甲狀腺功能紊亂的臨床生化

1、甲狀腺功能紊亂的臨床生化甲狀腺功能紊亂的臨床生化 1 日期:2019-10-0408:33:51 來源：中華檢驗醫(yī)學網(wǎng)點擊:10 次一、甲狀腺激素的生理、生化及分泌調(diào)節(jié)甲狀腺激素的化學及生物合成甲狀腺激素為甲狀腺素（thyroxine,T4）和三碘甲月 M 原氨酸（3,5,3-triiodothyronine,T3）的統(tǒng)稱。從化學結(jié)構(gòu)看均是酪氨酸的含碘衍生物（圖 12-2）。圖 12-2 甲狀腺激素化學結(jié)構(gòu)示意圖 T3、T4 均是由甲狀腺濾泡上皮細胞中甲狀腺球蛋白上的酪氨酸殘基碘化而成。其生物合成包括：碘的攝取和活化：甲狀腺上皮細胞可通過胞膜上的碘泵主動攝取血漿中的 I,造成I 在甲狀腺濃集，

2、正常情況下甲狀腺中的 I 為血漿濃度的數(shù)十倍。甲狀腺上皮細胞中的 I-在過氧化酶催化下，氧化成形式尚不清的活性碘。酪氨酸的碘化及縮合：活性碘使甲狀腺上皮細胞核糖體上的甲狀腺球蛋白中的酪氨酸殘基碘化，生成一碘酪氨酸（MID 或二碘酪氨酸（DIT）殘基。然后再在過氧化酶催化下，一分子 DIT 與一分子 MIT 縮合成一分子 T3,兩分子 DIT 縮合成一分子 T4。含 T3、T4 的甲狀腺球蛋白隨分泌泡進入濾泡腔中貯存。狀腺激素刺激下，含 T3、T4 的甲狀腺球蛋白被甲狀腺上皮細胞吞飲，并與溶酶體融合，在溶酶體蛋白水解酶催化下水解出 T3、T4,釋放至血液中。血液中 99%以上的 T3 和 T4

3、均與血漿蛋白可逆結(jié)合，主要與血漿中肝合成的一種球蛋白一甲狀腺素結(jié)合球蛋白 2(thyroxinebindingglobulin,TBG 結(jié)合， 此外尚有少量 T3 及 10%-15%的 T4 可與前白蛋白結(jié)合，約 5%T4 及近 30%的 T3 可與白蛋白結(jié)合。只有約占血漿中總量 0.4%的 T3 和 0.04%的 T4 為游離的。但只有游離的 T3、T4 才能進入靶細胞發(fā)揮作用，這是 T3 較 T4 作用迅速而強大的原因之一。與血漿蛋白結(jié)合的部分，則對游離 T3、T4 的相對穩(wěn)定起著調(diào)節(jié)作用。甲狀腺激素的代謝包括脫碘、脫氨基或竣基、結(jié)合反應。其中以脫碘反應為主，該反應受肝、腎及其他組織中特異

4、的脫碘酶催化。此酶對 T3 作用弱，主要催化 T4 分別在 5 或 5 倍脫碘，生成 T3 和幾無生理活性的 3,3,5-三碘甲腺原氨酸，即反 T3(reversetriiodothyronine,rT3)。血液中的 T3 近 80%來自 T4 脫碘。T3 及 rT3 可進一步脫碘生成二碘甲腺原氨酸，T3 和 T4 尚可脫氨基、竣基，生成相應的低活性代謝物。少量 T3、T4 及上述各種代謝物均可在肝、腎通過其酚羥基與葡萄醛酸或硫甲狀腺激素的分泌、運輸、代謝及調(diào)節(jié)在垂體促甲酸結(jié)合，由尿及膽汁排泄。甲狀腺激素的合成和分泌主要受前述下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)。血液中游離 T3、T4 水平的波動，負

5、反饋地引起下丘腦釋放促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasinghormone,TRH 及垂體釋放促甲狀腺激素（thyroiodstimulatedhormone,TSH 的增多或減少。TRH 為下丘腦產(chǎn)生的一種三肽激素，主要作用為促進腺垂體合成和釋放 TSH,亦有弱的促生長激素和催乳素釋放作用。TSH 為一種含和兩亞基的糖蛋白， 可通過亞基特異地和甲狀腺細胞膜上的 TSH受體結(jié)合，活化腺甘酸環(huán)化酶，通過腺甘酸環(huán)化酶-cAMP-蛋白激酶系統(tǒng)，刺激甲狀腺細胞增生和甲狀腺球蛋白合成，并對甲狀腺激素合成中從碘攝取到 T4、T3 釋放的各過程均有促進作用。在上述調(diào)節(jié)過程中，血液游離

