預防和或治療流感藥物臨床研究指導原則

1、預防和 /或治療流感藥物臨床研究指導原則一、 前言本指導原則的目的是協(xié)助藥品研發(fā)者和臨床研究者進行因 A 型(甲 型和 B 型(乙型流感(包括季節(jié)性和大流行性流感病毒所致疾病 的治療和 /或預防藥物的臨床研究。本指導原則表明了國家食品藥品監(jiān) 督管理局目前對該類藥物臨床總體研究方案以及相關研究設計的考慮, 以支持流感藥物的研發(fā)。本指導原則是在借鑒國內(nèi)外相關指導原則和同 類產(chǎn)品研發(fā)基礎上,由藥品審評人員、藥物申辦者、臨床研究者經(jīng)充分 討論后制定。隨著流感治療和預防科學研究的不斷進展,本指導原則也 可能會作進一步修訂。本指導原則不適用于 C 型(丙型流感治療和 /預防藥物,以及流 感疫苗和疫苗佐劑的

2、臨床研究。本指導原則不包括對臨床試驗設計或統(tǒng)計分析一般問題的討論。 相 關問題請查詢國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的其他相關指導原則和 ICH 相關指導原則。本指導原則主要針對只在流感藥物臨床研究中出現(xiàn)的特 定試驗和試驗設計問題。本指導原則只是說明本機構(gòu)目前對該問題的看法, 不具有法律強制 性,除非已經(jīng)在特殊藥政法規(guī)或法令要求中進行了說明。二、背景有效的疫苗是控制流感傳播的核心, 抗病毒藥物一般用于治療確定 的流感疾病,并在某些情況下用于疾病暴露前或暴露后的預防?？共《?藥物已被批準用于治療和 /或預防 A 型和 B 型流感,批準用于流感的抗 病毒藥物主要為金剛胺類和神經(jīng)氨酸酶抑制劑。最近對新型流

3、感毒株大范圍傳播可能性的關注增加了人們對流感 藥物研發(fā)的興趣, “人禽流感” 、 “大流行性流感” 及“季節(jié)性流感” 均成為公眾關注的衛(wèi)生問題,前兩者的公眾關注度甚至更高 1。三、研究方案(一總則一般是在自然發(fā)生的流感疾病傳播情況下進行臨床試驗, 以評價流 感藥物的療效。需要注意的是,對治療季節(jié)性流感有效的藥物可能對大 流行性流感無效或同樣有效。因此,應通過從細胞培養(yǎng)和動物研究產(chǎn)生 的其他數(shù)據(jù)以及流行時所收集到的臨床數(shù)據(jù),探索藥物在不同病毒株或 病毒亞型間不同反應的潛在差異(包括從人感染中分離出的禽類毒株 。 由于流行性和大流行性流感均牽涉到公共衛(wèi)生的問題,因此,疾病1“人禽流感”指許多流感病

4、毒亞型和毒株中的任何一種,可能從禽類傳播至人類,引起散發(fā) 病例和群發(fā)病例、 并進而獲得能力得以在人與人之間迅速廣泛傳播。 “流感” 指在一定的時間內(nèi) 在一個群體或地區(qū)中發(fā)生的大量流感疾病病例。 “大流行性流感” 指主要來源于禽類、 哺乳動物 或基因重配株的一種毒株,其具有在人之間傳播的能力,并顯示為泛發(fā)性疾病的新病因,成為 主要傳染源或取代了以前在人群中傳播的亞型 (季節(jié)性流感 。 盡管新型毒株散發(fā)病例引起對潛 在大流行性毒株出現(xiàn)的關注,但是,目前還不能可靠地預計這些毒株的組成(甚至在其亞型水 平上 。 另外, 基因變異很可能造成新毒株從散發(fā)性進展為大流行性。 一旦大流行性毒株在人群 中傳播開

5、,根據(jù)歷史經(jīng)驗可以預計在大流行平息后,相同的亞型將繼續(xù)傳播幾年。那么,該亞 型將被視作季節(jié)性流感,有時其會被下一個大流行性流感病株變異體所取代(或成為主要傳染 源 。2的多變性、有限的治療選擇和研究新選擇藥物面臨的挑戰(zhàn),以及研發(fā)藥 物新的給藥途徑都令人關注。 建議設計的給藥途徑應能提供支持性信息, 使得研究過程中出現(xiàn)公共衛(wèi)生突發(fā)事件時可獲得研究性藥物。同時,建 議在相應新藥研究過程中提前制定轉(zhuǎn)變?yōu)榱餍行院痛罅餍行郧闆r下進 一步探索和證實藥物療效的方案。因為感染人群廣泛多樣性,患有并存疾病可與流感疾病本身和治療 相互作用,所以在合適人群中進行充分盲態(tài)、嚴格對照的研究來產(chǎn)生可 靠、安全性數(shù)據(jù)非常重

6、要。申請者應該提供臨床試驗的毒性分級方案。 1. 非臨床研究在開始臨床試驗前,申辦者應使用從人類臨床感染和 /或動物得到 的流感病毒(可以作為新臨床毒株的來源的多種類型、亞型和毒株來 研究候選藥物的作用機制和抗病毒活性。對于作用機制不是直接抗病毒 作用的候選藥物,申請者應進行細胞培養(yǎng)、生物化學和基因?qū)W研究,以 支持它們的動物毒性研究(如基因小鼠靶點敲除,受體結(jié)合研究和氨基 酸序列同源性分析 。不同的可能作用機制可影響探索風險 -獲益平衡類 型的研究(如預先存在免疫異常的患者,針對疾病過程的免疫調(diào)節(jié)劑的 可能作用 。在細胞培養(yǎng)實驗中應對候選藥物的活性進行評估, 并根據(jù)這些結(jié)果, 在適當?shù)牧鞲懈腥?/p>

