(yàn)如需要，建議提供所有動(dòng)物試驗(yàn)的完整資料。這應(yīng)當(dāng)包括：(1)動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)康?、模型選擇的依據(jù)；(2)研究中使用的治療參數(shù)與建議用于人體治療參數(shù)的比較；(3)試驗(yàn)方案、檢驗(yàn)方法和設(shè)備；(4)記錄及結(jié)果(包括原始數(shù)據(jù)樣本)；(5)結(jié)論。(三)生產(chǎn)制造信息應(yīng)包含產(chǎn)品設(shè)計(jì)過程和生產(chǎn)工藝過程資料， 特別是上述血透 管路性能指標(biāo)、指標(biāo)的選擇依據(jù)與驗(yàn)證資料。 可采用流

14、程圖的形 式概述設(shè)計(jì)過程和生產(chǎn)過程。詳細(xì)說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程及其確定的依據(jù)、 質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn) 及其可靠性論證；確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對(duì)產(chǎn)品物理性能、 化 學(xué)性能、生物性能的影響；確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。對(duì)生產(chǎn)加工過程使用的添加劑、粘合劑等具有潛在毒性或限量使用的物質(zhì)， 應(yīng)提供使用量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)。有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的， 應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。（四）臨床試驗(yàn)資料如開展臨床試驗(yàn)，應(yīng)按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局相關(guān)規(guī)定，按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）的要求實(shí)施。申報(bào)資料中應(yīng)提交倫理委員會(huì)批件、試驗(yàn)方案和

15、臨床試驗(yàn)報(bào)告等文件，建議提交統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。臨床試驗(yàn)根據(jù)產(chǎn)品申報(bào)用途、 試驗(yàn)?zāi)康目紤]納入病種和嚴(yán)重 程度，在試驗(yàn)方案中應(yīng)詳細(xì)說明入選 /排除標(biāo)準(zhǔn)以及中止試驗(yàn)標(biāo) 準(zhǔn)。1 .臨床試驗(yàn)基本要求試驗(yàn)方案應(yīng)明確研究目的、 研究人群、觀察指標(biāo)、對(duì)照選擇 及研究設(shè)計(jì)類型等。多中心臨床試驗(yàn)由多位研究者按照同一試驗(yàn) 方案在不同的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中同期進(jìn)行。試驗(yàn)品和對(duì)照品選擇原則：申報(bào)產(chǎn)品選擇試驗(yàn)品時(shí)， 建議選擇原材料和組件最全，經(jīng)過全項(xiàng)目注冊(cè)檢測(cè)的型號(hào)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。如進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)， 應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)照品的規(guī)格型號(hào)、生產(chǎn)廠家和批號(hào)、對(duì)照品選擇依據(jù)等。 對(duì)照品應(yīng)選擇已經(jīng)獲得有效醫(yī) 療器械注冊(cè)證、有確切療效和安全性的產(chǎn)品。

16、對(duì)照品的原材料、性能結(jié)構(gòu)、適用范圍和使用方式等應(yīng)盡量與試驗(yàn)品一致。試驗(yàn)組和對(duì)照組的試驗(yàn)條件、方法步驟、臨床觀察項(xiàng)目、評(píng)價(jià)依據(jù)等應(yīng) 相同。2 .受試者入選和排除標(biāo)準(zhǔn)(1)入選標(biāo)準(zhǔn)接受血液透析治療 3個(gè)月以上的維持性血液透析， 或者血 液透析和血液透析濾過治療患者(適用于含置換液管產(chǎn)品)、或者血液透析和血液透析聯(lián)合血液灌流患者(適用于含灌流器連接管產(chǎn)品)，治療方式為每周2 3次，每次不小于4小時(shí)。年齡1875歲，性別不限。血液透析或血液透析濾過時(shí)血液流速不小于200ml/min。自愿參加并簽署書面知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)使用其他血液凈化療法， 并對(duì)本試驗(yàn)評(píng)價(jià)有影響的患 者；妊娠及哺乳期婦女，