6、 T3、T4 水平對腺垂體 TSH 釋放的負反饋調(diào)控最重要。此外腎上腺皮質(zhì)激素可抑制 TRH 釋放， 并和生長激素均能降低腺垂體對 TRH的反應性，減少 TSH 分泌；而雌激素可敏化腺垂體對 TRH 的反應，促進 TSH 釋放；甲狀腺激素本身和 I 濃度對甲狀腺功能也有自身負反饋調(diào)節(jié)作用，應激狀態(tài)等亦可通過不同途徑影響甲狀腺激素的分泌；人絨毛膜促性腺素（hCG 也具一定 TSh 樣活性。近年發(fā)現(xiàn)，多種滋養(yǎng)層源組織腫瘤如絨毛膜上皮癌、睪丸胚胎瘤等亦可產(chǎn)生 TSH 和 hCG。甲狀腺激素的生理生化功能大多數(shù)組織細胞核染色體的某些轉(zhuǎn)錄啟動區(qū)上， 存在甲狀腺激素受體， 該受體對 T3 親和力遠比 T4

7、 高，這也是 T3 作用強的一個原因。T3、T4 與該受體結(jié)合后，可促進某些 mRNA 的轉(zhuǎn)錄，增加 Na、K-ATP 酶等相應蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生下列作用。1 .三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝提高大多數(shù)組織的耗氧量，促進能量代謝，增加產(chǎn)熱和提高基礎代謝率。該作用與甲狀腺激素增加 Na、K-ATP 酶活性、促進 ATP 分解供能產(chǎn)熱有關(guān)。但甲狀腺激素對三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝的具體影響較復雜，對糖代謝既可促進糖的吸收和肝糖原分解，又可促進組織細胞對糖的有氧代謝。甲狀腺激素可促進體脂動員；對膽固醇代謝有重要的調(diào)節(jié)作用，能促進肝臟合成膽固醇，而促進膽固醇代謝為膽汁酸的作用更顯著。生理濃度的甲狀腺激素可+-3 通過誘導 mR

8、NA 合成，增強蛋白質(zhì)的同化作用，呈正氮平衡。但過高的甲狀腺激素反致負氮平衡，特別是肌蛋白分解尤為顯著。2.骨骼、 神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及正常功能維持甲狀腺激素可與生長激素產(chǎn)生協(xié)同作用， 增強未成年者的長骨骨髓增殖造骨， 以及蛋白質(zhì)同化作用，促進機體生長發(fā)育。另一方面，甲狀腺激素可刺激神經(jīng)元樹突、軸突發(fā)育，神經(jīng)膠質(zhì)細胞增殖，髓鞘的形成，影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。甲狀腺激素對長骨和神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育的影響，在胎兒期和新生兒期最為重要。對成人則可維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常興奮性。3.其他作用甲狀腺激素可產(chǎn)生類似腎上腺素受體激動樣心血管作用，加快心率，提高心肌收縮力，增加心肌氧耗，擴張外周血管。二、甲狀腺功能紊亂甲狀腺

9、功能亢進癥甲狀腺功能亢進癥(hyperthyroidism)簡稱甲亢，系指各種原因所致甲狀腺激素功能異常升高產(chǎn)生的內(nèi)分泌病。病因復雜多樣，約 75%為彌漫性甲狀腺腫伴甲亢，即 Graves 病,該病現(xiàn)傾向于為一種自身免疫?。涣碛屑s 15%為腺瘤樣甲狀腺腫伴甲亢；近 10%為急性或亞急性甲狀腺炎；垂體腫瘤、濾泡性甲狀腺癌性甲亢及異源性甲亢等均屬少見。甲亢的病理生理生化改變多為前述甲狀腺激素功能病理性增強的結(jié)果。主要表現(xiàn)為：高代謝綜合征：由于三大營養(yǎng)物質(zhì)及能量代謝亢進，食多但消瘦，怕熱多汗，基礎代謝率明顯升高。對膽固醇分解代謝的促進使血清膽固醇降低。甲狀腺激素水平過高時，蛋白質(zhì)特別是肌蛋白的分解代