7、動物模型中評估其體內(nèi)活性。申辦者還應評估候選藥 物對其他模擬或加重流感的病原體的作用, 包括相似疾病或并發(fā)癥有關 的其他呼吸病毒和細菌。動物研究可用于:探索候選藥物對抗不同流感毒株的活性,包括新型毒株;3探索接種量大小的效果;比較給藥方案與給藥途徑;確定藥物在適當解剖部位的濃度;探索暴露 -應答關系;探索在免疫功能缺失宿主中的活性;鑒定病毒的抗性與傳播性;鑒定疾病發(fā)作時所對應的治療時間。動物研究計劃應包括支持模型選擇和特征的信息、 模型中疾病自然 史的詳細信息以及建議的研究設計。當設計動物研究時,申辦者應考慮 一些因素,諸如病毒株和適應宿主要求的相關性、疾病在動物模型的自 然史、病毒疫苗作用、

8、藥物 /劑量和時間效應、可得到的與人暴露 -應答 和結(jié)果有關的資料。細胞培養(yǎng)和動物模型研究不得作為臨床試驗的替代研究,但是,它 們可以對臨床試驗設計作出重要貢獻,包括劑量考慮和抗藥性監(jiān)測計劃, 并且,它們還能夠輔助探索臨床試驗結(jié)果的普遍性。病毒學評估和抗藥性監(jiān)測構(gòu)成抗流感病毒藥物研究的整體。在整個 研究過程中,申辦者應連同非臨床和臨床研究建議一起,提出病毒學計 劃和建議。2. 早期臨床研究2.1 激發(fā)研究(Challenge studies 初始活性評估包括期人體藥代動力學(PK 和耐受性研究后,國 外數(shù)個新藥均進行了激發(fā)研究。在激發(fā)研究中,對健康志愿者接種特定 的流感病毒激發(fā)毒株,并在接種激

9、發(fā)毒株前(預防研究或后(治療研4究給予研究用抗病毒藥物。與自然發(fā)生的流感病毒相比,激發(fā)毒株為 減毒病毒,它產(chǎn)生的癥狀要輕微一些。激發(fā)研究中的藥效學(PD 終點 包括臨床呼吸癥狀、流出鼻涕的重量以及鼻清洗液中病毒清除的定量檢 測值。激發(fā)研究由申請人自愿選擇進行。這里提醒申請人關注的是,激發(fā) 研究可以提供有用的暴露 -應答和安全性信息,并且還有利于證明在流 感季節(jié)之外的控制條件下藥物在人體的抗病毒活性。從激發(fā)研究得到的 數(shù)據(jù)可以為期和期臨床研究的劑量選擇提供信息,還有利于探索藥 物在不同的時間對病毒暴露所發(fā)揮的作用。但是,由于與自然發(fā)生的流 感病毒相比,激發(fā)毒株為減毒病毒,它產(chǎn)生的癥狀要輕微一些,

10、因此激 發(fā)研究不能作為確證性試驗以達到上市許可的目的;另外,因為組織分 布、病毒復制、宿主對新型毒株的應答等現(xiàn)象可能與已充分鑒定的激發(fā) 毒株特征有著很大的差異,所以激發(fā)研究的結(jié)果不能預測對新傳播型流 感毒株和大流行性毒株的治療結(jié)果。是否進行激發(fā)研究基于經(jīng)充分安全性檢測的激發(fā)毒株的可用性以 及激發(fā)研究的倫理學問題。由于倫理學、安全性和防護問題,使用高致 病性或未知致病性的新型毒株并不是一個好的選擇。申請者應根據(jù)動物和人類 PK 和耐受性數(shù)據(jù)、 細胞培養(yǎng) EC 50值、 動物 模型 PK/PD數(shù)據(jù)和其他任何相關信息提供激發(fā)研究的劑量選擇依據(jù)。 2.2 期臨床劑量探索研究期臨床劑量探索研究的設計取決

11、于期臨床研究的人群種類和 研究用藥物的起始安全性特征。特別建議申請者在設計期臨床試驗前5進行期臨床研究。 從期臨床研究或激發(fā)研究直接進展到期臨床研 究會產(chǎn)生無法解釋的或不能應用的期臨床數(shù)據(jù), 尤其是在不能明確確 定劑量選擇并缺乏依據(jù)時。通常使用統(tǒng)計學把握度設計期臨床劑量探 索研究, 以觀察病毒清除的差異 (如與基線比較的持續(xù)時間、 數(shù)量差異 。 包括臨床癥狀差異作為次要終點。病毒學終點的差異與臨床癥狀的數(shù)字 趨勢可用于以后期臨床研究選擇劑量的依據(jù)。應指出的是,臨床劑量 -應答研究(dose-response studies 是 一類適當?shù)摹?良好對照的研究, 如果在適當?shù)娜巳褐袦y定了適當?shù)慕K點

12、, 該類研究就可以提供充實的有效性證據(jù)。另外,通過臨床劑量 -應答研 究同時可以獲得暴露 -應答研究(exposure-response studies數(shù)據(jù), 后者可以為不同劑量、劑量方案或劑型的批準提供信息支持。根據(jù)研究 終點,暴露 -應答信息可以:幫助將體外抗病毒陽性(EC 50與暴露量聯(lián)系起來;幫助將動物與人類試驗的結(jié)果聯(lián)系起來;為使用合理的劑量范圍設計臨床終點試驗提供指導;在某些情況下,鑒定抗不同流感類型和亞型的藥物陽性特征; 允許在不同的劑量下明確權衡獲益與風險。目前,還不清楚什么暴露參數(shù)或 PD 應答參數(shù)能夠最好地預測抗流 感的療效結(jié)果。但是,常常會測定鼻洗液中病毒清除的持續(xù)時間和

13、臨床 癥狀,如鼻塞、發(fā)熱、咽痛、咳嗽、身痛、乏力、頭痛和惡寒 /發(fā)汗。 典型的流感主要限于呼吸道,一般不會引起全身性病毒血癥;但是,最 近有報告稱從其他器官系統(tǒng)分離出了 A/H5N1病毒 RNA 。因此,暴露 -應6答研究中病毒學參數(shù)的選擇可能取決于所研究的流感毒株。(二期臨床試驗具體考慮1. 研究設計1.1 治療性研究:無并發(fā)癥的急性流感對于評價無并發(fā)癥的輕度至中度流感治療的研究, 應該使用安慰劑 對照設計,而不是非劣效性設計。因為相對于這些人群來說,接受安慰 劑的風險很低,而且,已有治療的療效是有限(時間 -癥狀改善相差 1天且可變的,并不能夠很好地進行預測以充分支持非劣效性界值。并 且,

