甘露醇治療顱內(nèi)壓增高中國專家共識(2019)

1、甘露醇治療顱內(nèi)壓增高中國專家共識（2019）甘露醇是治療顱內(nèi)壓（ICP）增高最常使用的一線藥物，臨床應(yīng)用廣泛。但由于對 ICP 增高的病理生理機(jī)制、甘露醇的藥理作用機(jī)制的認(rèn)識不同，臨床上甘露醇不規(guī)范使用的現(xiàn)象普遍存在，比如無指征的使用、不注意使用的劑量與間隔時間、忽略使用過程中的監(jiān)測等，導(dǎo)致甘露醇在臨床上不合理應(yīng)用帶來相關(guān)并發(fā)癥。為此，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科分會小兒神經(jīng)外科學(xué)組和神經(jīng)重癥管理協(xié)作組聯(lián)合國內(nèi)神經(jīng)外科、神經(jīng)重癥及重癥醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的專家共同討論撰寫了甘露醇治療顱內(nèi)壓增高中國專家共識（簡稱共識），希望通過共識規(guī)范使用甘露醇，避免濫用、錯用，提高甘露醇治療的合理性、安全性和有效性。一、ICP

2、增高的診斷、生理學(xué)及病理生理學(xué)機(jī)制及治療方案（1）ICP 增高的診斷：ICP 增高是指顱腦損傷、腦腫瘤、腦血管病、腦積水、腦梗死及顱內(nèi)炎癥等病理損害發(fā)展至一定階段，使顱腔內(nèi)容物體積增加，導(dǎo)致 ICP 持續(xù)超過正常上限，從而引起的相應(yīng)綜合征?？梢酝ㄟ^有創(chuàng) ICP 監(jiān)測、腰穿測壓來診斷 ICP 增高，也可通過臨床、影像、其他無創(chuàng)腦功能監(jiān)測等間接征象診斷 ICP 增高。（2）生理學(xué)及病理生理學(xué)機(jī)制：ICP 是指腦組織、腦脊液和腦血流在顱內(nèi)所產(chǎn)生的壓力，成人正常 ICP 為 70200 mmH2O（1 mmH2O=0.009 8 kPa），兒童為 50100 mmH2O。顱內(nèi)其中之一的體積增大時，必須

3、有其他的內(nèi)容物的體積縮減來代償。一般情況下，當(dāng)顱腔內(nèi)容物體積增加超過 5% 時，顱內(nèi)壓開始增高。顱內(nèi)壓增高后可引起一系列病理生理學(xué)變化，包括：腦血流量的降低、腦缺血：在 ICP 升高的代償期內(nèi)，ICP 升高，腦灌注壓（CPP）下降，腦血管自動調(diào)節(jié)功能的存在，可使腦血管擴(kuò)張和腦血管阻力下降使腦血流量保持穩(wěn)定；ICP 繼續(xù)升高至失代償期，一般在 CPP 持續(xù)低于 50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）后，腦血管自動調(diào)節(jié)功能失效，腦血流量下降，造成腦缺血。腦移位、腦疝：ICP 增高可造成腦組織移位，移位腦組織擠入生理或病理性孔道后出現(xiàn)腦疝。腦水腫：ICP 增高后造成腦組織代謝和血流改變，

4、出現(xiàn)腦水腫。庫欣反應(yīng)：ICP 增高后可出現(xiàn)脈搏減慢，呼吸節(jié)律減慢，血壓升高改變。胃腸功能紊亂及消化道出血：ICP 增高引起下丘腦神經(jīng)調(diào)節(jié)功能紊亂，應(yīng)激性潰瘍發(fā)生率升高。神經(jīng)源性肺水腫：ICP 增高可導(dǎo)致神經(jīng)源性肺水腫發(fā)生率升高。（3）治療方案：ICP 的絕對值、增高的持續(xù)時間與預(yù)后相關(guān)。成人 ICP 超過 22 mmHg，需要積極進(jìn)行處理，以改善腦的灌注和血流。ICP>40 mmHg 為嚴(yán)重危及生命的顱高壓。合理控制 ICP 對減少 ICP 增高導(dǎo)致的繼發(fā)性腦損害十分關(guān)鍵，應(yīng)基于 ICP/CPP 目標(biāo)啟動顱高壓的分層管理策略來維持 ICP 在正常目標(biāo)。第一步基礎(chǔ)治療，包括頭位抬高 30&

