未折疊蛋白反應

1、未折疊蛋白反應：從應激通路到穩(wěn)定調(diào)節(jié)Peter Walter and David Ron細胞分泌或展示在起表面的大多蛋白質(zhì)進入它們折疊組裝的場所內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，只有合適的組裝 蛋白質(zhì)才能從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進入細胞表面。細胞會根據(jù)需要來調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)部蛋白質(zhì)組裝能力， 從而確保蛋白質(zhì)折疊的精確性。分泌蛋白或膜蛋白在它們被分派到內(nèi)膜系統(tǒng)其他細胞器、 分泌到細胞表面、或釋放到胞外之前都在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)折疊、成熟。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過激活包內(nèi)信 號轉(zhuǎn)導來反應腔內(nèi)未折疊蛋白的壓力，這統(tǒng)稱為未折疊蛋白反應（UPR。而且，至少三種明顯不同的UPR通路來調(diào)節(jié)各種不同基因的表達使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)保持穩(wěn)態(tài)或當內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激得不到 消除時誘導細胞凋亡。最近研究進

2、展給 UPR的復雜機制及其在各種疾病中扮演的角色帶來 了一線光明。分泌蛋白或膜蛋白在它們被分派到內(nèi)膜系統(tǒng)其他細胞器、分泌到細胞表面、或釋放到胞外之前都在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)折疊、成熟°UPR 種保守系統(tǒng)發(fā)生信號路徑，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的檢測器， 檢測折疊能力的不足并，感知錯誤折疊的脅迫 ， 從而根據(jù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)狀態(tài)來交流信息來調(diào)控振 和基因表達。UPR的激活是通過對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜表達的調(diào)節(jié)，用新合成的蛋白質(zhì)折疊基質(zhì)填充 來滿足需要。 這種長期大范圍轉(zhuǎn)錄調(diào)控伴隨著進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)流量瞬間減少。 這樣 UPR 建立并維持的穩(wěn)態(tài)的無數(shù)其他循環(huán)的一個范例。復雜的細胞器安排發(fā)生元件的分子水平上得到闡明時， 細胞生物學 進展

3、才能完美體現(xiàn)。 UPR 就是其中一個例子，他詳細表述的分子機制說明了一個真核細胞調(diào)控器內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的能力。令 人感到意外的是，由于這些機制的激增，關于 UPR是如何與細胞生理雜亂的各方面協(xié)調(diào)并 維持穩(wěn)態(tài)的，這方面的發(fā)現(xiàn)的大門被打開了。事實上，真核細胞所有用來與環(huán)境驚醒信息交流的蛋白都在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組裝。它們傳出傳入的 信息決定了器官的健康，比如傳遞細胞分裂、成熟、分化或死亡的信號。一個閾值來保證各部分組裝的精確性，離開了這些質(zhì)量控制集體就會陷入混亂局面。ER的基本功能就是運用對蛋白質(zhì)的質(zhì)量控制，使得只有經(jīng)過正確折疊的蛋白質(zhì)才能裝入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡被運網(wǎng)細胞 表面。錯誤折疊蛋白滯留在ER內(nèi)部，被排到細胞液后被蛋白

4、酶體降解，這個過程成為內(nèi)質(zhì) 網(wǎng)相關蛋白降解（ERA）ERAD在不能引起UPR的細胞中是必須的，這也體現(xiàn)了多臺不能 回到他原來的狀態(tài)的重要性。UPR的延長意味著ER應激沒有得到緩和，穩(wěn)態(tài)沒有得到恢復，這關聯(lián)細胞的生死。同時也 說明，保證凋亡可能涉及防止機體退化，劣種細胞缺乏保證精確的信號組分。生死抉擇基 于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激能否得到及時緩和，這也很好的解釋了UPR在各種人類疾病中重要角色。如果細胞穩(wěn)態(tài)失衡，殺死細胞對整體有利，UPR會是促使細胞凋亡的執(zhí)行者，或是防治壞死細胞傷害機體的衛(wèi)兵。蛋白質(zhì)錯誤折疊造成的疾病種類有：視網(wǎng)膜炎， （一種視網(wǎng)膜發(fā)育過 程中突變的視紫紅質(zhì)折疊導致的視網(wǎng)膜惡化的遺傳病，另外