14、流感多變的臨床過程也使得非對照的數(shù)據(jù)或歷史對照難以解釋或不 足以支持研究用藥物的療效。目前認為,根據(jù)藥物相對于安慰劑明顯優(yōu)效來批準抗流感藥物更為 可靠。除了安慰劑對照的研究之外,流感治療研究還可以考慮下列設計: 1在其他方面健康的成人和兒童中使用已批準的抗病毒藥物(作為對 照進行優(yōu)效性研究; 2給予患有危及生命的流感的受試者標準護理 治療(常規(guī)護理作為對照進行優(yōu)效性研究;和 3如果較高的劑量的 應答顯示顯著大于較低的劑量,進行劑量 -應答(濃度 -應答研究。 1.2 治療性研究:住院患者中的嚴重流感目前幾乎沒有抗流感病毒藥物在住院的嚴重流感患者中進行了相 應研究,也沒有一個藥物獲得了相應適應癥

15、。由于還沒有隨機研究顯示 目前的抗病毒藥物對嚴重流感的療效,因此,不可能進行陽性對照的非 劣效性研究。盡管缺乏研究顯示抗病毒藥物對嚴重流感治療的益處,但7考慮到患有嚴重流感的住院患者使用安慰劑對照面臨一定倫理問題。因 此,建議采用以下研究設計以替代嚴重流感的安慰劑對照試驗:1隨 機的劑量 - 應答研究,以證明顯著的劑量 - 應答;和 2優(yōu)效性附加 藥物研究,以顯示研究用新藥加上標準護理優(yōu)于標準護理(僅獲批用于 急性單純性流感的藥物超出說明書范疇用于治療嚴重的住院流感也可 視為標準護理 。由于流感的爆發(fā)流行不可預知,而且,入選嚴重的或住院患者很可 能比入選無并發(fā)癥的患者更加困難,因此,申請者應考

16、慮選擇多地區(qū)多 中心進行研究。1.3 預防性研究國內(nèi)臨床實踐中,為避免抗藥性產(chǎn)生,對于普通季節(jié)性流感一般不 常規(guī)推薦使用抗病毒藥物預防流感。但在某些特殊情況下,如無法使用 疫苗預防的人群(流感疫苗禁忌人群,如對雞蛋或疫苗中其他成分過敏 者、格林巴利綜合癥患者等 ,高危環(huán)境下人群,易感人群和高危人群 (包括感染流感容易造成嚴重并發(fā)癥的人員,如干細胞移植患者、器官 移植患者 ,有時應用抗病毒藥物進行非暴露后及暴露后預防具有一定 積極意義。同時在緊急公共衛(wèi)生狀態(tài)(如新流感大流行時,預防性疫 苗尚難以及時獲取的情況下,抗病毒藥物預防性應用對切斷傳播途徑, 保護公眾健康可能是十分必要的,尤其針對高危人群

17、。因此,鼓勵在相 應新藥研發(fā)中進行預防性研究,以為特殊情況下或緊急公共衛(wèi)生狀態(tài)下 藥物的使用提供支持性信息。需要注意的是,由于導致大流行性流感或人禽流感(與季節(jié)性流感 相比 或特殊流感亞型的毒株可能具有不同于臨床試驗研究毒株的毒力,8在以普通季節(jié)性流感患者為研究對象的預防性臨床試驗可能不能真正 反映藥物對新毒株的抗病毒作用,因而不能據(jù)此獲得預防大流行性流感 或人禽流感(與季節(jié)性流感相比或特殊流感亞型的適應癥。但是考慮 到抗病毒藥物的分子靶點一般不顯示亞型特異性, 相似的分子靶點從理 論上推測可能具有一定作用, 如果以普通季節(jié)性流感患者為研究對象的 預防性臨床試驗可以支持藥物預防普通季節(jié)性流感,

18、那么該研究可以為 緊急公共衛(wèi)生狀態(tài)下藥物的緊急使用提供必要的支持性信息。另外,從 高危人群研究得到的信息也可以幫助了解在流感大流行環(huán)境下一般人 群可能出現(xiàn)的事件。例如,正如在幼兒和免疫低下的患者中所報告的一 樣,對流感具有較小免疫性、并具有較高或延長的病毒復制風險的人群 研究結(jié)果可以提供一些有用信息,如抗藥性產(chǎn)生的可能途徑,以及在流 感大流行環(huán)境下藥物劑量或治療時間與治療結(jié)果之間的關系等。 預防性研究設計應包括以下兩點內(nèi)容:1記錄流感傳播后在社區(qū) 中的干預,以了解藥物在一般意義上的預防作用;和 2記錄對暴露于 確定的或臨床假定病例的家庭或機構(gòu)(如醫(yī)院、養(yǎng)老院的干預,以觀 察暴露后預防的作用。樣

19、本量和風險 -獲益評估可能受假定的暴露程度 的影響。例如,家庭住戶或療養(yǎng)院的病毒接觸者所處的疾病風險可能大 于隨機招募的社區(qū)居民。在從公共醫(yī)療機構(gòu)獲得了關于藥物預防的明確建議的情況下 (如療 養(yǎng)院中開始爆發(fā)流感后 , 將不可能進行單純安慰劑對照。 一般情況下, 可以考慮進行標準護理、安慰劑對照的試驗。預防性研究設計時需要考 慮以下方面:1在預防研究中,安慰劑對照組有癥狀的感染率隨季節(jié) 和人群變化而發(fā)生很大的變化,而且,任何治療組中患病結(jié)果的絕對數(shù)9量均可能很少; 2 接種疫苗的狀態(tài)和傳播的病毒毒株的變化也可以對 試驗結(jié)果產(chǎn)生影響; 3非劣效性比較因觀察到的流感患者數(shù)量很少, 且得到的臵信區(qū)間很

