胰島素抵抗的藥物治療

1、胰島素抵抗的藥物治療胰島素抵抗(Insulin Resistance,IR是機(jī)體對(duì)胰島素作用不敏感現(xiàn)象,表現(xiàn)為胰島素促進(jìn)外周組織肌肉、脂肪攝取和利用葡萄糖以及抑制肝葡萄糖輸出的效應(yīng)減弱,需要分泌更多的胰島素才能代償。目前全世界約有5%的人口存在IR,且隨著社會(huì)的發(fā)展,生活水平的提高,IR的發(fā)生率將越來(lái)越高。IR是非常重要的病理生理現(xiàn)象,與肥胖、糖尿病、心血管疾病及腫瘤等多種疾病相關(guān)。自20世紀(jì)90年代以來(lái)。IR已成為世界醫(yī)學(xué)界關(guān)注的前沿性課題。胰島素抵抗的危害1.胰島素抵抗與高血壓在胰島素抵抗的早期,高胰島素血癥通過(guò)影響交感神經(jīng)活動(dòng),使心率加快,從而促進(jìn)小動(dòng)脈增生,使小動(dòng)脈對(duì)升壓物質(zhì)反應(yīng)敏感性

2、增強(qiáng),久而久之就形成了高血壓。2.胰島素抵抗與糖尿病到了胰島素抵抗的晚期,胰島功能衰竭,不能分泌出正常量的胰島素,使得血糖得不到控制,就出現(xiàn)糖尿病,經(jīng)研究證實(shí),胰島素抵抗是2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制。糖尿病出現(xiàn)之后,脂肪代謝紊亂加重,血壓又進(jìn)一步升高。所以說(shuō)高血壓與糖尿病是互相關(guān)聯(lián)、互相影響的一對(duì)患難兄弟,是不能孤立地、彼此分割地進(jìn)行診斷和治療的。高血壓、糖尿病相互推波助瀾,使得人們發(fā)生心肌梗死或腦梗塞的機(jī)率成倍增加。3.胰島素抵抗與肥胖2型糖尿病患者多為肥胖者是眾人周知的事實(shí)。這是因?yàn)?型糖尿病患者的代謝障礙會(huì)使胰島素抵抗程度相應(yīng)增加。一般說(shuō)來(lái),肥胖的人體內(nèi)血脂水平偏高,且多為腹型肥胖(即脂肪

3、堆積以腹部為主,這會(huì)促進(jìn)胰島素抵抗,而胰島素抵抗反過(guò)來(lái)會(huì)加重代謝障礙,這就形成了一個(gè)惡性循環(huán)。4.胰島素抵抗與高脂血癥存在胰島素抵抗時(shí),肝臟的正常生理活動(dòng)受到影響,使游離脂肪酸和甘油三酯合成增加。而游離脂肪酸和甘油三酯會(huì)降低胰島素敏感性,由此認(rèn)為胰島素抵抗與血脂代謝紊亂密切相關(guān)。5.胰島素抵抗與冠心病越來(lái)越多的研究表明,胰島素抵抗是冠心病的危險(xiǎn)因素之一。冠心病的發(fā)病機(jī)理證實(shí),胰島素抵抗與血管損傷、脂質(zhì)代謝紊亂都有關(guān)系,這使得冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)會(huì)大大增加,因而胰島素抵抗患者中冠心病的的發(fā)病率也顯著增加?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,在眾多心血管疾病的危險(xiǎn)因素中胰島素抵抗處于核心地位,或者說(shuō)胰島素抵抗是多種