10、謝增強，出現(xiàn)肌肉萎縮、乏力、血及尿中肌酸明顯升高、超出正常上限數(shù)倍等負氮平衡表現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)興奮性升高，煩躁易激動，肌顫等。心率加快，心輸出量增多，收縮壓升高而脈壓差增大，可出現(xiàn)心律失常。突眼癥及甲狀腺腫大等。甲狀腺功能減退癥甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism)簡稱甲減，指由各種原因所致甲狀腺激素功能異常低下的多種內(nèi)分泌病統(tǒng)稱。其中有各種原因，如甲亢或癌腫放射治療、手術(shù)切除過多、慢性甲狀腺炎癥、低碘或高碘、抗甲亢藥過量等，直接影響甲狀腺 T3、T4 合成分泌減少所致的甲狀腺性甲減占絕大多數(shù)，其次為腫瘤、放療、手術(shù)等損傷下丘腦或垂體，使 TRH 和(或)TSH 釋放不足所致甲減，但此時

11、多為復合性內(nèi)分泌紊亂。遺傳性甲狀腺激素受體缺陷性甲減極為罕見。4 由于甲狀腺激素對骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育的作用，使甲減的臨床表現(xiàn)按起病年齡不同而有特殊的癥狀，并因此分作：甲減始于胎兒及新生兒的呆小癥，始于性發(fā)育前少兒的幼年型甲減，及始于成人的成年型甲減三類。成年型甲減主要表現(xiàn)為甲狀腺激素對三大營養(yǎng)物質(zhì)和能量代謝調(diào)節(jié)、維持神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)正常功能等作用減弱的各種表現(xiàn)。如精神遲鈍、情況低下、畏寒少汗（皮膚干燥）、基礎代謝率低、乏力、心臟功能抑制，以及性腺和腎上腺皮質(zhì)內(nèi)分泌功能減退等。其特殊表現(xiàn)為：此時雖然絕大多數(shù)蛋白質(zhì)同化作用減弱，但細胞間粘蛋白合成卻增多。粘蛋白富含陰離子，可大量吸引正離子和

12、水分，形成非凹陷性粘液性水腫，亦可因此導致心肌、腦、肝、腎、骨骼肌等組織和器官發(fā)生間質(zhì)性水腫，出現(xiàn)相應癥狀。此外 50%以上甲減病人可有輕中度貧血，腦脊液蛋白量常見升高，半數(shù)病人血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高，因甲狀腺激素促膽固醇分解代謝的作用減弱，出現(xiàn)血清膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白均升高等一般實驗室檢查改變。另有約 80%甲減者血清肌酊激酶（CK）主要是 CK-3 同工酶活性明顯升高，平均可達正常上限 5 倍，原因不明。起病于腫兒及新生兒期的甲減，除可表現(xiàn)上述成人型表現(xiàn)外，由于對此期骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育的影響，出現(xiàn)體格及智力發(fā)育障礙的特征性改變，故稱呆小病或克汀?。╟retinism）。幼年

13、型甲減則視發(fā)病年齡而表現(xiàn)上述兩型程度不一的混合表現(xiàn)。必須指出，甲狀腺功能紊亂實際上是一種常見而至今仍易被漏診的疾病。據(jù)病因臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學會 1996 年 1 月報告，在對美國 11 個城市 4.6 萬人的普查中發(fā)現(xiàn)，有 11%的人存在未被診斷出的甲狀腺功能紊亂，應引起足夠重視。三、甲狀腺功能紊亂的生化診斷血清甲狀腺激素測定前已提及，T3、T4 在血中均 99%以上和 TBG 等血漿蛋白結(jié)合，游離部分更能可靠反映甲狀腺激素的生物活性，因此，血清甲狀腺激素測定包括總 T3(TT3)、總 T4(TT4)、游離 T3(FT3)和游離 T4(FT4)測定。止匕外，為排除血漿蛋白結(jié)合率改變的影響，尚有測

14、定甲狀腺激素結(jié)合比值(I-T3 樹脂攝取率)、游離 T4、T3 指數(shù)等方法。1.血清 TT4、TT3 及 FT4、FT3 測定由于即便 TT4、TT3 在血液中亦僅微量存在，T4、T3 本身又具有一定抗原性，因此對四者的檢測目前均用免疫化學法。TT3、TT4 早期多用 125131I 標記 T3 或 T4 的放射免疫法測定，現(xiàn)在用多相酶聯(lián)免疫法(ELISA)、均相酶放大免疫法(EMIT)及數(shù)種熒光免疫法分別測定血清TT4 或 TT3 的技術(shù)已廣泛應用，并能實現(xiàn)自動化檢測。測定 FT4、FT3 以平衡透析前后免疫化學測定法為標準參考方法，但本法耗時且成本高。在測定 TT4、TT3 時，血清需用