20、大,導致很難確定新藥的作用。如對兩種陽性藥物 的預防作用進行比較,最終觀察到的流感疾病患者很少或沒有,該結(jié)果 可能表明兩種藥物的作用相似或沒有發(fā)生真正的流感爆發(fā)。最直接的家庭流感預防研究設計是所有有感染癥狀的陽性病例均 接受相同的處理(即所有患者均不使用任何陽性藥物進行治療,所有患 者均使用同一研究藥物進行治療,或所有患者均使用特定的選擇性干預 進行治療 。然后,以家庭為單位隨機分配到研究用藥物組或?qū)φ账幬?(如安慰劑 組, 這樣就可以使同一家庭的所有成員均接受相同的分配。 該設計不能夠提供關于陽性病例的治療自身是否可以減少二代傳播的 信息,也不能夠提供關于兩種干預措施之間潛在的相互作用信息。

21、 一項 4組的析因設計研究可以用于回答關于流感傳播的問題 (詳見 統(tǒng)計學考慮部分 。在該研究中,陽性病例和家庭接觸者均被隨機分配 至治療組或安慰劑組。2. 研究人群盡管流感影響到整個人群,考慮到易操作性等因素,期臨床試驗 最初可以在健康的、無并發(fā)癥的急性流感人群中進行。但是申請者也應 該對具有流感并發(fā)癥高風險的人群進行研究,因為在健康成人中獲取的 安全有效性特征不能延伸到該類人群,而他們又是流感防治中需重點關 注的人群。這些人群包括老年人、兒科人群、孕婦、患有基礎性疾病人 群(如患有呼吸或心臟疾病人群以及免疫功能低下人群 ,如上所述, 在處于嚴重流感并發(fā)癥風險的人群中,可能難以進行安慰劑對照研

22、究,10建議進行劑量 -應答研究、或者相對陽性對照或標準護理的優(yōu)效性研究 以進行療效比較。因為:成人中可能存在事先暴露和對病毒具有免疫保護,這可能 影響流感疾病和治療應答,這不同于兒童;和 兒童與成人的病毒清 除方式可能不同,因此不能從成人研究外推抗病毒藥物在兒童中的療效, 故僅在兒童中進行 PK 和安全性研究將不能使藥物獲批用于兒科人群。 為了獲得相應適應癥,申辦者必需在兒科人群中進行具有臨床療效終點 和完整的安全性評價的嚴格控制臨床研究。3. 入選標準對于治療性研究,入選標準應包括社區(qū)中記錄的流感(即有流行病 學證據(jù)和臨床流感樣癥狀的發(fā)生,入選時受試者可同時進行快速病毒 學實驗室檢測。在入

23、選標準中加入快速病毒學檢測目的是使入選人群中有更多的 受試者最終病毒學證據(jù)呈陽性。但是需要注意的是,目前所有的快速檢 測均具有局限性,而且,在發(fā)生季節(jié)性傳染病期間,一些快速診斷的陽 性和陰性預測值可能不會優(yōu)于臨床篩選標準。另外,新型流感毒株可能 具有不同的檢測性能和不同的最佳取樣部位,而這不可能根據(jù)以前的傳 播毒株的研究進行預測。需注意的是, 疫苗接種量較高的人群可能通過減少對照組中疾病的 發(fā)生率和嚴重度而降低顯示治療利益的可能性,或者如一些研究所示, 如果預先存在的免疫力和藥物治療具有加和性或協(xié)同性, 該人群實際上 可能會增強治療利益。 如上所述, 因為疫苗接種狀況可能影響療效結(jié)果, 所以它

24、應作為一個入選標準或分組因素。如果在接種疫苗相同的時間段11內(nèi)服用抗病毒藥物,抑制疫苗病毒的復制,藥物可能在理論上對活病毒 流感疫苗的應答產(chǎn)生有害作用;因此,最近接種過活病毒疫苗的人一般 不得參加研究。另外,新藥物對滅活疫苗的作用也不一定與以前臨床的 表現(xiàn)一致。因此,疫苗接種狀況的認真記錄和相互作用的適當分析是研 究設計、執(zhí)行和解釋的重要部分。4. 盲法由于臨床有效性終點的主觀性,以及流感自然多變性與藥物有益或 不良作用之間的潛在混淆性,強烈推薦使用雙盲研究。5. 劑量選擇和給藥途徑動物研究、激發(fā)研究和劑量范圍探索研究均有助于為關鍵性臨床試 驗進行劑量選擇。 在所有這些研究中均可以評估暴露 -

25、應答關系, 而且, 還可以探索 PD 參數(shù)(如病毒清除率有關的參數(shù) 。如上所述,強烈建議 申辦者在設計期臨床試驗前進行適當?shù)钠谂R床研究。對于一些藥物, 可以考慮多種給藥途徑, 而且, 由于給藥途徑不同, 可能會出現(xiàn)不同的劑量、安全性和療效問題。例如,口服形式可能適合 無并發(fā)癥的流感,靜脈注射制劑可能更加適合不能夠使用口服制劑的重 病患者。對于吸入途徑,根據(jù)非臨床數(shù)據(jù)確定臨床試驗的劑量可能具有 挑戰(zhàn)性。另外,如果與季節(jié)性流感病毒比較,新毒株可在更大范圍的器 官內(nèi)進行病毒復制,那么吸入用藥可能不足以提供有效作用。應在已患 有肺部疾病的患者中評價經(jīng)吸入途徑釋放的藥物的安全性,并進行適當 的安全措施和

26、監(jiān)查, 因為肺部疾病個體患者發(fā)生流感并發(fā)癥和吸入性藥 物不良反應的風險可能最高。126. 療效終點6.1 總則終點可以包括合并的客觀測定結(jié)果、 衛(wèi)生保健專業(yè)人員的評價和患 者報告的癥狀。對于所有類型的流感研究,療效終點沒有明確標準化。 大多數(shù)臨床試驗均需要設定多個次要終點以顯示其作用與主要終點的 一致性。 需要注意的是, 應當在方案中說明主要和次要終點的選擇原理。 病毒學指標是一種替代終點, 它不可作為主要終點用于流感抗病毒 藥物的審批。因為在流感研究中,病毒學參數(shù)未顯示能夠可靠地預測臨 床結(jié)果,所以臨床試驗通常對臨床結(jié)果進行直接評估。但對于治療和預 防設計,病毒學測定為重要的次要終點,其可以

