基于藥效團(tuán)模型的DHODH抑制劑構(gòu)效關(guān)系研究

1、高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào)年月基于藥效團(tuán)模型的抑制劑構(gòu)效關(guān)系研究鮑紅娟，唐亞林，徐筱杰，向俊鋒，鄭智慧，路新華（中國科學(xué)院化學(xué)研究所，分子動態(tài)與穩(wěn)態(tài)國家鶯點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京分子科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京；北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，北京；華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，石家莊）摘要利用藥效團(tuán)模型研究二氫乳清酸脫氫酶（咖砒，）抑制劑的構(gòu)效關(guān)系，為抑制劑的虛擬篩選提供新的方法以個(gè)具有抑制活性的化合物為訓(xùn)練集化合物，半數(shù)抑制濃度（）范圍為，利用算法構(gòu)建抑制劑藥效團(tuán)模型，通過對訓(xùn)練集化合物多個(gè)構(gòu)象進(jìn)行疊合，提取藥效團(tuán)特征及三維空間限制構(gòu)建藥效團(tuán)模型利用基于刪的交叉驗(yàn)證方法及評價(jià)模型對已知活性化合物的活性預(yù)測能力

2、，確定較優(yōu)藥效團(tuán)模型模型包含個(gè)氧鍵受體、個(gè)疏水中心，表征了受體配體相互作用時(shí)可能發(fā)生的氫鍵相瓦作用、疏水相互作用和仃相互作用，個(gè)藥效特征在三三維空間的排列概括了抑制劑產(chǎn)生活性的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)所得較優(yōu)模型對訓(xùn)練集化合物及測試集化合物的計(jì)算活性值與實(shí)驗(yàn)活性值的相關(guān)系數(shù)分別為和利用藥效團(tuán)模型對來源于微生物的系列化合物進(jìn)行虛擬篩選，篩選出個(gè)預(yù)測活性較好的化合物，可作為進(jìn)一步藥物研發(fā)的候選化合物關(guān)鍵詞抑制劑；構(gòu)效關(guān)系；藥效團(tuán)模型；虛擬篩選中圖分類號文獻(xiàn)標(biāo)識碼文章編號旬（二氫乳清酸脫氫酶（，）是一種含鐵的黃素依賴的線粒體酶，是核酸中嘧啶合成的關(guān)鍵酶，催化嘧啶從頭生物合成途徑中的第四步反應(yīng)是免疫相關(guān)疾病的重要靶點(diǎn)

3、，抑制，可以阻斷新生嘧啶合成，致使合成障礙，抑制活化的淋巴細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞的增殖，從而在免疫抑制和抗腫瘤中起重要作用抑制劑來氟米特已經(jīng)成功應(yīng)用于自身免疫性疾病如紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腎病綜合征等臨床治療而另一個(gè)抑制劑布喹那已經(jīng)分別完成了抗腫瘤和器官移植免疫抑制的期臨床實(shí)驗(yàn)布喹那的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，布喹那聯(lián)合環(huán)孢霉素或順鉑口服給藥時(shí)，可引起粘膜炎、白血球減少及血小板減少“；而來氟米特的長期使用也會產(chǎn)生較大的毒副作用，如腹瀉、肝酶異常、皮疹或高血壓等哺圳因此尋找新型高效、副作用小的抑制劑就成為免疫相關(guān)疾病及腫瘤治療中的研究熱點(diǎn)藥物呈現(xiàn)藥理作用是與體內(nèi)生物大分子發(fā)生結(jié)合作用的結(jié)果，

4、藥物分子以特定的三維結(jié)構(gòu)與受體的結(jié)合部位相結(jié)合，在三維空間中所采取的特定構(gòu)象是呈現(xiàn)藥理活性的必要前提，從藥物分子的三維特征把握藥物與受體的作用，是藥物分子設(shè)計(jì)和構(gòu)效關(guān)系研究中常用的策略藥效團(tuán)模型方法是計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中基于配體的一種藥物設(shè)計(jì)方法，可最大限度地利用已有化合物的三維結(jié)構(gòu)信息發(fā)現(xiàn)新藥物目前藥效團(tuán)模型方法已被廣泛應(yīng)用于藥物分子的虛擬篩選及構(gòu)效關(guān)系研究¨本文以布喹那和來氟米特兩個(gè)化合物為先導(dǎo)物，經(jīng)過結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，結(jié)合已有系列具有抑制活性的化合物報(bào)道馴，進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系研究，構(gòu)建表征受體配體相互作用的藥效團(tuán)模收稿日期：聊聯(lián)系人簡介：唐亞林，男，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，主要

