02第二章免疫器官結(jié)構(gòu)與功能

1、第二章免疫組織和器官目的要求：1掌握中樞免疫器官骨髓、胸腺的功能；外周免疫器官淋巴結(jié)、脾及黏膜相關(guān)淋巴組 織的功能2. 熟悉免疫器官的組成及結(jié)構(gòu)3了解淋巴細(xì)胞的歸巢與再循環(huán)的意義教學(xué)時數(shù)：2學(xué)時概述免疫系統(tǒng)是執(zhí)行免疫功能的機構(gòu)。是由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子所組成。免疫器官根據(jù)功能的不同，可分為中樞免疫器官和外周免疫器官兩類，也分別稱為初 級（一級）和次級（二級）淋巴器官。中樞免疫器官是各類免疫細(xì)胞發(fā)生、分化和成熟的場 所。外周免疫器官是淋巴細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞定居、增殖以及產(chǎn)生免疫應(yīng)答的場所。免疫細(xì)胞是指參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答有關(guān)的所有細(xì)胞。免疫分子是指免疫細(xì)胞的產(chǎn)物。淋巴細(xì)胞和其他免疫細(xì)

2、胞不僅定居在淋巴器官中，也分布在粘膜和皮膚等組織中。免疫細(xì)胞和免疫分子還可通過血液循環(huán)在體內(nèi)各處巡游，持續(xù)地執(zhí)行識別和排除抗原性異物的功能。既相互協(xié)作，又相互制約，使免疫應(yīng)答既能有效地又能在適度的范圍內(nèi)進(jìn)行。第一節(jié)中樞免疫器官Central immune organ或稱初級淋巴器官（primary lymphoid organ ）,是免疫細(xì)胞發(fā)生、 分化、發(fā)育和成熟的場所。由骨髓（腔上囊）和胸腺組成。一、骨髓（一）骨髓的結(jié)構(gòu)與造血微環(huán)境.-基質(zhì)細(xì)胞：網(wǎng)狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等造血組織彳紅骨髓 YI造血細(xì)胞（造血）血竇黃骨髓。（二）骨髓的功能1. 各類血細(xì)胞和免疫細(xì)胞發(fā)生場所

3、（見下圖）骨髓多能造血干細(xì)胞（pluripotent hematopoietic stem cell, HSC）具有自我更新和分化 的能力，在骨髓微環(huán)境影響下，可經(jīng)過定向干細(xì)胞、祖細(xì)胞、前體細(xì)胞等分化階段，最終分 化、成熟為各種血細(xì)胞。2. B、NK分化成熟場所3發(fā)生再次體液免疫應(yīng)答的主要部位 附：造血干細(xì)胞與免疫細(xì)胞的生成1. HSC的起源 卵黃囊（2 3W） 一；肝、脾（3 7M ） 一；骨髓（胚胎末期、出生）多能造血干細(xì)胞的潛能：自我更新self-renewing和分化differentiation（最初分化為）共同淋巴樣祖細(xì)胞和共同髓樣祖細(xì)胞等2. HSC 的表面標(biāo)志 CD34、c-k

4、it（CD117）CD34 :表達(dá)于1 4%骨髓細(xì)胞，逐漸下降至成熟血細(xì)胞不表達(dá)CD117 :是干細(xì)胞因子 SCF的受體，表達(dá)于 1、4%骨髓細(xì)胞Lin-細(xì)胞：（譜系陰性細(xì)胞）：早期造血干細(xì)胞-紅母細(xì)胞-紅細(xì)胞廣髓樣祖細(xì)胞Y髓系祖細(xì)胞廣巨核細(xì)胞-血小板肥大細(xì)胞嗜堿性粒嗜酸性粒J中粒 粒-單核干細(xì)胞MODC多能干細(xì)胞DC3. HSC的分化及免疫細(xì)胞的生成（1）多能造血干細(xì)胞自我更新和分化機制骨髓、胸腺微環(huán)境是其發(fā)育分化必要條件通過動物體內(nèi)或人工體外半固體微環(huán)境條件模擬，可進(jìn)行造血干細(xì)胞分化的研究。A. 分泌CK或其他介質(zhì)胸腺基質(zhì)細(xì)胞分泌IL7、胸腺激素、胸腺素、促胸腺生成素使T成熟骨髓基質(zhì)細(xì)胞分

