藥品上市后臨床研究與再評價

1、 藥品上市后藥品上市后 臨床研究與再評價臨床研究與再評價藥品評價中心.杜曉曦 2010.92010.9內(nèi)容關(guān)于藥品上市后的臨床研究n上市后臨床研究的必要性n上市后臨床研究的思路和方法n上市后臨床研究幾個問題關(guān)于藥品上市后的再評價n上市后再評價的定義n上市后再評價的起因和作用n上市后再評價的現(xiàn)狀上市后臨床研究的必要性上市后臨床研究的必要性n上市前臨床研究的局限性n上市前臨床研究的缺失不需要討論，必須要討論不需要討論，必須要討論上市前研究的局限性上市前研究的局限性 非臨床研究僅是推測非臨床研究僅是推測1 1、種屬差異導(dǎo)致腰帶動力學(xué)和藥物反應(yīng)差別；、種屬差異導(dǎo)致腰帶動力學(xué)和藥物反應(yīng)差別；2 2、藥物

2、對主觀反應(yīng)的影響是人類特有的；、藥物對主觀反應(yīng)的影響是人類特有的；3 3、皮膚反應(yīng)和高敏影響難以在動物身上觀察；、皮膚反應(yīng)和高敏影響難以在動物身上觀察；4 4、人體其它疾病因素；、人體其它疾病因素；5 5、動物數(shù)量有限。、動物數(shù)量有限。上市前研究的局限性上市前研究的局限性上市前臨床研究的局限上市前臨床研究的局限1 1、病例數(shù)太少（、病例數(shù)太少（too few）2 2、研究時間太短（、研究時間太短（too short）3 3、試驗對象年齡范圍太窄（、試驗對象年齡范圍太窄（too medium-aged）4 4、用藥對象條件控制太嚴(yán)（、用藥對象條件控制太嚴(yán)（too homogeneous）5 5、

3、試驗設(shè)計太單純（、試驗設(shè)計太單純（too restricted）對所有藥品而言上市前研究都存在局限性對所有藥品而言上市前研究都存在局限性 上市前藥品研究和開發(fā)上市前藥品研究和開發(fā)的水平的水平 上市前藥品技術(shù)評價的上市前藥品技術(shù)評價的水平和注冊管理的水平水平和注冊管理的水平 上市后藥品不良反應(yīng)監(jiān)上市后藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的水平測的水平 上市后藥品研究與評價上市后藥品研究與評價的水平和管理水平的水平和管理水平 科學(xué)發(fā)展的局限性科學(xué)發(fā)展的局限性 各方的責(zé)任感、公眾的各方的責(zé)任感、公眾的認(rèn)知認(rèn)知what?what? 從藥品說明書從藥品說明書看上市前研究的局限性與缺失看上市前研究的局限性與缺失說明書的基本信

4、息和信息來源功能主治 用法用量 藥理毒理不良反應(yīng) 禁忌 注意事項 藥物相互作用 兒童用藥 孕婦及哺乳期婦女 老年患者 i、ii、iii期臨床試驗 i、ii、iii期臨床試驗 非臨床研究 上市前后臨床試驗、上市后監(jiān)測研究、文獻研究 上市后臨床試驗、監(jiān)測研究、文獻研究已上市藥品臨床研究的情況老品種 藥理毒理 臨床試驗（沒有或 不充分、不規(guī)范） 新品種 藥效+ 毒理+ 臨床試驗（i ii iii iv期） 藥品管理法 新藥審批辦法已上市藥品臨床研究的情況非臨床安全性研究-基礎(chǔ)數(shù)據(jù) 提示性信息i、ii、iii期-有效性、十分常見、常見adr和 adr發(fā)生率iv期-較大樣本量人群安全性 偶見？上市后：廣

5、泛人群安全性提示性信息驗證偶見、罕見、十分罕見、遲發(fā)adr藥物相互作用、配伍禁忌等.中藥說明書的常見問題.功能主治病種多 .定位不準(zhǔn)確用法用量多個適應(yīng)癥一個劑量劑量范圍寬泛藥理毒理缺乏不良反應(yīng)缺乏或不全面、不準(zhǔn)確禁忌不詳細注意事項不詳細藥物相互作用尚不明確兒童用藥酌減、遵醫(yī)囑孕婦哺乳期婦女尚不明確老年患者尚不明確上市后臨床研究的思路與方法 明確研究的范圍（明確研究的范圍（說明書）說明書） 匯總分析已有的研究結(jié)果匯總分析已有的研究結(jié)果 文獻研究文獻研究 明確研究目的明確研究目的（一個或多個）（形成恰當(dāng)?shù)难芯浚ㄒ粋€或多個）（形成恰當(dāng)?shù)难芯考僭O(shè)）假設(shè)） 圍繞研究目的分別設(shè)計研究方案（圍繞研究目的分別