5、從事化學(xué)牛物學(xué)和分析化學(xué)研究：卸鸛”徐筱杰，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事藥物分子設(shè)計(jì)及新約研發(fā)等研究：鮑紅娟等：基于藥效團(tuán)模型的抑制劑構(gòu)效關(guān)系研究型，用于數(shù)據(jù)庫搜索，定量計(jì)算未知活性化合物的活性值，指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)及結(jié)構(gòu)優(yōu)化，以期能夠發(fā)現(xiàn)具有潛在活性的化合物實(shí)驗(yàn)部分藥效團(tuán)模型藥效團(tuán)模型構(gòu)建采用美國公司的軟件包（版本），主要模塊包括砌（分子構(gòu)建、三維結(jié)構(gòu)編輯、三維結(jié)構(gòu)搜索），珊（多構(gòu)象模型生成工具），（分子和藥效團(tuán)疊合），（構(gòu)建藥效團(tuán)模型）和（評價(jià)藥效團(tuán)模型）除特殊說明外，所有參數(shù)均為系統(tǒng)默認(rèn)值實(shí)驗(yàn)過程訓(xùn)練集化合物構(gòu)象分析由文獻(xiàn)，報(bào)道的個(gè)化合物組成訓(xùn)練集，其半數(shù)抑制濃度（）范圍為（表）各化合物化學(xué)

6、結(jié)構(gòu)式見圖對所選化合物優(yōu)化至局部最小能量，利用而玎艙模塊，以能量間隔為步長，計(jì)算所有訓(xùn)練集化合物的多個(gè)構(gòu)象恤鋤偽的軸鶴鋤呦曲咖蚰凼恤徹珊弛弼木：；：曬；：明眥：一：戮啪腫印藥效團(tuán)特征的提取咖系統(tǒng)定義的藥效特征可表征藥物與受體結(jié)合所發(fā)生的靜電、氫鍵和疏水相互作用，主要有氫鍵受體（，）、氫鍵供體（，）、高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)如山囂踟蜮鎊少孓。氍。早嘏婚艫釓“叁、一。礦扣泛球（）。粕陸啪盯蚰咖齬礴砸廿唱伍疏水基團(tuán)（百，）、負(fù)電荷基團(tuán)（，）、負(fù)電離子化基團(tuán)（，）、正電荷摹團(tuán)（曙，）、正電離子化基團(tuán)（，）和芳香環(huán)（，）藥效團(tuán)模型中除包含藥效特征元素之外，還包括特征元素之間的距離、角度和二面角來定義的空間約束，

7、其中距離限制是最為常見的約束形式藥效團(tuán)模型的計(jì)算與評判通過對已知三維結(jié)構(gòu)和生物活性數(shù)據(jù)的訓(xùn)練集化合物的多個(gè)構(gòu)象進(jìn)行疊合，抽象出訓(xùn)練集化合物所共有的藥效團(tuán)特征及三維空間限制，計(jì)算所得藥效團(tuán)模型可能含有的藥效團(tuán)特征和數(shù)目，生成藥效團(tuán)模型來描述化合物生物活性的共有特性，所建立鮑紅娟等：基于藥效團(tuán)模型的抑制劑構(gòu)效關(guān)系研究的藥效團(tuán)模型可用來計(jì)算活性未知化合物的活性值，也可作為提問結(jié)構(gòu)，結(jié)合數(shù)據(jù)庫搜索技術(shù)篩選具有潛在活性的化合物算法計(jì)算藥效團(tuán)模型的計(jì)算過程包括，瑚，個(gè)步驟通過步驟識別出可表達(dá)活性化合物共有藥效特征的模型，再經(jīng)過排除表達(dá)了無活性化合物共有特征的模型，最后經(jīng)進(jìn)一步優(yōu)化初始模型，得到得分最高的模