5、泌IL7，proB pre&+骨髓及胸腺基質(zhì)細(xì)胞分泌 CSFs促不同譜系細(xì)胞生長分化B. 造血微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞經(jīng) AM細(xì)胞外基質(zhì)與干細(xì)胞及其分化的血細(xì)胞相互 作用，提供剌激信號（2）髓樣干細(xì)胞及分化 紅系：EPO紅細(xì)胞生成素髓樣干細(xì)胞EPO SCF存在下紅細(xì)胞集落形成單位（CFU-E） 巨核系：TPO血小板生成素髓樣干細(xì)胞TPO IL-6、IL-11巨核細(xì)胞集落形成 單位（CFU-MeG 粒單系：GM-CSF SCF IL3髓樣干細(xì)胞t具有產(chǎn)生粒細(xì)胞系、紅細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系和單核-巨噬細(xì)胞系潛能的集落形成單位（CFU-GEM）t（在 G-CSF/M-CSF/GM-CSF SCF IL-3

6、存在下）宀中性粒細(xì)胞 或單核/巨噬細(xì)胞 嗜酸性粒細(xì)胞： GM-CSF IL5、IL3髓樣干細(xì)胞t CFU-GEMM在 GM-CSF IL-5、IL-3存在下）t嗜酸粒細(xì)胞集落形成單 位（CFU-Eos）t嗜酸性粒細(xì)胞 嗜堿性粒細(xì)胞：IL5、TGFB髓樣干細(xì)胞t CFU-GEMM在IL-5、TGF-3存在下嗜堿性粒細(xì)胞集落形成單位(CFU-Baso) IL-3、IL-4 t嗜堿性粒細(xì)胞(3) 淋巴樣干細(xì)胞及分化 T譜系胸腺內(nèi)T獲得功能性TCR的表達(dá)、自身 MHC限制、自身耐受A. TCR a和B鏈基因重排a T細(xì)胞占總數(shù)95 99%, yT細(xì)胞占總數(shù)1 5%DN階段B鏈基因重排，與 preT替代

7、a鏈組成pT a 即preTIL-7使preT后期增殖，分化成 DP細(xì)胞，a鏈基因重排，即 TCR a3B. CD3、CD4、CD8 表達(dá)DN階段胸腺淋巴樣干細(xì)胞不表達(dá) CD3、CD4、CD8DP 階段CD4+、CD8+ ( DP )、低表達(dá) CD3TCR a B開始表達(dá)，CD3增多SP階段DP與胸腺上皮膜抗原肽-MHC I /H復(fù)合物結(jié)合發(fā)育為 SP細(xì)胞：與I類分子結(jié)合 DP細(xì)胞，CD8高，CD4少至消失與H類分子結(jié)合 DP細(xì)胞，CD4高，CD8少至消失胸腺陽性選擇 positive selection： DP-抗原肽-MHC I/n復(fù)合物不結(jié)合或高親和力，95%凋 亡，陽性選擇分化為 SP

8、,獲自身MHC限制胸腺陰性選擇 negative selection SP-抗原肽-MHC I /n復(fù)合物(DC、M $)高親和力，被 刪除，進(jìn)入外周 T不針對自身抗原，獲 T中樞免疫耐受小結(jié)：胸腺發(fā)育三階段、陽陰性選擇后，SP細(xì)胞(CD4+ CD8 及 CD4- CD8+)獲自身MHC限制和中樞免疫耐受，進(jìn)入外周T庫。 B譜系來源于骨髓淋巴干細(xì)胞。早期B細(xì)胞的增殖分化與骨髓造血微環(huán)境密切相關(guān)。骨髓基質(zhì)中的細(xì)胞因子和黏附分子是B細(xì)胞發(fā)育的必要條件。A. Ig重輕鏈基因重排ProB 重鏈 V區(qū)重排(順序：D- J、V- D- J)大PreB-完成重鏈(卩)重排并表達(dá)小PreB-輕鏈 V- J重排

9、未成熟B-表達(dá)mIgM，遇抗原 克隆刪除 中樞耐受 成熟B-表達(dá)mIgM、mIgD，受抗原剌激發(fā)生免疫應(yīng)答B(yǎng). Ig a (CD79a) /Ig B (CD79b)B重要標(biāo)志，ProB即表達(dá)，介導(dǎo)信號傳遞C. 入5和VpreB 大PreB的受體：卩鏈和入5-VpreB ® 替代輕鏈組成 NK來源：骨髓表面標(biāo)志：TCR-、mlg-、CD56+、CD16 +耐受機制：生理條件下抑制性 R占優(yōu)勢(KIR2DL、3DL和CD94-NKG2A ),識別MHC I類分子，而處于受抑制狀態(tài)。腫瘤或V感染時MHC I分子下調(diào)，解除抑制，殺傷敏感。二、胸腺（一）胸腺的結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)單位是胸腺小葉，分皮質(zhì)