6、設(shè)計研究方案（一個或一個或多個）（選擇檢驗假設(shè)最適宜的研究方法）多個）（選擇檢驗假設(shè)最適宜的研究方法） 組織實施組織實施 總結(jié)總結(jié)藥品上市后研究常用的藥物流行病學(xué)方法研究方法描述性研究分析性研究文獻研究（二次研究）實驗性研究adr監(jiān)測（主動，被動）生態(tài)學(xué)研究橫斷面研究病例對照研究隊列研究rct大型單純性試驗定性定量用于產(chǎn)生假設(shè)用于驗證假設(shè)文獻研究（文獻評價 二次研究） 文獻評價是系統(tǒng)查閱一段時期內(nèi)某一專題的相當(dāng)數(shù)量的文獻資料，經(jīng)過全面分析，評價；提煉有關(guān)的數(shù)據(jù)、資料和主要觀點等信息；進行歸納、整理形成的綜合性的報告。 - 定性 - 定量（ meta分析或薈萃分析）優(yōu)點：專題性強，具有一定的深度

7、和時間性，能反映出這 一專題的歷史背景、研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢； 可控性強，內(nèi)容和形式靈活多樣。 成本低，時間短。缺點：文獻存在發(fā)表性偏倚； meta分析中樣本量的多少與文獻質(zhì)量的高低偏倚 不同時間、地區(qū)、人群的研究存在非同質(zhì)性。 描述性研究 描述性研究通常是藥品上市后研究的起點。它通過描述與藥品有關(guān)事件的時間、地點和人群方面的基本分布特征，建立藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系假設(shè)，為進一步確認(rèn)研究打下基礎(chǔ)。 被動監(jiān)測 主動監(jiān)測 生態(tài)學(xué)研究 橫斷面研究 描述性研究 被動監(jiān)測被動監(jiān)測：指下級單位常規(guī)向上級機構(gòu)報告監(jiān)測數(shù)據(jù)和資料，而上級單位被動接受。稱為被動監(jiān)測。各國常規(guī)法定要求的報告即屬于被動監(jiān)測范疇。 -不良

8、反應(yīng)監(jiān)測（自發(fā)spontaneous reporting system； 義務(wù)mandatory or compulsory monitoring） -病例報告、系列病例； 優(yōu)點：監(jiān)測范圍廣，參與人員多；不受時間、空間的限制；盡早發(fā)現(xiàn) 信號并可以快速進行追蹤 ； 缺點：不能證明因果關(guān)系；得不到adr發(fā)生率；是漏報以及報告偏倚。 描述性研究 主動監(jiān)測主動監(jiān)測：根據(jù)特殊需要，按照規(guī)定的條件，定點、定時、定人群地開展調(diào)查收集資料，和分析、評價工作。 -固定位點監(jiān)測（fixed-site monitoring ） -醫(yī)院集中監(jiān)測 (intensive hospital monitoring) -處方事

9、件監(jiān)測（prescription-event monitoring) -登記(record-linkage) 描述性研究 固定位點監(jiān)測固定位點監(jiān)測是指在相對固定的單位或區(qū)域內(nèi)，通過對一定樣本病例的信息的收集和分析，可獲得的不良事件的發(fā)生率和更有目標(biāo)性的指標(biāo)，用以捕獲安全性信號。 優(yōu)點：容易操作，可計算不良反應(yīng)發(fā)生率；缺點：位點的選擇、樣本量的大小容易造成研究結(jié)果的偏倚；研究成本較高。 描述性研究 醫(yī)院集中監(jiān)測醫(yī)院集中監(jiān)測指在一定的時間內(nèi)，對某一醫(yī)院或某一地區(qū)醫(yī)院所發(fā)生的藥品不良事件及藥物利用情況進行詳細記錄，從而獲得醫(yī)院中某種藥品不良事件的發(fā)生情況，獲得住院病人發(fā)生某些嚴(yán)重的不良事件的頻率及其