27、用作研究入選標準或可 評價性的一部分。病毒分析測定也有助于對預防試驗中的終點進行實驗 室證實。特殊病毒亞型和毒株的鑒別也對次要分析具有重要意義。建議 探索在相關部位進行定量培養(yǎng)以及病毒負荷(包括無癥狀性清除與二 代傳播之間關系評估的方法學研究。伴隨使用癥狀緩解藥物(如對乙酰氨基酚可能增加終點評價的難 度,如果使用,需在方案中明確規(guī)定,給藥需標準化,且應進行用藥的 監(jiān)測,以使合并用藥所引起的偏倚減到最小。6.2 無并發(fā)癥的急性單純性流感的治療在無并發(fā)癥的急性流感治療的成人研究中, 主要臨床終點建議為達 到事先定義的癥狀改善水平的時間。 主要終點癥狀包括發(fā)熱加一組流感 癥狀(如頭痛、身痛、咽痛、鼻

28、塞、流涕 。次要臨床終點建議為恢復 正?；顒拥臅r間和體溫或主要終點所包括的其他各個癥狀消退的時間。 各癥狀測定應標準化,并建議提供確定依據(jù)。不建議將不同類型癥13狀的分數(shù)加合成總分數(shù)或成為癥狀曲線下面積,因為很難對不同癥狀嚴 重程度的單位進行統(tǒng)一。主要分析人群應當包括確診患有流感的所有受試者,而補充的分析 還應當包括所有研究受試者。 治療或符合方案人群的探索性分析可能有 助于找出劑量給藥方法或指導說明中的問題。6.3 重病住院患者的治療對于需要住院的重病流感患者,建議的終點包括體征和癥狀、住院 時間、對補充供氧或輔助通氣的要求、死亡率。終點的選擇可能因臨床 情況和 /或病毒毒株不同而變化。病毒

29、清除的持續(xù)時間為重要的次要終 點,其可能有助于期臨床研究進行劑量比較或期臨床研究進行劑量 選擇。6.4 預防預防性研究的主要終點應當是癥狀和實驗室證實的流感的發(fā)生。 受 血清學抗體檢測時間限制,一般選擇癥狀記錄加血清學定向培養(yǎng)用于鑒 定實驗室證實的癥狀性流感病例。對具有流感樣癥狀(有或沒有實驗室 證實的所有受試者進行的補充分析可能是有用的次要終點,但是,它 也可能反映的是癥狀與流感相似的非流感性疾病。對實驗室證實為流感感染的所有受試者(包括所有出現(xiàn)癥狀和無癥 狀的受試者計數(shù)作為“預防失敗” 進行的分析可能是一個有價值的次 要終點。但是,還不清楚預防無癥狀感染的相關性,因為流感預防的目 標是預防

30、癥狀性疾病、而不是實驗室鑒定的血清轉(zhuǎn)化現(xiàn)象。一方面,完 全避免感染可能會更好,因為無癥狀感染患者即使有預防藥物存在也可 能清除和傳播病毒。另一方面,如果在停止預防藥物后發(fā)生新的暴露,14無癥狀感染就可能會提供保護避免疾病發(fā)生。除了上述通常的主要目標之外,分析在接受預防藥物的流感疾病患 者中疾病程度是否輕于未接受者也是有價值的。需注意的是,由于使用 陽性藥物的重要新發(fā)病例數(shù)相對較低,在大多數(shù)預防研究中,該結(jié)果可 能難以評估。6.5 治療目的為減少并發(fā)癥作為流感疾病的一部分,如果結(jié)果和癥狀更加適合作為多組分主要 終點的一部分,則不應將它們分別視作并發(fā)癥。如果在研究終點中建議 需要抗生素治療的并發(fā)癥

31、,那么,細菌并發(fā)癥應當符合關于需要抗生素 治療細菌感染的定義標準和適當?shù)闹委熢瓌t。例如,鼻竇炎或支氣管炎 的許多臨床診斷可能為流感自身臨床表現(xiàn)的一部分,因而可能不符合有 關抗菌治療的醫(yī)療準則。建議申請人提出潛在嚴重結(jié)果的預期定義(即 使我們預計那些結(jié)果發(fā)生頻率較少, 并且因此可能沒有足夠的事件進行 主要分析來完成正確的次級分析。如果研發(fā)新藥的目的在于減少并發(fā)癥,那么,流感并發(fā)癥的評估就 會非常重要,在方案中應規(guī)定并發(fā)癥收集診斷與管理的細節(jié)信息。 7. 試驗周期和觀察時間點在治療研究開始后不久的時間段內(nèi)以及在預防研究中假定的暴露 后進行集中深入的臨床評估非常重要。流感典型的自限性病程導致不能 在

32、較晚的時間點觀察藥物的治療作用。預防和治療研究應當包括足夠長 的隨訪,以檢測癥狀暫時改善后的復發(fā)情況、遲發(fā)的不良事件或耐藥病 毒的出現(xiàn)情況。研究方案應當包括經(jīng)常性的自我評估,而觀察者的評估 頻率較少或由自我評估結(jié)果引起。158. 病毒學檢測和耐藥性監(jiān)測治療性試驗進行療效評價時需使用有確切病毒學證據(jù)的受試者,即受試 者明確有 A 型和 B 型流感病毒感染。判斷藥物的預防作用需考察經(jīng)實驗室證 實的流感的發(fā)生情況。申請人應使用公認的能夠提供確切病毒學證據(jù)的檢測 方法,目前建議為:病毒培養(yǎng)或血清學抗體檢測。如前所述,治療性試驗病 例入選時可進行快速病毒學實驗室檢測,進行該檢測的意義在于可增加病毒 學陽