4、疾病,特別是糖尿病及心血管共同的危險(xiǎn)因素,是滋生多種代謝相關(guān)疾病的共同土壤。大量流行病學(xué)資料顯示,胰島素抵抗在糖尿病及心血管疾病發(fā)病之前多年就可存在,常常與肥胖、年齡的增長(zhǎng)、高血壓、高脂血癥相伴隨。目前將胰島素抵抗,中心性肥胖,糖耐量降低或糖尿病、高血壓、血脂代謝紊亂等多種疾病的組合,統(tǒng)稱(chēng)為代謝綜合癥或胰島素抵抗綜合癥。因此,胰島素抵抗是促使糖尿病、高血壓、高血脂等疾病發(fā)展發(fā)生的重要原因。胰島素抵抗綜合征所謂胰島素抵抗綜合征,實(shí)際上應(yīng)該稱(chēng)作胰島素和高血糖素雙高狀態(tài)綜合癥,簡(jiǎn)稱(chēng)雙高綜合癥(代謝綜合征,其實(shí)“代謝綜合征”是一種比較含糊的代謝概念,隨著胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥機(jī)制的逐步闡明,這

5、一概念可能是不夠恰當(dāng)?shù)? 在尚未完全明確IRS的病理生理基礎(chǔ)前,“綜合征”指的是這一組異常表現(xiàn)之間的相關(guān)性。有人指出,討論胰島素抵抗的多種臨床表現(xiàn),并將這稱(chēng)為“綜合征”的確會(huì)引起學(xué)術(shù)上的爭(zhēng)論。胰島素抵抗綜合征的典型特征:高胰島素血癥和糖耐量減退、血脂紊亂、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、凝血功能異常、高尿酸血癥兩個(gè)最重要的環(huán)境因素:胰島素抵抗的發(fā)生是由于肥胖和缺乏運(yùn)動(dòng)所致。只要堅(jiān)持低熱量飲食幾天,即使體重沒(méi)有明顯降低,胰島素抵抗也已經(jīng)有了很大程度的改善。吸煙增加危險(xiǎn):吸煙能導(dǎo)致高胰島素血癥,從而增加胰島素抵抗的發(fā)生。胰島素抵抗綜合征評(píng)價(jià)方法方法一:世界衛(wèi)生組織評(píng)價(jià)方法世界衛(wèi)生組織(WHO于1998年給出了

6、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。有一種下列異常:1.糖耐量低減;2.2型糖尿病;3.胰島素抵抗。同時(shí)合并有下列兩種或兩種以上情況即可判定為胰島素抵抗綜合征:1.高血壓(血壓140/90mmHg;2.高血脂(甘油三酯升高1.7mmol/l或高密度酯蛋白HDL降低:男<0.9mmol/l,女<1.0mmol/l;3.中心性肥胖(腰臀比男>0.9,女>0.85或體重指數(shù)>30kg/;4.尿中有微量白蛋白(尿白蛋白排泄率UAE20g/min或尿白蛋白/肌酐30mg/g。方法二:美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃評(píng)價(jià)方法2001年,在美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃(NCEP-ATPIII,2001的治療指南中給出了

7、新的胰島素抵抗綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn),新標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)WHO的標(biāo)準(zhǔn)而言更加嚴(yán)格簡(jiǎn)便。只要下列五項(xiàng)指標(biāo)中有三項(xiàng)達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為胰島素抵抗綜合征。1.空腹血糖 110mg/dl;2.血壓130/85mmHg;3.甘油三酯150mg/L;4.高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C:男<40mg/dl,女<50mg/dl;5.男性腹圍>102cm,女性腹圍>88cm。方法三:臨床醫(yī)生評(píng)價(jià)方法對(duì)病人下列6項(xiàng)臨床癥狀進(jìn)行打分:1.(2分高血壓、2型糖尿病、心肌梗死家族史;2.(1分男性脂肪分布(WHR> 0.85;3.(1分高血壓(>140/90mmHg;4.(1分高甘油三酯(>