5、一個例子是二型糖尿病，胰島 B細胞因為胰島素產(chǎn)量過度要求而妥協(xié)。第二大類型涉及病毒感染，利用UPR來增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組裝能力來滿足病毒的復制。相似的，有一種類型的癌癥，尤其是分泌細胞的癌變，如 多發(fā)性骨髓瘤利用UPR的細胞保護功能來滿足自身增殖的需要?；?UPR舌性結(jié)果分歧是 否存在一個操作來治療性的干預 UPR還不清楚。所以發(fā)展UPR的信號傳導分子機制的精確 理解，并且研制有選擇的調(diào)節(jié)通路步驟顯得尤為重要。三種UPR信號傳導器UPR主要的三種通路已被證明。所有通路格子新號傳到通路平行進行。各通路根據(jù)一組內(nèi) 質(zhì)網(wǎng)膜跨膜信號轉(zhuǎn)道蛋白來命名：IRE1（抑制物阻抗性酯酶）、PERK雙鍵RNA依賴的蛋白激

6、 酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶）、ATF6（活性轉(zhuǎn)錄因子6）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上三種起信號轉(zhuǎn)傳導作用的跨膜蛋白。 IRE1通路存在低等生物中最為保守的通路。伴隨進化多細胞生物中才有了PERK和ATF6通路。不同的細胞類型中UPRt不同的體現(xiàn)。而且多重多樣的基因編碼 ATF6家族蛋白，不如 動物細胞中兩類IRE1同源，暗示細胞類型的分化仍舊不得解。無論那種通路的激活都會導致 b-ZIP 轉(zhuǎn)錄因子的產(chǎn)生，單獨作用或相互合作來激活靶基因。ATF6是最初被合成的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜跨膜蛋白，是能夠大量內(nèi)質(zhì)網(wǎng)域的轉(zhuǎn)錄因子。未折疊蛋白一 旦累積，ATF6就被裝入運輸囊泡，被運往高爾基體。在高爾基體ATF6被兩個蛋白酶S1P和S2P水解，自由

7、的N末端進入細胞核并激活UPR靶基因。ATF6靶基因重要內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)蛋 白和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊有關。例如， Bip（ 熱休克蛋白家族的一員 ）。蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶和葡萄糖 調(diào)節(jié)蛋白94（GRP94;Hso90家族的一員）。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白是哺乳動物控制固醇生物 合成的轉(zhuǎn)錄因子ATF6用和SREP相同的酶。然而，SREP在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)部調(diào)控機制很好理解， ATF6如何應答ER應激的機制就鮮為人知了。它的 ER腔內(nèi)沒有顯示與其他蛋白的同源性。 ATF6和BIP有關聯(lián)，BIP在ER應激中的作用有助于 UPR的激活。ATF6在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)包含 分子二硫鍵的連接,ER內(nèi)環(huán)境氧化還原感受器的作用。UPR的第二個信號通

8、路是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白 PERK介導的。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激時，PERI形成同源二 聚體并且自身磷酸化，普通翻譯起始因子的a亞基elF2a，間接抑制elF2a，并抑制mRN的 翻譯。從而，eIF2被限制，一些包含開放5 '端的開放閱讀框 mRN卻被翻譯。其中就有編 碼ATF4的。兩個重要靶基因 ATF4驅(qū)動的是CHO味口 GADD34.CHC是一個控制編碼誘導凋 亡基因的轉(zhuǎn)錄因子。UPR勺PERK1路試試強有力的保護性信號通路又能誘導細胞凋亡。此 二元物極可能在 eIF2 a 磷酸化水平時表達，對其進行磷酸化處理的結(jié)果就是例證。 GADD34 編碼一個 PERK誘導元件磷酸化蛋白PPIC抵抗PER