15、8-苯胺-1-蔡磺酸(ANS 及巴比妥緩沖液等預在臨床實驗室中采用的是非透析免疫化學測定處理，使與血漿蛋白結(jié)合的 T4、T3 解離出再測定。FT4 或 FT3 抗體結(jié)合的標記 T4 或 T3 類似物法；亦有采用抗體標記法；還有將相應抗體固定于測定池壁上，待血清中 FT4 或 FT3與其結(jié)合后，除去血清再加入標記 FT4 或 FT3,根據(jù)競爭性結(jié)合原理，測定血清中 FT4 或 FT3 的兩步法。血清 TT4、TT3 濃度受血中 TBG 水平影響。TBG 正常者，不同年齡段 TT4 及 TT3 水平亦有較大差異，其正常值參考范圍見表 12-1。FT4 及 FT3 由于血清濃度甚低，受檢測方法、試劑

16、盒質(zhì)量、實驗室條件等的影響顯著，文獻報告正常值差異大。FT4 平均為 19-30pmol/L(1.5-3ng/dl),FT3 為6.0-11.4pmol/L(0.39-0.74ng/dl)。血清 TT4、TT3 及 FT4、FT3 在甲亢和甲減的診斷、病情嚴重程度評估、療效監(jiān)測上均有價值。但影響上述指標的因素較多，除測定中的各種因素外，還受血漿TBG 濃度、多種非甲狀腺功能紊亂疾病、抗甲亢藥或甲狀腺激素治療等的影響。正常成人血清 TBG 濃度為 15-34mg/L,當 TBG 升高或降低時， TT4TT3 亦相應升高或降低。雌激素及含雌激素避孕藥、病毒性肝炎、妊娠、遺傳性高 TBG 癥等時，血

17、清 TBG 增多；而雄激素、糖皮質(zhì)激素、腎病綜合征、各種原因致蛋白營養(yǎng)不良及應激狀態(tài)等，均可使血清 TBG 減少。而嚴重心、肝、腎疾患，使用抗心律失常藥乙胺碘味酮等脫碘酶抑制劑，可因影響 T4 在外周組織脫碘代謝成 T3 及 rT3,使 TT4、FT4 升高，TT3FT3 減少，T3/T4 比值下降。止匕外，各種影響血漿白蛋白濃度的因素，除可改變 T4、T3 與白蛋白結(jié)合率外，尚可因 TT4 及 TT3 免疫法測定的抗體，系用 T3 或 T4 與白蛋白結(jié)合后免疫動物制取的，故亦可影響測定。因此，在評價甲狀腺激素測定結(jié)果時，應考慮上述因素的影響。從理論上講，F(xiàn)T4 及 FT3,特別是后者，較少受

18、影響 TBG 濃度及 T4 脫碘為T3 因素干擾，且為甲狀腺激素能發(fā)揮生物效應的主要形式，更有意義。但由于前述影響 FT4FT3 測定可靠性原因及未普遍開展，故臨床仍多用 TT4 及 TT3 測定。為減少 TBG 改變時 TT4、TT3 測定結(jié)果的影響，可考慮采用下列方法校正。表 12-1 不同年齡血清 TT4、TT3 正常參考值注：換算為 g/dl 的慣用單位換算因子 TT4 為 0.077、TT3 為 0.06562.甲狀腺激素結(jié)合比值（thyroidhormone-bindingratio,THBR 試驗舊稱 T3 樹脂攝取率（T3resinuptakeratio,T3RUR 試驗。其原

19、理為血清中的 T4 與 TBG 的結(jié)合較 T3 牢固，因此在血清中加入過量取游離的 125125125I-T3,I-T3 將只能與未被 T4 及T3 結(jié)合的游離 TBG 結(jié)合，以樹脂或紅細胞攝 I-T3 后計量，與正常標準血清比較，可計算出待測血清的 THBRTHBR 可間接反映 TT4 及 TBG 濃度， 當血清 TBG 濃度正常時， TT4 及 TT3 與 THBR平行。正常參考值為 0.98-1.00。3 3. 游 離T4指 數(shù) (freeT4index,FT4I) 和 游 離T3指 數(shù)(freeT3index,FT3I) 根 據(jù)TT4 、 TT3和THBR結(jié) 果 , 分 別 按FT4I