8、型一利用計(jì)算藥效團(tuán)前，需要提供最多個(gè)候選藥效特征通過考察不同候選藥效團(tuán)特征對結(jié)果的影響，結(jié)合系統(tǒng)提供的評價(jià)方法篩選出較優(yōu)藥效團(tuán)模型利用費(fèi)用函數(shù)（）評價(jià)藥效團(tuán)模型，每個(gè)模型都可用此函數(shù)表達(dá)模型的復(fù)雜性、化學(xué)特征與理想權(quán)重的偏差以及預(yù)測活性與活性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的誤差，每個(gè)模型均有自己的值計(jì)算結(jié)果給出個(gè)理想化模型，其中個(gè)是最好的模型，即活性值相關(guān)曲線的斜率為，其￥值為值；個(gè)是最差模型，即活性值相關(guān)曲線的斜率為，其值為值根據(jù)舳原理，認(rèn)為最優(yōu)藥效團(tuán)的值最小，且應(yīng)接近值，小于值娟是另一個(gè)重要的參數(shù)，由模型的空間復(fù)雜程度決定，較優(yōu)模型的值應(yīng)不大于應(yīng)用模塊評價(jià)藥效團(tuán)：基于隨機(jī)交叉驗(yàn)證，把訓(xùn)練集分子結(jié)構(gòu)與活性打亂鶯新

9、計(jì)算，檢驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯衔锘钚缘挠?jì)算值與實(shí)際值是否具有很強(qiáng)的相關(guān)性，較優(yōu)藥效團(tuán)模型的相關(guān)系數(shù)應(yīng)比重新計(jì)算后模型的相關(guān)系數(shù)大，值應(yīng)比重新計(jì)算后模型的值小基于藥效團(tuán)的數(shù)據(jù)庫搜索利用系統(tǒng)中的模式進(jìn)行基于藥效團(tuán)的三維數(shù)據(jù)庫搜索，將藥效團(tuán)模型與數(shù)據(jù)庫中化合物的多個(gè)構(gòu)象一一進(jìn)行匹配，尋找能夠與藥效團(tuán)匹配的化合物；對搜索結(jié)果命中的化合物采用模式進(jìn)行化合物多構(gòu)象與藥效團(tuán)匹配，根據(jù)匹配程度預(yù)測化合物活性結(jié)果與討論抑制劑藥效團(tuán)模型根據(jù)訓(xùn)練集各化合物所含藥效團(tuán)特征，針對不同的藥效團(tuán)特征組合，計(jì)算藥效團(tuán)模型系統(tǒng)特征設(shè)置數(shù)最大為，選擇不同的藥效特征組合，計(jì)算結(jié)果見表得到個(gè)含有不同特征、相關(guān)系數(shù)較高的模型，相關(guān)系數(shù)在之間個(gè)模

10、型與已知作用的配體化合物匹配結(jié)果示意圖見圖曲朋帽鶴岱咎瑚；靶毽咖（一瑚）鋤咖：缸；：雌嘲；：刪翳；：高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)藥效團(tuán)模型反映了配體抑制劑與靶點(diǎn)作用時(shí)，可能發(fā)生的氫鍵相互作用、疏水相互作用和仃一仃相互作用已報(bào)道復(fù)合物（：）中與結(jié)合模式見圖，顯示結(jié)構(gòu)中連在雙鍵上的羥基與活性口袋中的酪氨酸殘基存在氫鍵相互作用藥效團(tuán)計(jì)算所得個(gè)模型與匹配結(jié)果顯示，除模型以外其它個(gè)模型中氫鍵受體或氫鍵給體特征均與結(jié)構(gòu)中連在雙鍵上的羥基匹配，因此可認(rèn)為所得到的個(gè)模型可反映受體配體相互作用的關(guān)鍵特征，可用于計(jì)算化合物活性和數(shù)據(jù)庫搜索發(fā)現(xiàn)具有潛在活性的化合物測試集化合物的活性計(jì)算結(jié)果聹”呲；協(xié)咖以文獻(xiàn)，報(bào)道的個(gè)具有抑制活