9、K通過去磷酸化選擇性的抑制GADD34-PP1復雜化，通過小分子對 GADD3的刪除來保護細胞應對 ERS通過延長低水平磷 酸化。如果GADD3受到危害基本被刪除，這一致命結(jié)果有磷酸化造成，可見穩(wěn)定的重要性。UPR的第三條通路因存在于酵母中而得名，是研究的最為清楚的一個通路。IRE1是生物功能跨膜蛋白，具有核酸酶活性，它用獨特機制拼接mRNA傳遞UPR信號。隨著之后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的寡聚化造成構(gòu)想的改變，IRE1在兩個特殊位點切除一段基因來編碼相應的 UPF轉(zhuǎn)錄 因子，稱為XBP1（X-BOX結(jié)合蛋白1）。剩余的外顯子被連接在一起（存在于酵母中的RNA連接酶，一種或多種未見于哺乳動物細胞中的酶）轉(zhuǎn)為

10、一個拼接好的mRNA可用于有活性的轉(zhuǎn)錄因子（XBPIs有標記物提示它是拼接后的 RNA產(chǎn)物）酵母中，IRE1協(xié)助UPRS因的表 達，然而在動物細胞中，誘導 UPR轉(zhuǎn)錄因子間有冗余。盡管如此，XBP1S在知道脂類生物 合成酶方面的扮演著重要角色。對 IRE1 激活的分子機制的深入研究結(jié)構(gòu)和生物物理實驗提供了 IRE1激活的地詳細視圖。RNA核酸酶激活過程：從無活性單體 組裝成緊密連接的二聚體進一步折疊成高度有序的低聚體。 在激活過程中 IRE1 自身磷酸化， IRE1單體間 頭對頭相互作用，這樣中符合有助于激活反相磷酸化，但是二聚體RNA核酸酶位點不組裝狀態(tài)。 IRE1 單體反響磷酸化為寡聚體可

11、能仍在繼續(xù)。 IRE1 激活新歡的磷酸化 作用及其他蛋白激酶，增進核酸酶與其激酶位點的結(jié)合。然而， IRE1 的磷酸化狀態(tài)可能會 以其他方式改變活性。 IRE1 低聚物結(jié)構(gòu)部分磷酸鹽形式穩(wěn)定鹽橋連接單體，表明磷酸化在 IRE1激活中很重要。PERK及其他激酶通常傳遞信號不通過磷酸化反應，IRE1的激酶活性 可能被完全繞過去。 酵母中，沒有 IRE1 蛋白激酶活性的突變體， 在未折疊蛋白反應累積時， 保持寡聚體狀態(tài)仍能夠拼接 RNA并介導mRNA拼接，雖然程度有些減弱。令人驚訝的是,這 些突變體在關閉的延遲剪接反應后應對 ER應激。未能正確地滅活IRE1不當延長UPR信號, 降低細胞UPF引起的

12、條件下生存。因此,自身磷酸化是一個關鍵的特性 UPRI我平衡的反饋 循環(huán)。 早些添加磷酸鹽有助于穩(wěn)定 IRE1 寡聚物形式和為進一步激活配體開放結(jié)合位點 。磷 酸鹽晚些 加入的可能使低聚物受到破壞 , 也許只是簡單在低聚物之間建立電荷斥力或是因 為其他因素提供結(jié)合位點幫助低聚物的解體 。這種機制可能促進， 向磷酸化的 IRE1 之間的 嵌入到激活的低聚物和過度磷酸化而解體，這兩者的之間的一個動態(tài)平衡。有越來越多的證據(jù)表明使 IRE1 激活的閾值綜合可以通過各種方式調(diào)解。例如 , 結(jié)合到 IRE1 的激酶位點上的小分子可以被不同的催化劑抑制或激活。這些化合物的綁定被認為保守的在第一個構(gòu)象 ,IR

13、E1蛋白激酶 : 在兩個構(gòu)想狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換“ aC- helix ”和“ aC-helix因此 IRE1 的激酶域作為一個包傾向于二聚體化并被激活第二種構(gòu)想中傾向于抑制激活的 含有配體的構(gòu)象模塊，可以調(diào)節(jié)激活閾值。這為IRE1提供了一種由核苷酸調(diào)節(jié)的方法（或者 其他涉及核苷酸結(jié)合域的代謝分子 ） 。通過寡聚化和激活反應的調(diào)節(jié)在酵母 IRE1 在低聚物 界面上有第二配體結(jié)合位點 , 到目前為止 , 只見于體外。IRE1 與底物的相互作用目前的研究把注意力放在由IRE1靶向XBPIMrn的作用機制。在芽殖酵母中，HACImRN酵母 中的XBP伺源物）在其必須的且能足夠集中激活的IRE1的3'