5、#176;，保持頸部和軀干軸線，維持正常血壓和正常血容量，維持正常體溫，避免低氧血癥，避免低白蛋白血癥，維持正常二氧化碳分壓目標(biāo)于 3540 mmHg，維持血鈉 140150 mmol/L，控制血糖，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，抗癲癇藥物治療，如果有腦脊液引流，通過腦室外引流來輔助控制顱內(nèi)壓。如 ICP 仍增高，實(shí)施降低 ICP 的一線治療方案，主要是滲透性治療，最常用的滲透性降顱壓藥物是甘露醇和高滲鹽水，必要時可輔助甘油果糖、白蛋白、利尿劑、山梨醇及尿素等。采取上述措施后，如 ICP 持續(xù)增高應(yīng)啟動降顱內(nèi)壓二線治療方案，包括亞低溫治療、巴比妥治療和去骨瓣減壓術(shù)。二、甘露醇的作用機(jī)制和降顱壓效果（1）甘露醇降低

6、 ICP 的作用機(jī)制：甘露醇可使血漿滲透壓迅速提高，形成血 - 腦脊液間的滲透壓差，這種滲度梯度促進(jìn)了水分從腦組織和腦脊液轉(zhuǎn)移入血循環(huán)，由腎臟排出，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外液減少，從而減輕了腦水腫。可以加速腦脊液的吸收，從而促進(jìn)顱內(nèi)蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液的清除?？梢酝ㄟ^短暫的充血和降低血液黏度來提高腦血流量，引起腦動脈補(bǔ)償性反射的血管收縮，從而減少腦血容量。由于甘露醇的高反射系數(shù)，因此其跨血腦屏障時具有強(qiáng)大的滲透作用力。（2）輸注甘露醇后，很快腦組織水分開始減少并逐漸達(dá)峰效應(yīng)，患者的高滲狀態(tài)通?？删S持?jǐn)?shù)小時，但其顱內(nèi)壓減少作用時間一般較為短暫。因?yàn)檠褐械奶菚徛凉B入大腦，并使水分濾過梯度達(dá)到平衡。為了防止

7、水分濾出梯度效應(yīng)逆轉(zhuǎn)，水分重新進(jìn)入腦內(nèi)，有必要保持持續(xù)的高滲狀態(tài)。0.25 g/kg 劑量甘露醇可達(dá)到和 0.51.0 及 1.0 g/kg 劑量甘露醇同等的降顱內(nèi)壓效果。低劑量甘露醇能夠避免引起滲透壓失衡和嚴(yán)重的脫水，能有效的改善腦血流動力學(xué)指標(biāo)。重復(fù)施用 100 ml 的劑量比起始就給出 500 ml 甘露醇更有效。三、甘露醇的臨床治療方案（1）甘露醇的作用快捷，靜脈注射后 20 min 內(nèi)起作用，23 h 降壓作用達(dá)到高峰，持續(xù) 46 h。因而在首次給藥后如果仍需實(shí)施滲透治療來降低顱內(nèi)壓，在監(jiān)測顱內(nèi)壓和血漿滲透壓的情況下，應(yīng)在 46 h 后重復(fù)給藥。如果重復(fù)給藥后仍達(dá)不到 ICP 控制目

8、標(biāo)，需采用其他降顱壓方案。（2）甘露醇輸注方案包括連續(xù)輸注或脈沖式給藥，脈沖式給藥較連續(xù)輸注效果更好，常規(guī)推薦劑量為 0.251 g/kg 體質(zhì)量經(jīng)外周或中心靜脈導(dǎo)管在 1020 min 的時間內(nèi)靜脈輸入。脈沖式給藥一般推薦 0.25 g/kg 小劑量給藥，100 ml 的甘露醇制劑能覆蓋到體質(zhì)量 80 kg 以下的患者。在突發(fā)顱內(nèi)壓增高的情況下，可以使用更高的劑量，一般使用約 60 g（1 g/kg）的劑量。短期使用甘露醇（1.02.0 g/kg）通過減少腦細(xì)胞外液可以最大化的減小腦容積，臨床常應(yīng)用于緊急降低顱內(nèi)高壓的一時性治療，比如腦疝患者，外科手術(shù)操作中為了增加暴露等。但同時也可能帶來水