10、和髓質(zhì)兩部分。胸腺實質(zhì)由胸腺細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞組成。胸腺細(xì)胞絕大多數(shù)為處在不同發(fā)育階段的未成熟T細(xì)胞?；|(zhì)細(xì)胞包括胸腺上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等。胸腺淺皮質(zhì)層中有前 T細(xì)胞（前胸腺細(xì)胞），深皮質(zhì)層內(nèi)有皮質(zhì)胸腺細(xì)胞，髓質(zhì)層中的髓質(zhì) 胸腺細(xì)胞輸出到外周即為 T細(xì)胞。（二）胸腺微環(huán)境胸腺上皮細(xì)胞是胸腺微環(huán)境最重要的組分，以兩種方式參與胸腺細(xì)胞的分化：1分泌CK和胸腺肽，調(diào)節(jié)胸腺細(xì)胞的發(fā)育和細(xì)胞間相互作用，促進(jìn)胸腺細(xì)胞增殖、分化、 發(fā)育。2. 細(xì)胞間相互作用，促進(jìn)胸腺細(xì)胞增殖、分化、發(fā)育。3. 胞外基質(zhì)，如膠原蛋白，網(wǎng)狀纖維蛋白，葡萄糖胺聚糖促上皮細(xì)胞與胸腺細(xì)胞接觸。（三）胸腺的功能1. 胸腺是T分

11、化、發(fā)育、成熟場所、胸腺細(xì)胞在胸腺微環(huán)境作用下，最終生成CD4+T、CD8+T。趨化因子皮質(zhì)（95%）前T細(xì)胞進(jìn)入胸腺大部分凋亡|髓質(zhì)（5%）T細(xì)胞亞群（具不同功能）J 1%外周免疫器官特定的胸腺依賴區(qū)陽性選擇胸腺細(xì)胞識別自身MHC -抗原肽復(fù)合體的T細(xì)胞陰性選擇胸腺細(xì)胞產(chǎn)生對自身成分耐受的 T細(xì)胞群體（禁忌細(xì)胞株）胸腺上皮細(xì)胞和其他基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的胸腺激素和細(xì)胞因子在胸腺細(xì)胞的分化成熟過程中，也起著重要的誘導(dǎo)作用。2. 免疫調(diào)節(jié)功能3. 參與自身免疫耐受的建立與維持第二節(jié)外周免疫器官Peripheral immune organ 或稱次級淋巴器官（ secondary lymphoid org

12、an ）由淋巴結(jié)、脾、黏膜免疫系統(tǒng)組成。外周免疫器官是淋巴細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞定居、增殖以 及產(chǎn)生免疫應(yīng)答的場所。一、淋巴結(jié)300-500個（一）淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)分皮質(zhì)和髓質(zhì)。1被膜和小梁2. 皮質(zhì)區(qū) 分淺皮質(zhì)和深皮質(zhì)區(qū)。淺皮質(zhì)區(qū) B 細(xì)胞定居，稱非胸腺依賴區(qū)（ thymus-independent area）。 初級濾泡、次級濾泡深皮質(zhì)區(qū)（副皮質(zhì)區(qū)） T 細(xì)胞定居，稱胸腺依賴區(qū)（ thymus-dependent area 并指狀樹突狀 細(xì)胞和濾泡樹突狀細(xì)胞） 。深皮質(zhì)區(qū)的毛細(xì)血管后小靜脈 （高內(nèi)皮小靜脈 high endothelial venule,HEV ）由高立方內(nèi)皮細(xì) 胞組成，與淋巴細(xì)胞

13、再循環(huán)過程有關(guān)。皮質(zhì)淋巴竇：2 髓質(zhì)區(qū)由髓索和髓竇組成。髓索中含有 B 細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。髓竇內(nèi)為淋巴液通道，與輸出淋巴管相通。 （二）淋巴結(jié)的功能（免疫功能）1過濾和清除異物（病原體、毒素、有害異物）2.產(chǎn)生免疫應(yīng)答 T （深皮質(zhì)區(qū)75%）、B （淺皮質(zhì)區(qū)25%）定居場所免疫應(yīng)答場所淋 巴細(xì)胞再循環(huán) （血淋巴細(xì)胞 -HEV - 輸出淋巴管 - 胸導(dǎo)管 -左鎖骨下靜脈反回） 二、 脾（一）結(jié)構(gòu) 外包被膜，實質(zhì)分白髓和紅髓。 白髓內(nèi)沿中央動脈分布的淋巴組織稱淋巴鞘，主要由 T 細(xì)胞組成，為胸腺依賴區(qū)。 白髓內(nèi)有淋巴小結(jié)和生發(fā)中心，含大量 B 細(xì)胞，為胸腺非依賴區(qū)。（二）功能 （免疫功能）