14、;非翻譯區(qū)包含一個目標信號。 相反，在哺乳動物細胞中，XBP1相比之下，哺乳動物的XBP1u是由未經(jīng)剪切的XBPImRNA 翻譯過來的蛋白質(zhì)，在c端包含有疏水多肽段，可以作為將XBPIu轉(zhuǎn)化多核糖體帶到膜表面的信號序列。植物細胞中的bZIP60是XBP1的同源物，也是尤為間接的mRN翻譯而來，且 靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜成為其內(nèi)嵌蛋白膜。 這兩種情況下 ,拼接改變的是開放閱讀框疏水的目標序列 沒有被翻譯,致使產(chǎn)生可溶性的轉(zhuǎn)錄因子。因此,bZIP60和ATF6之間存在有趣的相似之處都 是mRN拼接或蛋白質(zhì)水解使得內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白感應到并引發(fā) UP反應產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄因子。酵母 IRE1的細胞質(zhì)激酶/核糖核酸酶域表現(xiàn)

15、出很大活性，動力學角度說明兩個或更多IRE1分子只 有組裝才能表現(xiàn)完全的酶活性。熒光標記IRE1融合蛋白的寡聚化在光學顯微鏡下是可見的， 當UP被激活動態(tài)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的離散點集聚直到允許熒光團之間熒光能量傳遞的接近程 度。一個基于活性的寡聚體的IRE1蛋白質(zhì)作用面的晶體結(jié)構(gòu)模型，當IRE1二聚體堆疊在一 個低聚物時形成， 并穩(wěn)固核糖核酸酶活性部位 , 提供一個直觀的說明了聚合反應和酶的激活 可能是耦合的。因為它的互作特性，IRE1核糖核酸酶激活性會突然達到臨界閾值濃度，IRE1 的胞質(zhì)模塊，有一種類似開關屬性。在細胞內(nèi)，許多IRE1模塊產(chǎn)生的信號，這樣的二進制輸 出會累積成能體現(xiàn)輸出信號的強度

16、的反應這對穩(wěn)態(tài)的維持是非常有用的。只要將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)多 個位置上的信號進行集成，這種綜合信號就會發(fā)生，可以隨時有效的清點激活的IRE1集群的個數(shù)。UPR激活過程中未折疊蛋白感受和選擇模塊為了感受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊蛋白，UPR信號蛋白一定和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔感應域相互作用。然而所 有蛋白都以未折疊狀態(tài)進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 所以，IRE1、PERK和ATF6被激活的閾值一定要協(xié)調(diào)。 早期研究表明，IRE1和PERK都以單體的非激活形式與 BIP結(jié)合，未折疊蛋白競爭性與BIP 結(jié)合，BIP更傾向于與腔域分離，使IRE1和PERK!發(fā)低聚化。然而隨后對酵母的研究顯 示，不能結(jié)合Bip的突變體去可以有效激活UPR意味著IRE1可

17、以不依賴Bip而獨立發(fā)揮 調(diào)控作用。另有模型表明， IRE1 以激活配體的形式見解和未折疊蛋白結(jié)合。包含為了平衡 而留有凹槽的酵母 IRE1 腔域支持直接結(jié)合的模型。 IRE1 結(jié)合未折疊蛋白擴大縮氨酸引發(fā) IRE1 腔域的低聚化，最近的這一證據(jù)更好地支持了間接作用的觀點。 哺乳動物的 IRE1 腔 域 以一種閉合結(jié)合凹槽， 其晶體結(jié)構(gòu)說明凹槽的開閉引發(fā)結(jié)構(gòu)的改變， 從而引起 IRE1 的激活。 不是提供UPF激活開關，IRE1腔域與Bip的相互作用可能扮演著作為單體間的緩沖這一微 妙的角色。因此，穩(wěn)定在一個適當水平使 IRE1 單體集中直到能夠被未折疊蛋白配體的結(jié)合， 盡管未折疊蛋白識別通常