8、1.9mmol/L;5.(1分高尿酸血癥(>386.8mol/L;6.(1分脂肪肝(-谷氨酰轉(zhuǎn)酞酶>25IU/L、B超密度增加。如果上述6項(xiàng)分?jǐn)?shù)累加總和小于3時(shí)基本不懷疑有胰島素抵抗發(fā)生,而大于等于3時(shí)就應(yīng)該懷疑患有胰島素抵抗綜合征。如果您是2型糖尿病人或是糖耐量減低病人,即可判斷為胰島素抵抗。對(duì)于口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)正常的人,還需要檢測(cè)胰島素,若FINS15mU/L則劃入胰島素抵抗,小于該值則不列入而繼續(xù)觀(guān)察。方法四:癥狀評(píng)價(jià)法如果有下面“八個(gè)高”中的兩項(xiàng)以上也可以確定為胰島素抵抗綜合征。這“八個(gè)高”是:1.高體重(超重或肥胖;2.高血壓;3.高血糖;4.高血脂(血脂異常;5.高血

9、黏稠度;6.高尿酸;7.高脂肪肝發(fā)生率;8.高胰島素血癥。另外,參考Alberti等及國(guó)內(nèi)專(zhuān)家們的意見(jiàn),從臨床及社區(qū)防治的實(shí)際出發(fā),只要存在肥胖(體重指數(shù)27、2型糖尿病、高血糖狀態(tài)、血脂紊亂、高血壓、高胰島素血癥以及動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管病等情況者,即可按胰島素抵抗進(jìn)行處理。胰島素抵抗的病因主要包括遺傳因素和環(huán)境因素,可以是兩者之一或者是兩者交互作用,往往是兩方面因素都有。遺傳因素指的是對(duì)胰島素抵抗的易感性,目前研究的比較多的主要是基因突變(包括胰島素受體、GLUT-4以及胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)途徑上的任一環(huán)節(jié)因基因突變而發(fā)生障礙,但要注意的是這在II型糖尿病中這畢竟只占少數(shù)(10%以下。各種環(huán)境

10、因素比如運(yùn)動(dòng)量減少,高脂高熱量飲食,吸煙、肥胖癥等都可以促發(fā)或抑制胰島素抵抗的發(fā)病。1 IR的發(fā)生機(jī)制胰島素抵抗的機(jī)理目前可以將胰島素抵抗的機(jī)理分成以下幾個(gè)層面:一是整體組織器官水平,胰島素經(jīng)典靶器官是:肌肉、脂肪以及肝臟,不過(guò)現(xiàn)在把血管內(nèi)皮細(xì)胞也作為胰島素敏感的靶器官。胰島素抵抗時(shí),骨骼肌糖的利用減少;脂肪組織則脂解增多,生酮作用增強(qiáng),游離脂肪酸水平增加;肝臟的糖異生作用增強(qiáng),糖分解增多,肝糖元輸出增多;而血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO減少,內(nèi)皮素生成增多。其二是亞細(xì)胞和分子水平的胰島素抵抗,可以把它分成受體前和受體后胰島素抵抗,但這種分類(lèi)是人為的,實(shí)際上有時(shí)往往會(huì)交叉。受體前的胰島素抵抗,包括

11、胰島素抗體產(chǎn)生、胰島素分子結(jié)構(gòu)異常、胰島素的降解加速以及胰島素拮抗激素。胰島素抗體可以是自身抗體(比較少見(jiàn),另外也可以是注射胰島素后產(chǎn)生胰島素抗體,特別在國(guó)產(chǎn)的重結(jié)晶胰島素中比較常見(jiàn),根據(jù)80年代國(guó)內(nèi)所做觀(guān)察,注射國(guó)產(chǎn)的重結(jié)晶胰島素三個(gè)月后,約60-90%左右的患者都產(chǎn)生了胰島素抗體。第二是胰島素的分子結(jié)構(gòu)異常,使得胰島素受體無(wú)法與之結(jié)合,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有五、六種之多。另外就是由于胰島素水解酶的活性增高使得胰島素的降解加速,胰島素的作用還沒(méi)有發(fā)揮就已經(jīng)破壞了,這在II型糖尿病患者中特別明顯。最后就是胰島素的拮抗激素,這種激素有很多種,如糖皮質(zhì)激素等,目前知道的糖皮質(zhì)激素引起胰島素抵抗的機(jī)理包括糖