17、以及近期準(zhǔn)備懷孕者；患有嚴(yán)重貧血、感染、腫瘤、活動(dòng)由血，以及嚴(yán)重的心、肝、肺臟疾病者；顱內(nèi)由血或顱內(nèi)壓增高患者，以及難以控制的高血壓/低血壓患者；有精神性疾病或病史者、吸毒者、艾滋病、梅毒、乙肝、 丙肝病毒陽性患者；體重小于35kg患者；1個(gè)月內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)者；既往對(duì)體外循環(huán)管路、血液凈化器械有過敏史者；研究者認(rèn)為不適合入組者。3 .臨床觀察指標(biāo)(1)主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：血液透析成功率(為成功完成血液透析的患者數(shù)占全部透析 患者的比例)。成功完成血液透析定義為：產(chǎn)品評(píng)價(jià)結(jié)果達(dá)到有 效要求。具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見下表。評(píng)價(jià)結(jié)果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)啟效產(chǎn)品同時(shí)滿足：管路中血液流動(dòng)通暢無堵塞，血流量滿足透析要求，

18、完 成透析過程。各連接處無漏血、無漏氣、無脫落。治療過程中管路無 打折、無裂痕、無開裂。(2)次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：管路外觀(柔軟度、透明度和光潔度，是否容易觀察氣泡)泵管彈性，碾壓后復(fù)原程度，有無明顯變形；其他組件性能是否滿足使用要求。如產(chǎn)品宣稱具有特殊功能，或者包含特殊組件，建議將該功能或組件列入有效性評(píng)價(jià)中o(3)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：透析前、透析開始后15分鐘和透析完成后血常規(guī)(WBC、RBC、Hb、PLT）變化；透析前、后血液 C反應(yīng)蛋白濃度的變化；透析前、后外周血白蛋白、球蛋白、ALT、AST的變化；透析前、透析開始后15分鐘血?dú)猓≒O2、PCO2）的變化；透析前、透析開始后 15分鐘和透

19、析后體溫、心率、呼吸 和血壓等生命體征變化；透析過程中、透析后不良反應(yīng)（如心悸、畏寒、發(fā)熱、皮 疹、皮膚潮紅、皮膚瘙癢等）的發(fā)生情況。透析采血點(diǎn)為透析前、透析開始后15分鐘和透析結(jié)束時(shí)，按照血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（2010版）»對(duì)血液透析充分性評(píng) 價(jià)血標(biāo)本留取的抽取方法采集血樣。透析前及透析開始后15分鐘測(cè)血?dú)鈺r(shí)，于血透管路動(dòng)脈端采樣口處采集血標(biāo)本。所有臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的采血方式應(yīng)相同。記錄臨床試驗(yàn)中不良事件，并分析其原因、后果，以及與試驗(yàn)產(chǎn)品的關(guān)系。4 .樣本量樣本量根據(jù)受試產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)等因素來確定。需詳細(xì)寫明樣本量估算采用的軟件或公式，以及公式中的所有參數(shù)及其估

20、計(jì)值， 還應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際情況考慮試驗(yàn)對(duì) 象的可能脫落率等因素。 對(duì)于非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)， 應(yīng)由臨床專家和 統(tǒng)計(jì)學(xué)家事先給由具有臨床意義的非劣效界值。對(duì)于單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，亦需明確給由目標(biāo)值確定的合理依據(jù)。以下舉例內(nèi)容僅供參考：如果某產(chǎn)品采用非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)，預(yù)計(jì)主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo) 血液透析成功率”為98%,假定被試產(chǎn)品療效與對(duì)照產(chǎn)品療效相 當(dāng)，當(dāng)非劣效界值取 5%,等比例入組分配，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)水準(zhǔn)取 a =0.025（單側(cè)），B =0.20（把握度取 80%）。計(jì)算每組所需樣本 量為124例，兩組共計(jì)248例。如果考慮到試驗(yàn)過程中約5%的病例脫落（含因嚴(yán)重違背方案而剔除的情況），試驗(yàn)納入病例數(shù)應(yīng)不低于2