18、被認為是 UPR的激活的，第一個模塊越來越多證據(jù)說明腔域并不 能控制 IRE1 的激活。奇怪的是，在脂類的合成過程中將腔域刪除或用亮氨酸拉鏈替換后， IRE1 仍可被誘導，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜環(huán)境一旦紊亂，人造二聚體可為 IRE1 的二聚體化提供基板。 相似的，如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中只有少數(shù)幾個氨基酸的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)尾部錨定蛋白，ATF（而不是IRE1）選擇性的被激活。區(qū)別于未折疊蛋白引起的UPR由激活元件引起的轉(zhuǎn)錄很穩(wěn)定，這也強化了個別 UPR分支更 好的激活改變反應這一概念。另一個例子是，在 B細胞分化為漿細胞的過程中。IRE1信號 傳遞可能并不依賴與 ER腔對未折疊蛋白的感應。由于漿細胞要分泌大量免疫物質(zhì)， ER的

19、 作用被放大，因此這個發(fā)展的趨向?qū)?XBPIs的表達使很必須的。意外的是，UPR感應早與 可測量的免疫蛋白的表達，表明這種情況下，IRE1的激活可能被一種開關驅(qū)動而不是分泌 通路的ER超負荷。的確，突變B細胞不產(chǎn)生免疫蛋白除非誘導IRE1來應對分化信號，這 個例子中，UOR作為一個模型，細胞有刀開關可能并不是起源于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，相反，傳統(tǒng)的 激活模塊，ER內(nèi)狀態(tài)反應。非傳統(tǒng)的UPR調(diào)節(jié)由IRE1介導的對XBPImRNAii拼接非常特殊。在出芽酵母中同源物 HAC1 mRN的是唯一可 識別IRE1的底物,在動物細胞中除了 XBPImRN在沒有其他mRN可以依賴IRE1進行拼接。 極為特別的mRNAf

20、 IRE1接觸方式與可以把RNA切割成多樣形式的并行模式截然不同。叫 做RIDD（調(diào)節(jié)依賴IRE1的衰減）的通路，在動物細胞中派往 ER的mRNA降解，可能起到限 制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白流量的作用，延長的 UPR感應后未折疊蛋白進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔。人們通常認為， mRNAf先在XBPImRN中保護較好的拼接位點上被核苷酸酶切割，而不是展示一個可識別 的共有序列，因此極可能退化。 自由的末端的產(chǎn)生為細胞質(zhì)分泌物的被外切核酸酶的降解。 通過去偶聯(lián)小分子XBPImRN來自于RIDD的拼接，提出了一個可能那就是，IRE1如何在混 雜和明確的模塊切割間轉(zhuǎn)換。有一種可能性是，本質(zhì)上 IRE1 有兩種不同的狀態(tài)，而被束縛

21、它的激酶域和配體掌控。另外一種假設是，IRE1的混合模塊更簡單的反映了 RNA酶激活的 等級，即潛在的ER應激的強度及持續(xù)時間的反應，估計是有高度有序組裝的二聚體介導的， 多重的結(jié)合位點來滿足提高活性的要求。RIDD和轉(zhuǎn)化抑制應對由PERK誘導elF2a磷酸化而發(fā)生的RIDD和翻譯抑制在減少進入 ER 的蛋白流量方面有相似的結(jié)果。這兩者都是受到精確調(diào)控的，因為過度的激活對細胞的生 存是不利的。減少蛋白質(zhì)進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的負荷必須與維持足夠的蛋白折疊需要和其他在內(nèi)質(zhì) 網(wǎng)組裝必要蛋白質(zhì)保持平衡。 的確, 如果我們考慮到這兩個元件都準備發(fā)揮局部防止 :RIDD 目標被集群的IRE1激活，而磷酸化可能目標是