33、性病例的入組率,但不能作為病毒學陽性的確切證據(jù)。如果采用試驗性的未被國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的診斷和檢測方法, 藥物申辦者應當提供有關方法學和操作的詳細的信息,以評價該檢測方法是 否適合用于其建議的目的。在評價抗流感藥物治療效果的研究中,應當在基線時(給藥前 、 治療期間以一定的時間間隔和治療后進行流感病毒培養(yǎng)。 病毒清除時間 為有價值的次要終點, 但是, 如果不常進行培養(yǎng), 就難以對其進行計算。 抗流感病毒抗體測定應當在基線時和隨訪期間進行。病毒學證據(jù)對藥物的療效評估非常關鍵。申請人應非常關注所提供 的病毒學證據(jù)的質(zhì)量,建立并遵循相應標準操作規(guī)程(SOP 。采集的標 本種類,標本的采集方式

34、,標本的保存、運送,標本的檢測時機和檢測 方法等均應符合公認的方法或有關部門在特殊時期(如流感大流行期 提出的相應要求。血清學檢測應使用標準化的方法,并提前提供進行檢 測的支持信息。病毒分離一般標本可采集鼻咽吸 /洗液、鼻咽試子、口腔含漱液、氣管吸出 物或肺標本等。 一般標本在采集后檢測前應 4保存, 并于 24小時內(nèi)進行檢測。如不能盡快檢測則凍存在 -70或以上冰箱中。所有標本檢測 應在統(tǒng)一實驗室 (中心實驗室 進行, 異地檢測也應由中心實驗室復核, 進行檢測的實驗室應具有業(yè)內(nèi)認可的資質(zhì)。血清抗體測定應采取急性期(發(fā)病后 7天內(nèi)和恢復期(間隔 2-3周或以上雙 份血清,負 20保存直至檢測。

35、 其抗體檢測應在統(tǒng)一實驗室 (中心實驗 室進行,該實驗室應具有相應的資質(zhì)。抗體檢測應采用公認的方法, 所用抗原應為當時流行株。如恢復期抗體效價比急性期高 4倍或以上, 一般可判斷為流感病毒感染陽性。在一些設計研究中, 可能需要考慮疫苗與抗病毒藥物之間的相互作 用。應謹慎考慮對血清樣品用作血清轉(zhuǎn)化現(xiàn)象評估的時間,從而區(qū)分疫 苗的抗體應答與作為診斷證明的感染有關的血清轉(zhuǎn)化。亞型和基因型確定可能對探索干預作用、以及在流感病毒傳播預防 的研究中確定病毒傳播的來源非常重要。在臨床試驗中建議檢查對研究 藥物的基線易感性和抗性的產(chǎn)生。如果沒有良好標準化和一般公認的易 感性檢測方法,則應當保留樣品以用于將來的

36、檢測。在某些情況下,多 種易感性檢測方法可能會有保證。例如,酶抑制檢測可能有助于篩選樣 品,但是,它產(chǎn)生的結(jié)果可能不同于病毒產(chǎn)量檢測,而兩種檢測結(jié)果可 能對抗性評估均很重要。對創(chuàng)新性藥物,在非臨床研究階段應該盡可能的開展創(chuàng)新藥物對所 有已經(jīng)造成流行的流感病毒株的藥物敏感性研究; 在臨床研究階段建議 考慮制定詳細的病毒耐藥監(jiān)測方案,方案應包括樣品采集時間、檢測特 征(不同的流感類型和亞型和檢測方法,同時在研發(fā)過程中的適當?shù)碾A段討論更新的資料。由于潛在病毒決定簇傳染性和毒性的復雜性以及 多種突變的潛在性,因而應謹慎處理耐藥病毒的問題。9. 期臨床研究的統(tǒng)計學考慮申辦者應當提供包括統(tǒng)計分析計劃(SA

37、P 的方案以進行審評。 9.1 治療性研究在無并發(fā)癥的急性流感疾病的成人治療性研究中, 主要終點應當是 達到定義的癥狀改善水平的時間。主要療效分析應當針對于實驗室證實 的流感人群。由于在臨床實踐中有可能在診斷證實前作出治療決定,因 而安全性分析應當基于所有隨機化的受試者。在此類研究中,應對隨機化的所有研究者進行分析。當入選標準設 定十分寬泛,需要分組分析時,建議按從癥狀發(fā)生以后的時間分組。當 在不同種類人群中進行研究,該人群的具體特征(如病毒毒株、吸煙狀 況、地理位臵、使用非處方藥治療緩解癥狀、其他伴隨治療都可能會 影響疾病的自然發(fā)展或治療作用的強度范圍,因而,就需要考慮其他可 能的分組變量。

38、在這些短期試驗中, 申辦者應當避免對 ITT 感染人群中的受試者進 行期中分析。 SAP 中對缺失數(shù)據(jù)的處理應當有明確的規(guī)定。9.2 預防性研究在預防性研究中,主要終點應當是有癥狀的,實驗室證實的流感的 發(fā)生?？梢匀脒x進預防性研究(每個研究均有自己的設計和分析考慮的 人群實例包括:家庭成員、健康成人群體和醫(yī)護療養(yǎng)所人群。家庭應事先進行確定并篩選家庭,該家庭應具有多個成員,且年齡分類 適當。當在篩選家庭中報告有指示病例(即流感患者時,該家庭就應 當被隨機分配至一個治療組。有如下三種可能的設計:指示病例未進行治療,而且家庭中的所有接觸者均隨機分配至同 一治療組(安慰劑或研究藥物 。指示病例進行治療

39、,而且家庭中的所有接觸者均隨機分配至安慰 劑或研究藥物組。進行具有 4個組的析因研究,其包括指示病例(治療或未治療 與治療或未治療的接觸病例的 4個組合:-治療的指示病例和給予預防的接觸病例;-治療的指示病例和給予安慰劑的接觸病例;-未治療的指示病例和給予預防的接觸病例;-未治療的指示病例和給予安慰劑的接觸病例。如果治療指示病例會減少對接觸病例的風險,那么第二個設計所提 供的預防檢測把握度就會小于第一個設計。 如果想要描述指示病例治療 對接觸病例風險的益處以及接觸病例預防的益處, 則建議使用第三個設 計。在家庭研究中,整個家庭同時是隨機化單位和分析單位。主要療效 分析應當比較治療組之間至少有一