12、皮質(zhì)激素可以抑制細(xì)胞分泌胰島素,增加肝糖的異生,抑制肌肉GLUT-4的轉(zhuǎn)位,增加脂肪的分解,使得游離脂肪酸的釋放增多,另外也抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的合成等。胰島素由胰島細(xì)胞分泌,通過(guò)與胰島素受體結(jié)合,經(jīng)過(guò)一系列的磷酸化過(guò)程,產(chǎn)生重要的生物學(xué)效應(yīng)。胰島素的分泌受血糖、氨基酸或蛋白質(zhì)、脂肪的攝入、神經(jīng)及體液等多種因素影響。1988年Revean首先描述了x綜合征,對(duì)IR的認(rèn)識(shí)起到了里程碑的作用。IR形成機(jī)制較為復(fù)雜,胰島素在其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中,胰島素受體、胰島素受體底物及磷酸肌醇-3激酶(P13K、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子(GLUT、葡萄糖激酶(GSK等結(jié)構(gòu)變化或活性改變均可導(dǎo)致IR。胰島素基因的突變,胰島素受

13、體基因點(diǎn)突變或片段缺失多為先天性。研究表明,肥胖、脂源性TNF-增加以及游離脂肪酸增高等是形成IR 的重要條件。此外IR形成還與年齡、妊娠、應(yīng)激、吸煙、藥物、遺傳、交感張力、病理狀態(tài)等有關(guān)。多數(shù)研究指出胰島素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損是IR的重要機(jī)制。已明確有兩條通路在胰島素受體后磷酸化過(guò)程中起關(guān)鍵作用,即絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK途徑和磷酸肌醇-3蛋白激酶(AKT途徑。MAPK主要影響細(xì)胞的增殖與凋亡,而磷酸肌醇-3蛋白激酶活性降低可導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子膜轉(zhuǎn)位減少,也能降低葡萄糖激酶活性,從而使細(xì)胞利用葡萄糖減少。葡萄糖等還原糖類(lèi)與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸的氨基端發(fā)生非酶促反應(yīng),以共價(jià)鍵結(jié)合,即蛋白質(zhì)非

14、酶糖基化(簡(jiǎn)稱(chēng)糖基化,先形成不穩(wěn)定的酮亞胺,繼而形成穩(wěn)定的酮胺,最終在體內(nèi)廣泛存在且緩慢地形成糖基化終產(chǎn)物(AGE。糖基化終產(chǎn)物的積累以及與其受體結(jié)合產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng),如發(fā)生交聯(lián)、褐色變,誘發(fā)糖尿病晚期并發(fā)癥、動(dòng)脈硬化和機(jī)體老化等疾病,亦是IR產(chǎn)生及惡化的另一主要機(jī)制。受體水平的胰島素抵抗第一類(lèi)為胰島素受體基因突變,即其胰島素受體的合成障礙。第二類(lèi)就是胰島素受體向質(zhì)膜移位有問(wèn)題。第三類(lèi)為與胰島素的結(jié)合有問(wèn)題。第四類(lèi)為基因突變導(dǎo)致跨膜信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙。第五類(lèi)就是胰島素受體的再生障礙等。此外,還有受體后胰島素抵抗受體后胰島素抵抗則更加復(fù)雜如細(xì)胞功能缺陷,胰島細(xì)胞數(shù)量減少,從而導(dǎo)致胰島素的分泌量

15、減少。2 IR的藥物治療降糖易,根治難。不僅是每個(gè)糖尿病人的切身體驗(yàn),也使廣大臨床醫(yī)生深感頭痛。胰島素抵抗的根本原因是人體內(nèi)胰島素的接收器出現(xiàn)了問(wèn)題,所以如果不徹底修復(fù)胰島素的接收器,而單純的刺激胰島素的分泌,是無(wú)法從根本上治療胰島素抵抗的。除傳統(tǒng)減輕體重、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu),限制熱量攝入,增加體力鍛煉等外,使用藥物是改善與治療IR的重要手段。包括1增加胰島素的敏感性;2 保護(hù)細(xì)胞功能;3 預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化形成;4 改善血管內(nèi)皮功能;5 預(yù)防血栓。2.1 降糖藥雙胍類(lèi)藥物為一種不刺激胰島素分泌的增敏劑,能提高胰島素與其受體的結(jié)合力并增強(qiáng)受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用,增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖的利用,促進(jìn)