22、被PERK激活的eIF2a分子。RIDD與eIF2a 磷酸化之間的相似之處可能更多。我們推測，在正常細胞生長條件,ER內(nèi)折疊的能力和需求 的細微的波動可能被限制在確定的范圍內(nèi)而不是影響整個細胞器,PERK和RIDD的局部激活可能在允許空間內(nèi)的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。這與受三條通路影響綜合細胞內(nèi)各種信號而激活轉(zhuǎn)錄程 序的全局控制形成對照?？偟膩碚f，基因表達的改變造成他們的行動反過來又影響細胞。持續(xù)的ER應激的后果做出是否凋亡的抉擇時，對內(nèi)質(zhì)網(wǎng) UPR細胞整體范圍內(nèi)信號的整合尤為重要。是否存在單 一或多個機制在ERS時誘導細胞凋亡還不清楚。較為引起關注的說法是，三個UPRffi路提供相反的信號，而ERS為得到緩

23、和時，較為及時的感應改變保護性的存活還是凋亡之間的 平衡。例如，當ERS延續(xù)時IRE1信號變得很微弱，同樣的，PERK1過誘導GADD3的表達 來弱化自身的作用。這樣兩個通路都包含自帶的定時器極可能有助于生存和凋亡的選擇。因為UPR的組成部分：IRE1、XBP1 PERK和ATF6他們自身又受到UPR專錄調(diào)控，調(diào)控機 制的復雜性和解密其機制的挑戰(zhàn)性更加增強。 而且，細胞凋亡是慢性ERS的唯一可能結(jié)果。 對大量分泌膠原蛋白的軟骨細胞的研究，顯示從分泌細胞去分化可能對應對適應ERS很重要。這說明慢性ERS致病特征可能不只在細胞凋亡水平更有可能在改變細胞功能時表現(xiàn)出 來。結(jié)論在ER中的蛋白質(zhì)折疊過程

24、中，UPF扮演者保護細胞抵抗傷害的角色。各種機制共同起作用， 細胞要小心的平衡各方面的作用，使細胞免受蛋白毒性同時提供足夠的蛋白合成來維持健 康。盡管在該領域已經(jīng)取得了巨大進展，很多基本原理還不得而解，UPR在人類疾病中的潛在影響使得以治療性干預為目標的 UPR言號的闡明大有希望。H0ITi-PO5.ta5. sER stress1ncr#n« 韻 ER piiatei n hidingTtun&i 浦kinul DoiHful mFTMA rteray圖.1.UPR信號網(wǎng)絡中心元件的簡單線路圖。ERS激活應激感受器ATF6 IRE1和PERK呈現(xiàn)了 UPR三個分支。對每個感

25、 受器的激活都會產(chǎn)生相應的轉(zhuǎn)錄因子（ATF6N,XBPJ 和 ATF4 來增強 ER內(nèi)蛋 白折疊的能力。IRE1（通過RIDD）和00024 館 EF pfvtin 剜anq ki4idAATFfi感感應壓力區(qū)對應由RE1可能被圖3|RE1激活.的預從模到c圖中PR述三個通路圧個信號傳內(nèi)Upr一是什么閉的二聚物，位于一個封閉要未解決的個結(jié)構(gòu)和（ ARE6胞質(zhì)激酶以R及核糖受酸酶域的蛋白質(zhì)折疊®1可能被 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)腔積累的未折疊蛋白質(zhì)激活一個假設序列"（B） JR印原體（步驟1）參 并傳遞信息，致使bZIP轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)器進入細胞核驅(qū)動 UPR1與內(nèi)胞膜的平折的和錯誤折ER蛋域可能形

26、成是什封閉的二聚物， 靶基因的轉(zhuǎn)錄。每個通路都利用不同的信號傳導機制：、的多肽槽注因此阻止進一步寡聚化（40） 0針對蛋白質(zhì)錯誤折疊（步驟2）,腔內(nèi) 2考文們怎么才能定義和實驗性的測量內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)未折疊蛋白的壓力？ER分子區(qū)域?qū)⒅匦屡帕性试S展開蛋白質(zhì)綁定 （綁定的多肽槽用紅色標出）,進一步寡 伴侶如何與非折疊蛋白相互作用的？聚化（38）,導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜胞質(zhì)側(cè)接觸的激酶/mRNA酶域的相互反應。這樣的反3、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上激活的IRE1和PERK勺超微結(jié)構(gòu)是什么？這些信號平臺的其1. D. Ron, P. Walter, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8, 519(2007).2. S

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