9、電解質(zhì)紊亂、血漿滲透壓的改變引起顱內(nèi)壓反跳等并發(fā)癥。在其后續(xù)的治療過程中，為了達(dá)到同樣的脫水降顱內(nèi)壓效果，往往需要增加甘露醇的使用劑量，才可能達(dá)到同等的降低顱內(nèi)壓的效果。因而脈沖式給予甘露醇尤其是時間較長者，使用小劑量的甘露醇是非常重要的。四、甘露醇治療顱內(nèi)壓增高的效果監(jiān)測（1）ICP 監(jiān)測對指導(dǎo)治療 ICP 升高有重要意義，如果甘露醇使用后 ICP<20 mmHg，則無需追加和重復(fù)使用甘露醇。如 ICP>20 mmHg，采用甘露醇長期醫(yī)囑治療，來維持 ICP<20 mmHg 或維持滲透壓正常。如治療后 ICP 仍持續(xù)在 25 mmHg 以上超過 30 min，應(yīng)進(jìn)一步復(fù)查

10、CT 或啟動更高級別的降顱內(nèi)壓治療方案。不管有無 ICP 監(jiān)測，需結(jié)合臨床和影像學(xué)檢查來評價(jià)，影像學(xué)的評價(jià)非常重要，通過頭顱 CT 評估顱內(nèi)占位效應(yīng)、腦室大小、腦組織移位、中腦周圍腦池受壓等顱內(nèi)壓升高的標(biāo)志來判斷治療效果。無創(chuàng)腦水腫監(jiān)護(hù)、經(jīng)顱多普勒等非侵襲性檢查，可得到顱內(nèi)壓、腦血流、腦水腫等指標(biāo)，也可用于指導(dǎo)甘露醇的使用，但仍需進(jìn)一步研究。（2）甘露醇使用后可出現(xiàn)電解質(zhì)、內(nèi)環(huán)境、容量狀態(tài)及血漿滲透壓水平的改變，并且甘露醇使用的劑量和頻率跟血漿滲透壓升高有相關(guān)性。ICP 增高實(shí)施滲透性治療時，應(yīng)維持血漿滲透壓目標(biāo)值在 300320 mOsm/L。但血漿滲透壓水平超過 330340 mOsm/L

11、，將可能對腎臟及其他器官造成損害。使用甘露醇后的滲透壓間隙是一個更好的監(jiān)測指標(biāo)，血漿滲透壓主要反映了滲透分子的作用，而滲透壓間隙是所測得的血漿滲透壓與所計(jì)算得到的血漿滲透壓 滲透壓 =（血鈉×2）+ 血鉀 +（血尿素氮 /3）+（葡萄糖 /18） 之差，滲透壓間隙<10 mOsm/L 提示需要重復(fù)給予甘露醇，當(dāng)滲透壓間隙>20 mOsm/L，應(yīng)盡可能避免使用甘露醇。五、甘露醇治療顱內(nèi)高壓的適應(yīng)癥、禁忌癥與不良反應(yīng)（1）適應(yīng)證：因病理因素包括顱腦創(chuàng)傷、腦出血、腦梗死、顱內(nèi)腫瘤、腦積水、顱內(nèi)感染、缺血缺氧性腦病，靜脈竇血栓、腦水腫等造成急、慢性顱內(nèi)壓增高時，在實(shí)施 ICP 增

12、高的基礎(chǔ)治療后仍存在 ICP 增高的疾病。（2）禁忌證：下列情況應(yīng)禁用或者慎用甘露醇：沒有 ICP 增高病理改變的疾病；急性肺水腫或嚴(yán)重肺瘀血；合并腎功能損害或潛在性腎??；充血性心力衰竭；代謝性水腫；孕婦及老年人；低血壓狀態(tài)；顱內(nèi)活動性出血患者慎用，需手術(shù)者除外。（3）甘露醇治療 ICP 增高中的不良反應(yīng)常見以下幾種情況：血漿滲透壓過高：急性血漿滲透壓快速增高時，會引起腦細(xì)胞內(nèi)失水，腦細(xì)胞皺縮會引起機(jī)械性腦血管牽扯，繼發(fā)腦血管損害。高血漿滲透壓可引起體液容量的變化，導(dǎo)致有效循環(huán)血量劇減，加劇腦的損害。細(xì)胞內(nèi)的水會向細(xì)胞外移動，可導(dǎo)致嚴(yán)重的肺水腫，甚至多臟器功能不全。顱內(nèi)壓增高的患者可能有多方面