40、個隨機化接觸病例發(fā)生有癥狀的、實 驗室證實的流感的家庭的百分數(shù)。換言之,如果家庭中有一個接觸病例 成為有癥狀的感染者,那么,這個家庭就可計數(shù)為感染家庭。如果沒有 一個接觸病例成為感染者,那么,就認為這個家庭不屬于感染家庭。次 要分析還要比較陽性治療與安慰劑治療組之間發(fā)生有癥狀的、實驗室證實的流感的接觸病例的百分數(shù)。同一家庭中的不同接觸病例接受不同用藥方案的設計可能會引起 大家對藥物療效的擔憂,并產(chǎn)生了更多有關家庭內(nèi)部關系的問題。與之 相似,用各個接觸病例作為分析單位的分析也可能產(chǎn)生同類問題?？梢?使用家庭規(guī)模分組法,但預計這不會使任何相應的把握度增加。健康成人群體對于健康成人的群體研究(如大學

41、校園 ,應當在流感季節(jié)開始時 對受試者進行篩選,在出現(xiàn)預定的流行病學信號時,即流感正在目標群 體或較大的群體(如包含大學校園的縣中傳播時,就將他們隨機分配 至對照組或試驗預防組中。療養(yǎng)院對于在療養(yǎng)院進行的研究,篩選、隨機化和分析與健康成人群體社 區(qū)研究相似。療養(yǎng)院研究應當包括更加謹慎的定義和臨床終點監(jiān)測,因 為受試者可能缺乏自我評估能力,而且工作人員將對受試者健康狀況的 多個方面進行監(jiān)測。后面的這些問題也適用于療養(yǎng)院中的治療研究。 在療養(yǎng)院和其他社區(qū)居住者的預防研究中, 隨機化單位和分析單位 是各個研究受試者。預防研究中的統(tǒng)計把握度取決于方案定義的終點結(jié)果(癥狀性、實 驗室證實的感染 數(shù)量和干

42、預的作用強度, 而與入選的受試者數(shù)量無關。 因此, 預防研究的樣本量應當根據(jù)預計的這些終點結(jié)果的數(shù)量和謹慎評 估的作用強度而定。由于每年流感的發(fā)生率均不可預知地發(fā)生變化,所 以,在一個流感季節(jié)期間,社區(qū)群體預防研究中的受試者數(shù)量可能少于 預計的流感疾病患者數(shù)量。監(jiān)測流感病例總數(shù)以觀察數(shù)量是否少于預計的數(shù)量是合理的。如果流感發(fā)生率很低,即使方案最初沒有詳細說明, 繼續(xù)研究至第二個流感季節(jié)也是可行的。如果此時流感疾病的總數(shù)仍不 充分,那么,在第一個季節(jié)結(jié)束時不應當對結(jié)果揭盲。對于預防研究,主要分析和把握度計算可以基于比較研究治療組預 防治療失敗情況(有癥狀的、實驗室證實的流感的幾率比值比或相對 風

43、險。由于陽性預防組的失敗可能性較低,應當使用精確的統(tǒng)計方法、 而不是正常的近似值進行推理。在具有少量治療結(jié)果的研究中,將缺失數(shù)據(jù)減到最少非常重要。研 究者應當努力獲得受試者的最終狀態(tài),無論受試者進行或沒有進行分配 的治療、在研究中或已中止了研究。如果在申辦者使用完所有合理的方 法說服受試者返回進行評價后,受試者仍沒有返回,就應當收集并記錄 下列信息:受試者的狀態(tài)(如確定是否還活著 、受試者和他或她的接 觸者對流感癥狀和不良事件的描述、以及受試者整體的身體狀態(tài)。 日記卡缺失幾天數(shù)據(jù) (如小于 1周 的受試者或?qū)嶒炇易C實為陰性, 且缺失血清學評估隨訪的患者被認為是缺失數(shù)據(jù)。 在社區(qū)和療養(yǎng)院研究 中

44、,缺失數(shù)據(jù)的患者被視為沒有癥狀的、非實驗室證實的流感。對非證 實的流感病例,且至少有一位接觸病例退出研究的家庭被定義為具有缺 失數(shù)據(jù)的家庭。在主要分析中,具有缺失數(shù)據(jù),且沒有確定的流感病例 的家庭被視為沒有癥狀的、非實驗室證實的流感。由于預防失敗是根據(jù)流感癥狀和實驗室證實(病毒檢測進行定義 的,所以,這些癥狀的來源和這些檢測的性能將對觀察到的失敗產(chǎn)生作 用,從而對研究把握度和分析產(chǎn)生影響。 檢測特異性(即在樣品確實 為陰性時將樣品劃分為陰性的檢測能力可能具有最主要的影響。使用21具有高度特異性和靈敏度的檢測法對增加研究把握度具有重要意義。 申辦者必須保證保存了有關的研究記錄(如日記數(shù)據(jù)和原始實

45、驗室 圖表的復印件 ,這樣就可以在國家食品藥品監(jiān)督管理局進行任何檢查 時使用它們。10. 風險 -獲益在整個研發(fā)過程中, 均應當考慮流感干預潛在風險與獲益之間的平 衡情況。風險 -獲益的考慮可能會受到公共衛(wèi)生需要狀態(tài)(如流行性和 大流行性流感的嚴重度、傳播的流感毒株的毒性、疾病和并發(fā)癥的流行 病學、疫苗的可用性和其他抗流感藥物供應狀況和明顯作用等因素的 影響。(三其他1. 相關的非臨床安全性一般而言,預計流感藥物的非臨床毒性研究將與其他抗微生物藥物 的研究相似。 一個常常被問到的關于流感藥物的問題是是否需要動物毒 理學數(shù)據(jù)以支持長期給藥。盡管流感治療通常是短期的,而預防性治療 常常不會超過幾周