14、1. T（ 40% ）、B（ 60%）細(xì)胞定居的場所2. 免疫應(yīng)答發(fā)生的場所3. 合成某些生物活性物質(zhì)如補體4. 血液濾過功能（病原體、衰老紅白細(xì)胞、免疫復(fù)合物、異物）5. 造血功能三、黏膜免疫系統(tǒng) muscosal immune system,MIS 亦稱 黏膜相關(guān)淋巴組織 muscosal-associated lymphoid tissue,MALT 人體粘膜 400m2， 50% 淋巴組織在粘膜（一） MALT 的組成1 . 腸相關(guān)淋巴組織 gut-associated lymphoid tissue,GALT 包括派氏集合淋巴結(jié)、淋巴小結(jié) （淋巴濾泡） 、上皮細(xì)胞間淋巴細(xì)胞、固有層彌

15、散淋巴細(xì)胞，（ 1 ） M 細(xì)胞（ memberanous epithelial cell or microfold cell 膜上皮細(xì)胞或微皺褶細(xì)胞） ：通 過吸附、胞飲或內(nèi)吞攝入腸腔內(nèi)抗原，以囊泡形式轉(zhuǎn)動并傳遞給M e、DC,再由這些APC提呈給淋巴細(xì)胞。（ 2）上皮細(xì)胞間淋巴細(xì)胞（ intraepithelial lymphocyte,IEL ,小腸黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)）40%表型與a 3 + T相同，為胸腺依賴性60%表型與丫 S + T相同，直接由骨髓遷移至腸上皮分化成熟 在免疫監(jiān)視和細(xì)胞介導(dǎo)的黏膜免疫中具有重要作用。2 鼻相關(guān)淋巴組織 （ nassal-associated lympho

16、id tissue,NALT ） 分別位于扁桃體和鼻后淋巴組織，共同組成韋氏環(huán) 3支氣管相關(guān)淋巴組織（ bronchial-associated tissue， BALT ） 支氣管上皮下。抗原陷入淋巴濾泡上皮隱窩， B 接受剌激增殖，形成生發(fā)中心 （二） MALT 的 功能及其特點 1參與黏膜局部免疫應(yīng)答2SIgA 抗感染3誘導(dǎo)口服抗原產(chǎn)生免疫耐受：生物學(xué)意義阻止機體對腸腔內(nèi)共棲的正常菌群產(chǎn)生免疫 應(yīng)答；治療自身免疫病提供新途徑。附：皮膚相關(guān)淋巴組織（ SALT ） 也稱皮膚免疫系統(tǒng)。 皮膚的表皮層和真皮層中均有免疫細(xì)胞存在。表皮層中的郎格罕斯細(xì)胞屬于樹突狀細(xì)胞。表皮層中有少量的表皮內(nèi)淋巴細(xì)

17、胞，幾乎都是T 細(xì)胞。第三節(jié) 淋巴細(xì)胞歸巢與再循環(huán)一、 淋巴細(xì)胞歸巢概念 ：成熟淋巴細(xì)胞離開中樞免疫器官后， 經(jīng)血液循環(huán)趨向性遷移并定居于外周免疫器官或 組織的特定區(qū)域，稱為淋巴細(xì)胞的歸巢（ lymphocyte homing ）機制 ：淋巴細(xì)胞歸巢受體 lymphocyte homing receptor 與相應(yīng)配體（血管地址素 vascularaddressin血管內(nèi)皮細(xì)胞，尤其是HEV）相互作用結(jié)果二、 淋巴細(xì)胞再循環(huán)1 .概念：淋巴細(xì)胞在血液、淋巴液、淋巴器官或組織間反復(fù)循環(huán)的過程（lymphocyterecirculation ）2. 途徑（ 1）淋巴結(jié)LC - HEV -輸出淋巴管 -胸導(dǎo)管 -左鎖骨下靜脈返回（2）脾 LC經(jīng)脾 A-白髓-脾索-脾血竇 -脾 V 返回（ 3）其他組織LC -毛細(xì)血管 -組織間隙 -隨組織液流回淋巴結(jié) -胸導(dǎo)管或血液循環(huán)3. 意義（ 1） LC 在外周分布更合理（ 2）淋巴組織不斷補充 LC（ 3）增加抗原與 APC 接觸機會（ 4）將免疫器官與組織連成整體小結(jié)：免疫系統(tǒng)是由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子所組成。免疫器官根據(jù)功能的不同，可分為中樞免疫器官和外周免疫器官兩類，也分別稱為初 級（