21、60例。如果采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)， 假定受試產(chǎn)品主要有效性評(píng)價(jià)指 標(biāo) 血液透析成功率”為98%,目標(biāo)值為95%,統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)水準(zhǔn)取 a =0.025（單側(cè)），B =0.20（把握度取 80%）。計(jì)算所需樣本量為 331例。在此基礎(chǔ)上考慮一定比例的脫落率，最終的入組規(guī)模確 定為335例。為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性， 建議有條件的采 用基于互聯(lián)網(wǎng)的中央隨機(jī)系統(tǒng)或中央注冊(cè)登記系統(tǒng) （單組目標(biāo)值 設(shè)計(jì)），以備監(jiān)管部門跟蹤稽查全部參與試驗(yàn)病例。5 .臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析方法數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的試驗(yàn)對(duì)象必須納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。分析受試者退由或脫落的嚴(yán)重程度和產(chǎn)生

22、原因。數(shù)據(jù)剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須 有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明，并應(yīng)進(jìn)行靈敏度分析，以評(píng)價(jià)其對(duì)研究 結(jié)果的影響。數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)分析方法。試驗(yàn)方案應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、 檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。推斷試驗(yàn)產(chǎn)品有效性是否滿足臨床應(yīng)用需要時(shí)，不能僅將p值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)。對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)計(jì)算組間達(dá)標(biāo)率差的雙側(cè) 95%置信區(qū)間；對(duì)于單組目標(biāo)值試驗(yàn) 設(shè)計(jì)，應(yīng)給由達(dá)標(biāo)率及其單側(cè) 97.5%置信區(qū)間的估計(jì)，并明確置 信區(qū)間的計(jì)算方法。應(yīng)對(duì)所有試驗(yàn)過程中發(fā)生的不良事件進(jìn)行評(píng)價(jià)，并描述其種類、發(fā)生頻率以及與被驗(yàn)證器械的關(guān)系。6 .統(tǒng)

23、計(jì)分析結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)基于所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析得由，并用于撰寫臨床試驗(yàn)報(bào)告。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果應(yīng)至少包括但不限于臨床試驗(yàn)完成情 況、人群基線描述、療效 /效果評(píng)價(jià)及安全性評(píng)價(jià)等。對(duì)所有試 驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)分析，不能遺漏任何不良事件 （包括試驗(yàn)前正常、試驗(yàn)后異常并有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等）。脫落病例應(yīng)列表逐例陳述脫落原因。單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)的試驗(yàn)， 建議以意向性治療原則進(jìn)行主要分析，對(duì)于脫落病例主要療效指標(biāo)應(yīng)按無效 處理。7 .臨床報(bào)告提交各分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)。 建議根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果撰寫并 由具臨床試驗(yàn)報(bào)告。其中應(yīng)提供患者一般資料（性別、年齡、體 重等）。臨床報(bào)告內(nèi)容包括：試驗(yàn)對(duì)象資料、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)和

24、 主要指標(biāo)檢測(cè)設(shè)備、評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論、副反應(yīng)、 不良事件、并發(fā)癥及其處理、適用范圍、禁忌癥和注意事項(xiàng)、存在問題及改進(jìn)意見等。臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與研究方案保持一致。報(bào)告所有不良事件發(fā)生時(shí)間、原因、具體表現(xiàn)、后果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系，對(duì)于所 采取的處理措施需予以明確。無論是預(yù)期還是非預(yù)期不良事件， 都應(yīng)如實(shí)記錄和報(bào)告。 對(duì)因不良事件而中止研究以及由現(xiàn)重度或 嚴(yán)重不良事件的病例， 加以特別的注明。臨床報(bào)告中的統(tǒng)計(jì)分析 結(jié)果應(yīng)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)專家審核。（五）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料應(yīng)包含風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施的實(shí)施和驗(yàn)證結(jié) 果、剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受性評(píng)定文件。可參考YY/T 03162008醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)

