細(xì)胞因子、粘附因子、蛋白質(zhì)在輸卵管的表達(dá)及作用

1、細(xì)胞因子、粘附因子、蛋白質(zhì)在輸卵管的表達(dá)及作用    關(guān)鍵詞 細(xì)胞因子 輸卵管 粘附因子 蛋白質(zhì) 健康網(wǎng)訊: 王紅英 閆華 劉衛(wèi)紅    【摘要】 輸卵管的微環(huán)境中含有細(xì)胞因子、粘附因子、蛋白質(zhì)等多種物質(zhì)， 參與輸卵管生理功能、病理過(guò)程的調(diào)節(jié)，作用機(jī)制極其復(fù)雜。認(rèn)識(shí)輸卵管微環(huán)境物 質(zhì)的變化，有助于防治輸卵管炎、輸卵管性不孕、輸卵管妊娠等疾病，提高體外受 精成功率。    輸卵管是卵子攝取、精子和卵子最后成熟、受精、植入前胚胎發(fā)育的場(chǎng)所，在 人類生殖過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。而輸

2、卵管的微環(huán)境是其物質(zhì)基礎(chǔ)，輸卵管病變 導(dǎo)致輸卵管微環(huán)境中物質(zhì)變化及功能異常，引起輸卵管性不孕、輸卵管妊娠發(fā)生， 嚴(yán)重危害婦女的身心健康;現(xiàn)對(duì)輸卵管微環(huán)境中細(xì)胞因子、粘附因子、蛋白質(zhì)的表 達(dá)及作用做一綜述。    輸卵管連于子宮角兩側(cè)，細(xì)長(zhǎng)而彎曲，由漿膜層、肌層、粘膜層構(gòu)成，其中粘 膜層由單層柱狀上皮和固有層組成，單層柱狀上皮包括分泌細(xì)胞、纖毛細(xì)胞和少數(shù) 栓細(xì)胞;在近排卵時(shí)，上皮高度和分泌活動(dòng)達(dá)到最高峰;排卵期雌激素水平升高，輸 卵管蠕動(dòng)推動(dòng)精子由子宮角向輸卵管壺腹部移動(dòng)，同時(shí)，峽部粘膜分泌增加，有利 于精子的運(yùn)行，并為精子提供足夠的能量;排卵后，輸卵管漏

3、斗部拾卵，使之漂浮 于輸卵管液中，精子、卵子在輸卵管壺腹部相遇、受精，受精卵在輸卵管的蠕動(dòng)性 收縮、纖毛的擺動(dòng)及輸卵管液的作用下向?qū)m腔運(yùn)行;輸卵管的功能與微環(huán)境的周期 調(diào)節(jié)是分不開(kāi)的，輸卵管液是輸卵管微環(huán)境中最重要的部分，分別來(lái)自血漿滲液、 輸卵管分泌物、子宮液、卵泡液，含有細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、粘附因子、特異性蛋 白質(zhì)、電解質(zhì)、糖、氨基酸、多種酶等多種物質(zhì)。輸卵管上皮細(xì)胞表達(dá):雌激素受 體（ER）、孕激素受體（PR），其功能是在雌孕激素調(diào)節(jié)下進(jìn)行的，它們對(duì)精子、 卵子在輸卵管內(nèi)的遷移、停留和經(jīng)歷受精前的生理、生化改變及受精卵和胚胎的早 期發(fā)育起著至關(guān)重要的作用 1 。  &

4、#160; 1 輸卵管微環(huán)境中細(xì)胞因子表達(dá)    1.1 白血病抑制因子（LIF） LIF是一種具有廣泛生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，能 調(diào)節(jié)胚胎干細(xì)胞、原始生長(zhǎng)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，LIF及其受體（ ILFR）在女性生殖系統(tǒng)的表達(dá)，隨月經(jīng)周期而變化，故認(rèn)為與生殖密切相關(guān)。對(duì)于 人體輸卵管組織進(jìn)行研究表明:輸卵管上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)LIF/ILFR，上皮細(xì) 胞表達(dá)的強(qiáng)度大于間質(zhì)細(xì)胞，輸卵管傘部表達(dá)較高，分泌期表達(dá)大于增殖晚期，L IF與LIFR在輸卵管組織中動(dòng)態(tài)表達(dá)與子宮內(nèi)膜的表達(dá)一致;在分泌期，輸卵管LIF表 達(dá)增加，為受精卵、早期胚胎