11、性的化合物組成測試集，評價(jià)所得模型的預(yù)測能力圖為組成測試集化合物的結(jié)構(gòu)式所得個(gè)藥效團(tuán)模型分別與圖中個(gè)化合物匹配，計(jì)算化合物的值，結(jié)果見表模型對個(gè)化合物活性計(jì)算值與實(shí)測值的相關(guān)系數(shù)分別為，其中模型相關(guān)系數(shù)為，回歸直線圖見圖，高于其它個(gè)模型，說明利用此模型對測試集化合物活性預(yù)測結(jié)果較好繇 莎魄伽醒毯多毗多。穢洳激聃，、一明葉丫翠心搟喲魄各地盯吡鏹璐砸預(yù)測結(jié)果較好的模型藥效團(tuán)模型含有個(gè)氫鍵受體，個(gè)疏水中心，模型值為，訓(xùn)練集化合物活性計(jì)算值與實(shí)測值相關(guān)系數(shù)為，回歸直線圖見圖圖所示為該模型與訓(xùn)練集中活性較高的化合物的匹配示意圖利用此藥效團(tuán)模型計(jì)算訓(xùn)練集化合物的活性值見表，比較訓(xùn)練集化合物活性計(jì)算值和實(shí)測

12、值，活性較大化合物計(jì)算值與實(shí)測值活性在同一數(shù)量級，表明藥效團(tuán)模型具有較優(yōu)的預(yù)測能力藥效團(tuán)與訓(xùn)練集化合物的匹配結(jié)果見表中列數(shù)據(jù)，其中“”表鮑紅娟等：基于藥效團(tuán)模型的抑制劑構(gòu)效關(guān)系研究麟刪、鶴帥啾，。鋤。屺?！案?；口蚤；口譬。強(qiáng)加， 盈¨譬。，芒卜暑卜馳帥吣、，姻瑪野叫（）恤（）瑙示與相應(yīng)的藥效團(tuán)特征有匹配，“一”表示未匹配結(jié)果顯示藥效團(tuán)模型與訓(xùn)練集化合物具有較優(yōu)的匹配利用模塊進(jìn)行隨機(jī)交叉驗(yàn)證結(jié)果見表在置信度水平下哺，對訓(xùn)練集化合物進(jìn)行隨機(jī)交叉驗(yàn)證，產(chǎn)生個(gè)藥效團(tuán)模型，其中個(gè)模型的相關(guān)系數(shù)值小于；個(gè)藥效團(tuán)模型的相關(guān)系數(shù)均小于較優(yōu)藥效團(tuán)模型的相關(guān)系數(shù)交叉驗(yàn)證結(jié)果表明所得藥效團(tuán)模型具有較高的置

13、信度虛擬篩選結(jié)果泐叩瑚卸咖：唧婦瑚；響：。嘲“嘣利用所得較優(yōu)模型對來源于微生物的天然產(chǎn)物進(jìn)行虛擬篩選，得到個(gè)化合物，計(jì)算活性值范圍為，通過進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，從中發(fā)現(xiàn)抑制劑高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)鼯徹咖舢“?！霸谆钚曰衔锱c藥效團(tuán)模型的匹配殼二孢類化合物和抑制的活性值值分別為和。，利用藥效團(tuán)模型計(jì)算活性分別為和，計(jì)算活性值接近實(shí)驗(yàn)活性值，化合物和與藥效團(tuán)模型的匹配圖見圖圖中顯示個(gè)化合物結(jié)構(gòu)中芳香環(huán)上與氯原子相鄰的羥基與氫鍵受體特征匹配，化合物結(jié)構(gòu)中芳香環(huán)上取代甲基與疏水中心特征匹配，結(jié)構(gòu)中芳香環(huán)上取代基氯原子與疏水中心匹配印協(xié)珊弛珊岫（）粕（）：批盼；：鵯伽嗍結(jié)論基于算法構(gòu)建抑制劑藥效團(tuán)模型，不同藥效特征

14、組合計(jì)算得到個(gè)候選模型，通過評價(jià)模型對測試集化合物的活性預(yù)測能力，確定較優(yōu)的模型基于的交叉驗(yàn)證顯示，在置信度水平下模型具有顯著的統(tǒng)計(jì)意義所得較優(yōu)模型可用于數(shù)據(jù)庫搜索，尋找可能具有潛在活性的化合物模型包含個(gè)氫鍵受體、個(gè)疏水中心，表征了受體配體相互作用時(shí)可能發(fā)生的氫鍵相互作用、疏水相互作用和仃一相互作用已有研究結(jié)果表明，結(jié)構(gòu)中連在雙鍵上的羥基與活性口袋中的酪氨酸殘基）稻存在氫鍵相互作用藥效團(tuán)模型中氫鍵受體特征與活性化合物 結(jié)構(gòu)中連在雙鍵上的羥基匹配，模型中氫鍵受體特征表征了受體配體之間的氫鍵相互作用模型中的鮑紅娟等：基于藥效團(tuán)模型的抑制劑構(gòu)效關(guān)系研究疏水中心特征表征了可能發(fā)生的疏水相互作用，其中芳