16、細(xì)胞對(duì)葡萄糖的無(wú)氧酵解,抑制糖異生,延緩及減少小腸葡萄糖的吸收,同時(shí)還可抑制病人食欲,改善脂質(zhì)代謝及具有血管保護(hù)作用,從而達(dá)到防治心血管并發(fā)癥的目的。二甲雙胍是目前應(yīng)用最廣泛的,可改善胰島素敏感性并降低空腹血糖和餐后血糖,在改善IR的同時(shí),還伴有降血壓的作用。為肥胖病人的一線(xiàn)治療藥或高胰島素血癥的2型糖尿病患者的首選藥物。2.2降壓藥有學(xué)者認(rèn)為對(duì)IR的影響是評(píng)價(jià)降壓藥優(yōu)劣的一項(xiàng)重要指標(biāo)。在高血壓治療中,不能僅僅滿(mǎn)足于將血壓降至理想水平或減少藥物對(duì)代謝干擾等副作用,應(yīng)充分重視藥物對(duì)胰島素水平、IR的影響,合理選擇降壓藥。改善IR,并可糾正糖、脂肪代謝紊亂,阻止動(dòng)脈粥樣硬化。其作用機(jī)制可能通過(guò)擴(kuò)張

17、血管,增加組織的血流量,提高受體對(duì)胰島素的敏感性,從而改善周?chē)M織對(duì)葡萄糖的利用。2.3脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)藥2.4胰島素增敏藥過(guò)氧化酶體增殖活化受體(PPARs屬于核激素受體超家族,是一種核受體轉(zhuǎn)錄因子,它包括三個(gè)亞型PPAR, PPAR(又稱(chēng)為PPAR 和PPAR。其中PPAR和PPAR與NAFLD有關(guān),它們控制著與脂質(zhì)代謝有關(guān)的若干種基因,包括脂肪酸的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn),細(xì)胞內(nèi)結(jié)合、儲(chǔ)存和分解(氧化和w氧化。因此PPAR和PPAR被作為治療非酒精性脂肪肝、糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗的分子靶點(diǎn)。White 等卻發(fā)現(xiàn)大劑量的PPAR激動(dòng)劑和PPAR激動(dòng)劑有致肝細(xì)胞癌的作用。可見(jiàn),經(jīng)典的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)可

18、以用于研究藥物對(duì)肝臟代謝途徑的影響,比較不同藥物的治療效果,為開(kāi)發(fā)新藥,選擇效果更好、毒性更低的藥物提供依據(jù)。2.5煙酸誘導(dǎo)劑游離脂肪酸釋放劑通過(guò)葡萄糖一脂肪酸循環(huán)抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用,使IR進(jìn)一步加重。Zucker大鼠皮下注射煙酸誘導(dǎo)劑過(guò)氧化釩煙酸絡(luò)合物可減輕高胰島素血癥,降低空腹血糖,提高胰島素的敏感性,緩解IR 。2.6減肥藥2.7 a-葡萄糖苷酶抑制藥代表藥物有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等,研究顯示,此類(lèi)藥物具有改善IR的作用,其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。2.8糖基化終產(chǎn)物抑制藥抑制AGE合成,清除AGE的化合物較多,已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的有噻唑酮衍生物、OP-9195、鹽酸氨基胍等,鹽酸氨基胍為目前公認(rèn)的非酶糖基化抑制藥。溴化苯酰甲基噻唑?yàn)锳GE斷裂藥,而阻斷AGE受體的藥物少見(jiàn)報(bào)道。2.9 中藥治療調(diào)脂化瘀方、糖腎膠囊、黃芪注射液等多種中藥方劑具有改善IR的作用。老年高血壓病且有IR的患者經(jīng)益脈降