13、的原因造成血漿滲透壓的升高，如應(yīng)激性血糖升高，消化道出血或容量不夠引起的血尿素升高，血甘露醇濃度的升高，或者高滲性酮癥性昏迷等。故更加需要使用小劑量甘露醇，避免血漿滲透壓持續(xù)太高。滲透性腎病：滲透性腎?。∣N）是指在腎細(xì)胞水平發(fā)生的結(jié)構(gòu)性變化，主要發(fā)生在近端小管，在某些溶質(zhì)存在的情況下，細(xì)胞內(nèi)漿液泡化和管狀細(xì)胞腫脹。甘露醇引起尿中溶質(zhì)排泄增加，從而刺激致密斑，激發(fā)強(qiáng)烈的腎小球 - 小管反應(yīng)，導(dǎo)致入球小動脈收縮，引起腎小球?yàn)V過下降。甘露醇以原形從腎臟排出，易使甘露醇中的草酸鈣物質(zhì)沉淀于腎小管，導(dǎo)致腎小管代謝障礙，腎小管吸收功能下降，造成少尿、無尿，引發(fā)急性腎功能衰竭。老年患者或已有的腎功能衰竭患

14、者更加具有潛在的危險(xiǎn)，通常在高劑量的甘露醇（>0.2 kg/d 或者 48 h 后累積量 >0.4 kg）后發(fā)生。顱內(nèi)壓反跳加重腦水腫：腦脊液中的甘露醇比血漿中的甘露醇排出更慢，當(dāng)血中的甘露醇經(jīng)腎臟迅速排出后，血漿中的滲透壓明顯降低，而甘露醇仍然在腦組織中滯留，從而使水分從血液中向腦組織中轉(zhuǎn)移，顱內(nèi)壓重新升高，引起腦壓反跳。長時間高劑量使用甘露醇，可導(dǎo)致腦組織中的濃度更高，引發(fā)腦水腫的加重，致顱內(nèi)壓反跳。甘露醇在腦組織中的累積是時間依賴性的，小劑量使用甘露醇可以減輕腦水腫加重和反跳。（4）其他并發(fā)癥：甘露醇的不良反應(yīng)還包括藥物浸潤所致的皮膚脫落、利尿所致的低血容量、低鉀血癥和堿血癥

15、，以及在糖尿病和老年患者中出現(xiàn)的高血糖性高滲狀態(tài)等。六、專家推薦意見（1）建議對 ICP 增高實(shí)施分層管理策略。在尚無足夠證據(jù)表明高滲鹽水和甘露醇哪個更優(yōu)的情況下，甘露醇仍然是目前最常用的滲透治療藥物。（2）盡可能保持甘露醇使用劑量 0.25 g/kg。避免滲透壓失衡和嚴(yán)重的脫水，維持血漿滲透壓和腦血流動力學(xué)的穩(wěn)定。（3）甘露醇的輸注方式建議脈沖式給藥，初始劑量為 0.251 g/kg 體質(zhì)量經(jīng)外周或中心靜脈導(dǎo)管在 1020 min 的時間內(nèi)靜脈輸入，其后推薦每 46 小時給予低劑量 0.250.5 g/kg 維持。1.02.0 g/kg 劑量用于單次或者短時間降低顱內(nèi)壓，為外科手術(shù)創(chuàng)造時機(jī)，或 0.250.5 g/kg 劑量給藥后無法達(dá)到目標(biāo) ICP 值。（4）應(yīng)結(jié)合臨床狀態(tài)、ICP 監(jiān)測、影像學(xué)檢查來評估甘露醇的治療效果。血漿滲透壓目標(biāo)值應(yīng)維持在 3