5、發(fā)育、轉(zhuǎn)運(yùn)和成功種植創(chuàng)造了適宜的生理環(huán)境，對(duì)胚 胎有營(yíng)養(yǎng)和增強(qiáng)生存能力的作用。正常輸卵管LIF表達(dá)維持較低水平，培養(yǎng)的輸卵 管片段在經(jīng)過(guò)生長(zhǎng)因子:表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）及炎癥因子 :腫瘤壞死因子（TNF-）、白細(xì)胞介素1（IL-1）等處理后，LIF在基質(zhì)細(xì)胞表 達(dá)明顯增強(qiáng)，推測(cè)LIF、LIFR表達(dá)增強(qiáng)可能與輸卵管炎、輸卵管妊娠有關(guān)。進(jìn)一步 研究發(fā)現(xiàn):妊娠的輸卵管LIF表達(dá)明顯增高，推測(cè)輸卵管合成和分泌LIF在促進(jìn)早期 囊胚發(fā)育的同時(shí)，也有接受孕卵著床的作用 2，3 。    1.2 表皮生長(zhǎng)因子（EGF） EGF具有多方面的生理功

6、能，不僅與機(jī)體的物質(zhì)轉(zhuǎn) 運(yùn)、糖代謝、細(xì)胞增殖、成纖維細(xì)胞的游走等有關(guān)，并且在生殖過(guò)程中起重要作用 。輸卵管上皮細(xì)胞表達(dá)EGF、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），隨月經(jīng)周期變化，在增 殖晚期、分泌期明顯高于增殖早期，這種周期性變化與雌激素水平相關(guān)，EGFR與配 體EGF結(jié)合，通過(guò)旁分泌、自分泌機(jī)制刺激上皮細(xì)胞生長(zhǎng)，參與卵子、精子在輸卵 管的成熟及受精卵的早期發(fā)育;HB-EGF為EGF家族成員之一，與EGFR及硫酸乙酰肝素 蛋白多糖（HSPG）結(jié)合發(fā)揮生物作用，其作用EGF強(qiáng)，胚泡種植前期輸卵管峽部、 壺腹部有HB-EGF的表達(dá)，可能也參與卵子、精子在輸卵管的成熟及受精卵的早期發(fā) 育 46 。

7、0;   1.3 腫瘤壞死因子（TNF-） TNF-是一種單核細(xì)胞因子，主要由單核細(xì) 胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有殺傷腫瘤、抗感染、促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用，TNF-可激活 局部單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，并產(chǎn)生更多的TNF-，在抗感染同時(shí)造成組織損傷;TN F-及受體（TNF-R）在輸卵管組織表達(dá)，隨月經(jīng)周期變化，在卵泡期及排卵后 高表達(dá)，黃體期未見(jiàn)表達(dá)，TNF-可刺激輸卵管分泌前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、前列腺素F2prostaglandin F2alpha，PGF2），內(nèi)皮素（endot helin-1，ET-1）和血管緊張素angiotensi

8、n，Ang）等，這些物質(zhì)可刺激平 滑肌細(xì)胞收縮，與輸卵管內(nèi)配子及早期囊胚的運(yùn)輸有關(guān)。輸卵管感染沙眼衣原體（ CT）、淋球菌等后，輸卵管液中TNF-及TNF-R升高，其中TNF-與輸卵管損傷 程度呈正相關(guān)，TNF-分泌越多，則輸卵管纖毛損傷越嚴(yán)重，影響胚胎的運(yùn)輸;輸 卵管液中TNF-濃度增高，影響配子及胚胎質(zhì)量，故輸卵管炎易導(dǎo)致異位妊娠;異 位妊娠患者血清中TNF-顯著升高，TNF-在異位妊娠中的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研 究 710 。    1.4 白細(xì)胞介素8（IL-8） IL-8是白細(xì)胞趨化因子之一，參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié) 。在基礎(chǔ)狀態(tài)下，人體輸卵管上皮細(xì)胞