46、, 但是在確定非臨床安全性研究的性質(zhì)和持續(xù)時間時, 應當考慮在一系列的流感季節(jié)中治療或預防可能有的多個過程。例如, 如果某種藥物的適應癥是治療流感,那么,通常不需要在嚙齒類動物中 進行長期的致癌性研究。另一方面,如果藥物適用于預防流感,就應當 在審批前進行大鼠和小鼠致癌性研究,因為對于慢性或復發(fā)性疾病的治 療以周期性方式頻繁使用藥物應當?shù)玫酱祟愌芯康闹С帧?ICH 企業(yè)指導 原則 SI A 藥物制劑嚙齒類動物長期致癌性研究的要求提供了關于哪 些情況下應當進行致癌性研究的詳細信息。222.PK 和 PD2.1 PK的測定對于流感藥物,已考慮了幾種給藥途徑:口服、注射用藥、吸入給 藥和鼻腔送入。對

47、于口服和注射給藥途徑,推測藥物血漿濃度與作用部 位的濃度有關, 盡管不能夠假定臨床作用。 但是, 對于吸入和鼻內(nèi)給藥, 在典型流感的預防或治療中,氣管、支氣管、細支氣管和肺上皮的藥物 濃度可能與抗病毒作用更加緊密相關。需關注的是,人禽流感或新型流 感毒株很可能在呼吸系統(tǒng)之外復制, 此時應考慮抗病毒藥物需達到全身 暴露?？梢苑謩e由鼻吸 /洗液、痰液(通常痰誘導和支氣管肺泡灌洗液 評估鼻腔、呼吸道和肺中的藥物濃度。在流感藥物研發(fā)期間,也可以使 用成像技術。锝 -99閃爍顯像法為目前用于定量吸入和鼻內(nèi)釋藥后肺、 口咽和鼻咽腔中蓄積的藥物劑量的技術。锝 -99閃爍顯像研究的主要目 的是選擇藥物研發(fā)期間

48、的裝臵、 劑型和給藥途徑。 熒光顯像 (如 flurine 氟 -19成像可以評估呼吸道中的藥物濃度。上述所有方法或多或少具 有探索性,國內(nèi)尚無相關研究經(jīng)驗,而且上述方法不能直接用于藥品注 冊批準。但是,比較靶器官中的濃度與細胞培養(yǎng) EC 50值或從具有相似藥 物濃度的動物靶器官得到的抗病毒陽性數(shù)據(jù)可能有助于藥物臨床研究 的劑量選擇。2.2 PD的測定病毒學應答或臨床終點可用作暴露 -應答評價中的應答度量標準。 鼻洗劑中的病毒滴定度已用作病毒學應答的測量指標;但是,鼻洗劑中 的病毒滴度減少不得用作主要終點支持藥物審批。對于預防試驗,應當23使用臨床終點(即在預防期間發(fā)生有癥狀的、實驗室證實的流

49、感的受試 者百分數(shù) 。應當根據(jù)所有得到的數(shù)據(jù)評估各種指標與主要療效終點之 間的關系。對于散發(fā)性人感染人禽流感毒株,可以對呼吸道和腸道所得病毒樣 品進行分析, 因為人禽流感病毒一般顯示出 a-2-3連接的唾液酸最高的 親和力,在流感感染的禽類中,該物質(zhì)為腸和肺上皮組織中主要的受體 類型。另外,最近有人禽流感病例報告,表現(xiàn)為腸胃炎,但沒有呼吸癥 狀。應當探索任何藥物暴露相關的毒性, 以評估暴露與不良事件之間的 關系,確定最高耐受暴露量,確定在一定的暴露量下發(fā)生不良事件的概 率。該信息還可以指導特殊人群的劑量調(diào)整。2.3 建立模型在新藥申請中,建議建立并提供期和 /或期數(shù)據(jù)的暴露應答模 型,以鑒定藥

50、物濃度與療效和安全性之間的關系特征。當開發(fā)暴露 -應 答模型時,應考慮從細胞培養(yǎng)、動物研究和同類其他藥物的研究得到的 數(shù)據(jù)。在模型建立時,應當加入安慰劑組中的疾病進展和應答。還應當 收集人口學數(shù)據(jù)(如性別、種族、年齡、體重和接種疫苗狀態(tài) ,并合 并到暴露 -應答模型中。為了增進對暴露 -應答關系的了解,建議收集病 毒基因型信息,以評估遺傳性變型(基因型 、暴露與應答結(jié)果(包括 但不限于 、 藥物應答、 療效、 安全性、 毒性和總體生存率之間的關系。 如果可測定的基線因子為具有臨床意義的協(xié)變量, 則可能需要考慮進行 劑量調(diào)整和個體化。243. 特殊公共衛(wèi)生情況下的技術及管理考慮基于最近對新型流感

51、毒株大范圍傳播可能性的關注,相關創(chuàng)新性藥 物研發(fā)時也要考慮其用于大流行性流感或人禽流感 (與季節(jié)性流感相比 或特殊亞型流感的可行性。如前所述,一般而言,抗病毒藥物的分子靶 點不顯示亞型特異性;但是,抗藥性毒株可在不同亞型和亞型內(nèi)出現(xiàn), 而其他毒株仍然有活性。對于具有較小或沒有人群免疫力和不同于臨床 試驗研究毒株的毒性因子的新毒株,無法預測抗病毒藥物對其的作用, 但是,如果分子靶點仍十分相似,從理論上推測抗病毒藥物可能對新毒 株有一些作用。為幫助分析藥物對可能出現(xiàn)的新毒株的作用,在臨床試 驗期間應關注并收集傳播毒株的資料,并及時分析。為了準備在流感大流行或人禽流感情況下使用抗病毒藥物,鼓勵擁 有已批準的或研究用抗病毒藥物的申請人準備可能適用于大流行性或 人禽流感情況的方案,并且可以在緊急情況下迅速定案和實施。另外, 在緊急公共衛(wèi)生情況下,不排除使用未批準的藥物或已批準藥物的未批