25、管理對(duì)醫(yī)療器械的 應(yīng)用制訂文件。生產(chǎn)企業(yè)要成立風(fēng)險(xiǎn)管理小組，主要負(fù)責(zé)人擔(dān) 任組長(zhǎng)。風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)要貫穿產(chǎn)品設(shè)計(jì)、試生產(chǎn)、量產(chǎn)、上市后 使用及產(chǎn)品處理的整個(gè)生命周期。要體現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng) 計(jì)劃的完整性，尤其上市管理的風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)價(jià)過程。對(duì)于上市 前風(fēng)險(xiǎn)管理中尚未認(rèn)知的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在上市后開展信息收集，一旦 發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)， 采取控制措施，更新風(fēng)險(xiǎn)管理文件。剩余風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)，要注意風(fēng)險(xiǎn)控制措施新引入的風(fēng)險(xiǎn)能轉(zhuǎn)化 為可接受風(fēng)險(xiǎn)，方能認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)受控。必須進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)與收益分析， 收益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可接受。提供血透管路上市前風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告， 此報(bào)告旨在說明并承諾：- 風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被正確地實(shí)施;- 綜合剩

26、余風(fēng)險(xiǎn)可接受；- 已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。應(yīng)隨風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告一并附上包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：1 .產(chǎn)品安全特征清單；2 .產(chǎn)品可預(yù)見危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件 序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）；3 .風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)分析和管理概述， 應(yīng)包括一份風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)， 以及如何 將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受程度的內(nèi)容。（六）產(chǎn)品技術(shù)要求企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。對(duì)企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在技術(shù)要求中予以規(guī)定。血透管路

27、產(chǎn)品的技術(shù)要求應(yīng)參照標(biāo)準(zhǔn)GB 193352003一次性使用血路產(chǎn)品通用技術(shù)條件、YY 02672008等國家標(biāo)準(zhǔn) 與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，以及產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證結(jié)果與臨床應(yīng)用相關(guān)報(bào)告與文獻(xiàn) 來制定。申報(bào)產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格劃分盡量采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法，所有產(chǎn)品的組件、材料對(duì)應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不用 系 列”等”含糊用詞。1 .產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說明明確規(guī)格型號(hào)及區(qū)別、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)示意圖、最大使用正負(fù)壓力、各組件原材料、性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法、滅菌方法、有效期、包裝 材料等要求。2 .性能指標(biāo)（1）物理性能要求：血透管路各部件外觀、尺寸（外徑、 內(nèi)徑、長(zhǎng)度及精度等）、血液流量、結(jié)構(gòu)密合性能、接頭（尺寸、 無泄漏等）、色標(biāo)、采樣口、血路容量、氣體捕獲器預(yù)充水平、 傳感器保護(hù)器、泵管性能、血路順應(yīng)性、微粒污染、血液過濾網(wǎng)、 保護(hù)套等指標(biāo)。所有組件應(yīng)具有各自性能要求。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)和功能，應(yīng)規(guī)定組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。產(chǎn)品帶有涂層時(shí)應(yīng)列明化學(xué)成分和比例信息。建議規(guī)定涂層定性分析、使用性能評(píng)價(jià)、覆蓋度、涂層的穩(wěn)定性等要求。（2）化學(xué)性能要求還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、紫外吸光度、色澤?環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。如管路使用特殊原材料，可以補(bǔ) 充該原材料中小分子物質(zhì)、化學(xué)添加物等殘留物的規(guī)定。（3）其他要求提供符合GB/T 16886.1 2011規(guī)定與循環(huán)血液直接接觸時(shí) 間大于3