9、和基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)IL-8不同，輸卵管上皮細(xì)胞 表達(dá)IL-8mRNA高，基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)IL-8mRNA低，在IL-1、TNF-等前炎癥因子刺激 下，輸卵管基質(zhì)細(xì)胞IL-8的分泌增加，而上皮細(xì)胞IL-8的分泌無(wú)增加;此結(jié)果提示 IL-8與輸卵管炎的病理?yè)p傷有關(guān)。宮外孕患者血清中IL-8水平較流產(chǎn)、正常妊娠者 血清中IL-8水平高;提示IL-8與異位妊娠有關(guān)，其作用機(jī)制待進(jìn)一步研究 9，10 。    1.5 干擾素（IFN-） IFN-具有誘導(dǎo)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞 等細(xì)胞MHC-類抗原表達(dá)，參與抗原提呈和特異性免疫識(shí)別過(guò)程。IFN-參與抵抗 輸卵管CT

10、感染，在抗感染的同時(shí)促進(jìn)輸卵管炎癥損傷和纖維化，IFN-介導(dǎo)的組織 損傷機(jī)制可能為:IFN-使CT的57kD在局部組織堆積引起超敏反應(yīng)，誘導(dǎo)輸卵管上 皮細(xì)胞膜異常表達(dá)MHC-類抗原，呈遞給自身反應(yīng)性T細(xì)胞，啟動(dòng)自身免疫及刺激 其它細(xì)胞因子（如:IL-1、TNF-等）分泌，造成組織增生、纖維化 12 。    2 輸卵管微環(huán)境中粘附分子的表達(dá)    粘附分子廣泛分布于全身各組織，在胚胎發(fā)育、分化、正常組織結(jié)構(gòu)維持、炎 癥免疫應(yīng)答，傷口愈合、凝血及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等諸多生理、病理過(guò)程中具有重 要作用。輸卵管峽部、壺腹部

11、和傘部粘膜上皮纖毛細(xì)胞表達(dá)整合素 3 ，隨月經(jīng) 周期而變化:排卵后輸卵管峽部纖毛細(xì)胞整合素 3 的含量顯著增加，為發(fā)揮精子 “儲(chǔ)器”的功能，提供一個(gè)分子機(jī)制，壺腹部粘膜上皮纖毛細(xì)胞整合素 3 含量 排卵后顯著下降，此時(shí)輸卵管對(duì)胚胎的容受性下降，可降低或避免早期胚胎在輸卵 管壺腹部植入，傘部粘膜纖毛分泌整合素 3 排卵期升高，可能與傘部拾卵有關(guān) ;正常輸卵管粘膜上皮基底膜、粘膜基質(zhì)表達(dá)纖維粘連蛋白（FN），且增殖期大于 分泌期，排卵前達(dá)到高峰，排卵后顯著下降，F(xiàn)N具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、促進(jìn)細(xì) 胞遷移、增殖和信息傳遞的功能，受雌、孕激素影響，雌激素促進(jìn)其表達(dá)，孕激素 抑制其表達(dá)，為防止輸卵管妊娠

12、機(jī)制之一。在炎癥存在時(shí)輸卵管粘膜上皮基底膜、 粘膜基質(zhì)、血管內(nèi)皮基底膜表達(dá):FN、表皮細(xì)胞間粘附分子ECAM）、細(xì)胞間粘附分 子（ICAM）、血管細(xì)胞間粘附分子（VCAM）等增加，提示:輸卵管炎時(shí)輸卵管粘膜 高表達(dá)粘附分子可能為輸卵管妊娠的機(jī)制之一。Qin等研究發(fā)現(xiàn):輸卵管妊娠39周 的母胎界面有整合素和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)，輸卵管妊娠57周達(dá)高峰，參與滋 養(yǎng)細(xì)胞粘附與侵入 1315 。    3 輸卵管微環(huán)境中的蛋白質(zhì)及其作用    3.1 輸卵管特異性糖蛋白（OGP） OGP是輸卵管上皮細(xì)胞合成和分泌的糖蛋白