15、香性的疏水中心可表征呵相互作用個(gè)藥效特征在三維空間的排列概括了抑制劑產(chǎn)生活性的結(jié)構(gòu)性質(zhì)特點(diǎn)可根據(jù)模型提供的信息進(jìn)行結(jié)構(gòu)片段組合，設(shè)計(jì)出新型抑制劑模型對訓(xùn)練集化合物計(jì)算活性值與實(shí)驗(yàn)活性值的相關(guān)系數(shù)為，對個(gè)測試集化合物計(jì)算活性值與實(shí)驗(yàn)活性值的相關(guān)系數(shù)為，表明該模型具有較優(yōu)的預(yù)測能力。來源于微生物的化合物和具有抑制活性，本文利用所得較優(yōu)模型對其進(jìn)行了活性預(yù)測，預(yù)測活性與實(shí)驗(yàn)活性一致或接近，驗(yàn)證了模型的預(yù)測能力由于模型對此類化合物有較好的預(yù)測能力，因此利用此模型對來源于微生物的一系列化合物進(jìn)行篩選，得到可能具有潛在活性的個(gè)化合物，可進(jìn)一步結(jié)合實(shí)驗(yàn)篩選出活性化合物對與其配體相互作用的研究結(jié)果表明】，一些

16、化合物與結(jié)合時(shí)表現(xiàn)為兩種結(jié)合模式，稱為布喹那式結(jié)合模式和非布喹那式結(jié)合模式布喹那式結(jié)合模式中配體分子采取特定構(gòu)象，配體分子中五元環(huán)上羧基與谷氨酰胺殘基和精氨酸殘基的側(cè)鏈形成氫鍵，產(chǎn)生氫鍵相互作用非布喹那式結(jié)合模式中配體分子五元環(huán)旋轉(zhuǎn)，與酪氨酸殘基形成氫鍵，并在水分子介導(dǎo)下與酪氨酸殘基形成氫鍵在非布喹那式結(jié)合模式中谷氨酰胺殘基和精氨酸殘基的構(gòu)象不是特定的，反之在混合式和布喹那式結(jié)合模式中和采取特定的構(gòu)象本文用于構(gòu)建藥效團(tuán)模型的化合物，與靶點(diǎn)的結(jié)合模式也表現(xiàn)為兩種¨：一種類似與的結(jié)合模式；另一種類似布喹那與的結(jié)合模式構(gòu)建藥效團(tuán)過程中，采集訓(xùn)練集化合物的多個(gè)構(gòu)象，對化合物可能存在的多種構(gòu)象

17、進(jìn)行疊合，概括兩種結(jié)合模式的特征從配體小分子結(jié)構(gòu)出發(fā)，在現(xiàn)有結(jié)構(gòu)及活性信息基礎(chǔ)上，挖掘活性化合物的結(jié)構(gòu)特性，構(gòu)建藥效團(tuán)模型，所得藥效團(tuán)模型表征了配體與受體相互作用時(shí)可能發(fā)生的氫鍵相互作用、疏水相互作用和訂一萬相互作用，可用來進(jìn)行虛擬篩選，發(fā)現(xiàn)具有潛在活性的先導(dǎo)物，進(jìn)一步指導(dǎo)結(jié)構(gòu)改造及優(yōu)化針對于某一個(gè)配體分子與結(jié)合時(shí)，構(gòu)象有改變，那么基于復(fù)合物結(jié)構(gòu)分子對接的虛擬篩選存在局限性，若不考慮大分子的柔性進(jìn)行對接，可能造成漏篩本文嘗試在構(gòu)效關(guān)系研究的基礎(chǔ)上，利用基于配體結(jié)構(gòu)的藥效團(tuán)模擬方法進(jìn)行篩選，構(gòu)建配體分子的活性特征模型，指導(dǎo)虛擬篩選，盡可能多地命中活性化合物參考文獻(xiàn)塒，耐以，：，：，“耐，】，刪，