20、=TT4THBRRFT3I=TT3THBR+算得。TT4 以 g/dl 表示時， FT4I 正常值參考范圍為 2.2-14.0;TT3 以 ng/dl 表示時，F(xiàn)T3I 正常值參考范圍為 130-165。非甲狀腺功能紊亂者，TBG 增多或減少，TT4TT3 雖亦相應升高或降低，但同時 THBR 卻會向相反方向變動，因而 FT4I 及 FT3I 不會有明顯改變。而甲亢、甲減者的 TT4TT3 異常不是 TBG 改變的結(jié)果，THBR 亦將有同樣的變化，故 FT4I 及 FT3I 將改變更顯著。FT4I及FT3I可在一定程度上校正TBG 改變所致TT4、 TT3變化， 近似反映FT4、FT3 水平。

21、其中 FT3I 對甲亢診斷符合率高，F(xiàn)T4I 對甲減的診斷較有價值。甲狀腺分泌調(diào)節(jié)功能測定及意義 1.促甲狀腺激素(TSH 檢測 TSH 均用免疫化學法測定。早年由于試劑盒靈敏度不能達到臨床要求，限制了其推廣應用。90 年代以來，許多第三代商品化試劑盒的功能性靈敏度（相當于20%批間 C.V 的 TSH 濃度）已可達 0.01-0.02mU/L,足以滿足臨床檢測要求，故血清 TSH 測定已成為甲狀腺功能紊亂的常規(guī)臨床生化手段。其正常值參考范圍為：臍血 3-12mU/L,兒童 0.9-8.1mU/L,60 歲以下成人 2-10mU/L,60 歲以上者男女性分別為 2-7.3mU/L 和 2-16

22、.8mU/L。TSH 水平不受 TBG 濃度影響， 亦較少受影響 TT4TT3 的多種非甲狀腺疾病的干擾。單獨或配合甲狀腺激素測定及動態(tài)功能試驗，對甲狀腺功能紊亂及病變部位診斷上很有價值。美國臨床內(nèi)分泌學會及許多國家學者均推薦將 TSH 測定作為甲狀腺功能紊亂實驗室檢查的首選項目。甲狀腺性甲減者，TSH 水平升高，但甲狀腺激素水平低于同齡正常值下限；甲狀腺激素受體缺陷及存在 T4、T3 自身抗體時，TSH 和甲狀腺激素均升高；而 TSH 及甲狀腺激素均低下者，多為下丘腦性 TRH 分泌不足或壓迫 TSH 分泌細胞的垂體催乳素瘤等所致的繼發(fā)性甲減。甲狀腺性甲亢者，甲狀腺激素升高而 TSH 低下；

23、若二者水平均高，提示為垂體 TSH 分泌細胞腺瘤或異源性 TSH 分泌綜合征所致甲亢。但 TSH 分泌存在晝夜節(jié)律，血液峰值出現(xiàn)在夜間 10-11 點，谷值見于上午 10 點左右，二者差別可達 2-3 倍。因此在決定取樣時間及結(jié)果解釋時，必須考慮這點。此外下列非甲狀腺功能紊亂情況可影響 TSH 分泌：乙胺碘吠酮、大劑量無機碘等含 I 藥劑及鋰鹽的長期應用、缺碘地區(qū)居住、阿狄森病等，可致 TSH 分泌增多；而活動性甲狀腺炎、急性創(chuàng)傷、皮質(zhì)醇增多癥及應用大劑量糖皮質(zhì)激素、全身性危重疾病、慢性抑郁癥等精神失常，可使TSH 水平降低。2.甲狀腺功能動態(tài)試驗-7放射性碘攝取試驗：利用甲狀腺的聚碘功能，給

24、受試者一定劑量 131131I 后，測定甲狀腺區(qū)的放射性強度變化，以甲狀腺攝取碘的速度和量（攝取率）間接反映甲狀腺合成分泌 T4、T3 能力。甲亢者將出現(xiàn)對 I 攝取速度加快（峰前移）及量增多（攝取率提高），甲減者則峰平坦且攝取率下降。但本法易受富碘食物、含碘藥物、缺碘、單純性甲狀腺腫等影響并且較粗糙，現(xiàn)已少用。但若同時掃描發(fā)現(xiàn)邊緣模糊的冷結(jié)節(jié)可有助甲狀腺癌的診斷。甲狀腺激素抑制試驗：正常者，甲狀腺激素對下丘腦-垂體-甲狀腺軸有敏感的負反饋調(diào)節(jié)作用，甲亢者因長期處于高甲狀腺激素水平作用下，對外源性甲狀腺激素的反應弱。在連續(xù)給予 T4 或 T3 一周前后，分別測定腺腫者，甲狀腺131131131