13、，該糖蛋白在排卵期、受精期及早期囊胚發(fā)育階段的輸卵管內(nèi)含量較高，與血清中 雌、孕激素和黃體生成素水平有關(guān)，其對(duì)精子、卵子受精前的準(zhǔn)備和早期囊胚的發(fā) 育起重要作用。純化的人輸卵管蛋白與卵子共同培養(yǎng)時(shí)，可以看到其首先與卵透明 帶結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)精子與卵透明帶結(jié)合，并且形成了輸卵管上皮與早期囊胚間的排 斥力，保證早期囊胚在輸卵管內(nèi)自如活動(dòng)，再聯(lián)合輸卵管纖毛擺動(dòng)、平滑肌收縮， 防止異位妊娠的發(fā)生。狒狒的OGP與人的OGP具有高度同源性，但狒狒的OGP可以抑 制人精子和卵子的結(jié)合，提示OGP在防止異種精卵結(jié)合，維持種屬特異性方面發(fā)揮 作用。通過(guò)體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)對(duì)比發(fā)現(xiàn):相同條件下，在體內(nèi)OGP與卵透明帶（zo

14、na pe llucida，ZP）結(jié)合明顯高于體外，在體內(nèi)可能有其它物質(zhì)參與OGP作用的調(diào)節(jié)，故 體外研究OGP機(jī)能是受限的。Woo等研究發(fā)現(xiàn):OGP作為輸卵管上皮細(xì)胞分化的標(biāo)志物 ，在卵巢組織也有表達(dá)，且表達(dá)強(qiáng)度不同:在正常卵巢組織呈陰性表達(dá)，在卵巢良 性、交界性漿液瘤及早期卵巢癌呈陽(yáng)性表達(dá)，而在十二指腸、回腸、胰腺表達(dá)極微 弱，在46種非婦科腫瘤呈陰性表達(dá);提示:OGP可作為卵巢囊腫及早期卵巢癌的標(biāo)志 物 1618 。    3.2 輸卵管素（oviductin） 輸卵管素也是人輸卵管上皮細(xì)胞合成和分泌的蛋 白質(zhì)，可與精子結(jié)合，增加精子獲能效應(yīng)和穿透

15、能力，從而有利于精子與卵透明帶 結(jié)合及頂體反應(yīng)發(fā)生;并且與精子選擇性結(jié)合，對(duì)精子起到了篩選作用。輸卵管素 與ZP和/或卵黃周隙（perivitelline space，PV）結(jié)合，卵裂開(kāi)始后位于2-細(xì)胞、 4-細(xì)胞、8-細(xì)胞和早期囊胚的質(zhì)膜，增強(qiáng)早期囊胚發(fā)育能力，隨后逐漸降解。其中 發(fā)育促進(jìn)因子-1（DPF-1）容易遷移過(guò)卵透明帶，進(jìn)入內(nèi)層，呈點(diǎn)狀分布，與早期 囊胚細(xì)胞膜牢固地結(jié)合，可克服早期囊胚體外發(fā)育過(guò)程中的發(fā)育停滯，支持體外卵 裂的發(fā)生。持續(xù)腹腔注射DPF-1抗體，胚胎的植入率下降，提示DPF-1有克服早期囊 胚發(fā)育停滯的作用 1922 。    

16、總之，輸卵管微環(huán)境中細(xì)胞因子、粘附因子、特異性蛋白質(zhì)等對(duì)輸卵管功能起 重要作用，并且受激素的影響，相互作用機(jī)制極其復(fù)雜;輸卵管病理變化、組織損 傷可能導(dǎo)致輸卵管微環(huán)境中物質(zhì)變化，引起輸卵管功能失常，導(dǎo)致輸卵管性不孕、 輸卵管妊娠發(fā)生;對(duì)輸卵管微環(huán)境有待進(jìn)一步了解，揭示輸卵管性不孕、輸卵管妊 娠機(jī)制，為防治疾病、尋找更有效的避孕措施及提高IVF的成功率提供理論依據(jù)。    參考文獻(xiàn)    1 Shah A，Nandedkar TD，Raghavan VP，et al.Characterization and loc

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