18、甜以鋤粕，：（，剮，螄硪嘲，：一，越誦，：，柚，甜，耐矗啪，：一，。甜以盱（，），：，。：，明，：，叩，越粕咖，】，：玲（徐筱杰），爭（侯廷軍），（喬學(xué)斌），以越唧口弘（計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)），：砒，：（郭宗儒）“咖（藥物分子設(shè)計(jì)），：。：呻粒叩他唧砸仰，叩，明咖，：號“，（）：【，耐以吐咖，：一，耐。，船：，舯，工枷鶴，明，（，以吐。，靳：砒，嘲岫，酣以咖。，：】，甜吐，（），：，孫，矗甜蛐伽丑鋤，“：高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào)，甜耐岬伽就膳，：，咖，甜口厶，：蚰姍齜叩，叩，蛐捌印，丑：叫礴蛔眥，：鋤，仰嘞（鮑紅娟），舯（張燕玲），柚一（喬延江）嘲髓（高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào)），凹（）：一【鋤，以騫眥鴨，：

19、鋤，髓，以學(xué)“，哪棚娼。，：，群吐嗣朝叩朗砌咖，：徹（齊巧娟），）【（路新華），（鄭智慧），日協(xié)（微生物學(xué)報(bào)），：”鋤咧盯，。，甜以咖，移：一赦的徹腫肌”，“，隊(duì)，（歸肌如，口如耐向】以盯記，姚，以研如如刪如溉翻船渤，踟眥娩刪舶舶鳧渤訛，加脫記耐叩，、如如倒協(xié)口謝唧卻聊上碰，螄礎(chǔ)蚴哆，吼船）礦如靜礦隴眥竹嘶脅砌副鯽譏，尸嘲增蚵，和曙，吼艙；鋤瑪?shù)刂孵蕿ⅲ劦V隴嘶，蕊嬲如啊曠如，粥，成舛，蕊打；鷦鼬，刪叩璐面伊珊彬卟叩州珊陀硼，鵲，砌，瑪，姐礎(chǔ)曲一舀舢卅鋤鵲仰，訂一仃觚粕觚玳卅鷦觚卟，肌瑙，砸而丘）哪跎山；一；他；（：，） 基于藥效團(tuán)模型的DHODH抑制劑構(gòu)效關(guān)系研究作者：作者單位：鮑紅娟，

20、唐亞林， 徐筱杰， 向俊鋒， 鄭智慧， 路新華， BAO Hong-Juan， TANG Ya-Lin ， XU Xiao-Jie， XIANG Jun-Feng， ZHENG Zhi-Hui， LU Xin-Hua鮑紅娟,BAO Hong-Juan(中國科學(xué)院化學(xué)研究所,分子動態(tài)與穩(wěn)態(tài)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京分子科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京,100190;北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院,北京,100871， 唐亞林,向俊鋒,TANG Ya-Lin,XIANG Jun-Feng(中國科學(xué)院化學(xué)研究所,分子動態(tài)與穩(wěn)態(tài)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京分子科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京,100190， 徐筱杰,XU Xiao-J

21、ie(北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院,北京,100871， 鄭智慧,路新華,ZHENG Zhi-Hui,LU Xin-Hua(華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司,石家莊,050015高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES2010,31(53次刊名：英文刊名：年，卷(期：被引用次數(shù)：參考文獻(xiàn)(27條1. Jeffrey B;Carolyn H M;Nicholas A M 查看詳情 20052. Burris H A;Raymond E;Awada A 查看詳情 19983. Makowka L;Tixier D;Chaux A 查看詳情 19934. Pally C;Smith D;Jaffee B 查看詳情 19985. Alldred A;Emery P 查看詳情 20016. Cohen S;Cannon G W;Schiff M 查看詳情 20017. Emery P;Breedveld F C;Lemmel E M 查看詳情 20008. Li E K;Tam L S;Tomlinson B 查看詳情 20049. Shastri V;Betkerur J;Kushalappa P A 查看詳情 200610. 徐筱杰;侯廷軍;喬學(xué)斌 計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì) 2