10、與藥品的關(guān)系的研究模式。優(yōu)點：數(shù)據(jù)資料真實可靠，能反映一定范圍內(nèi)某些 藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率和藥品利用的模式。缺點：數(shù)據(jù)代表性較差、缺乏連續(xù)性；多用于臨床 常用藥品。 描述性研究 處方事件監(jiān)測是對上市藥品的一種非干預(yù)的針對重點品種監(jiān)測制度。收集某個品種的處方信息，然后要求處方醫(yī)生以填寫問卷回答有關(guān)病人的一系列問題，基本情況和不良事件情況，從而獲得藥品安全性信號。優(yōu)點：適用于新藥； 非干預(yù)性，避免了選擇性偏倚，數(shù)據(jù)資料有廣泛真實的代表 性； 能計算藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率； 可探測潛伏期較長的藥品不良反應(yīng)； 由于記錄了所有的藥品不良事件，能識別其它監(jiān)測方法難于識 別的藥品不良反應(yīng)。缺點：回收率較低；

11、更適合國外的醫(yī)療體制。 描述性研究v橫斷面研究：橫斷面研究：又稱為現(xiàn)場調(diào)查，研究在特定時間與特定范圍人群中暴露于藥品后發(fā)生不良反應(yīng)的分布狀態(tài)特點,以便獲得藥品與不良事件的關(guān)系。研究結(jié)果僅是風(fēng)險研究提供假設(shè)。關(guān)鍵點：計算樣本量， 制定抽樣方法，保證樣本的代表性 分析性研究病例對照研究病例對照研究 隊列研究隊列研究 分析性研究 病例對照研究：在驗證假設(shè)時，可將研究對象按不良事件的有無分成病例和對照兩組，再調(diào)查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應(yīng)有無關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小。 分類 - 群組病例對照群組病例對照 - 匹配病例對照匹配病例對照 分析性研究病例對照研究優(yōu)點：需要的樣本量少，適用罕見

12、不良反應(yīng)研究；多為回顧性研究，時間少，適用于長期或潛在adr研究。缺點：無發(fā)生率；回顧資料容易偏倚對照組的選擇不當(dāng)會使研究發(fā)生偏倚是由果到因的研究，服藥和不良事件發(fā)生的先后時間無法判斷 分析性研究 隊列研究是指選定用藥和不用藥的兩組人群，隨訪觀察一定的時間，比較兩組人某種結(jié)局(一般指不良事件發(fā)生或死亡)，從而判斷該藥品與結(jié)局事件有無關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。 分類 - 前瞻性隊列研究 - 回顧性隊列研究 - 雙向隊列研究 分析性研究隊列研究優(yōu)點可明確暴露與不良事件發(fā)生的先后關(guān)系；可計算發(fā)生率；能對每一個暴露因素進行全面系統(tǒng)的分析，計算各種危險度（相對危險度，歸因危險度等）；研究同時存

13、在的多個不良事件；可以根據(jù)掌握資料的程度定用前瞻，還是回顧缺點：不能用于罕見的不良事件研究，前瞻的隊列研究費時，費力（樣本量大），影響資料的完整可靠；不能對于多種因素導(dǎo)致的不良事件； 實驗性研究實驗性研究 實驗性研究又叫做實驗流行病學(xué)，或流行病學(xué)實驗，是通過對某些影響實驗結(jié)果的無關(guān)因素加以控制，有系統(tǒng)地操縱某些實驗條件，然后觀測與這些實驗條件相伴隨現(xiàn)象的變化，從而確定條件與現(xiàn)象間因果關(guān)系的一種研究方法。主要基本類型為臨床試驗。 - 大規(guī)模單純臨床試驗、 - 臨床隨機對照試驗。上市后臨床試驗的特點上市后臨床試驗的特點v研究在多家醫(yī)院進行，多中心臨床試驗；v病例數(shù)多，并擴大人群范圍；v藥品療效研究

14、主要選用盲法隨機對照臨床試驗；v試驗中不依從的病例，應(yīng)重點關(guān)注原因，并納入安全性統(tǒng)計；v統(tǒng)計方案是藥品上市后臨床試驗的重點；v倫理學(xué)同樣是試驗前的考核項目；上市后臨床研究的思路與方法安全性： 應(yīng)有較充分的研究數(shù)據(jù)支持 十分常見、常見adr、偶見adr、 adr影響因素 安全性基礎(chǔ)信息有效性： 基于說明書功能主治、用法用量范圍 每個適應(yīng)癥應(yīng)有充分的臨床試驗數(shù)據(jù)支持 是否有效 有效性研究常用方法隨機對照， 病例數(shù)符合統(tǒng)計學(xué)要求，遵從 gcp安慰劑對照同類藥物對照主要療效指標(biāo)優(yōu)于安慰劑主要療效指標(biāo)優(yōu)于對照藥安全性研究常用方法廣泛使用條件下的安全性adr adr影響因素 特殊人群十分常見常見 偶見不良

15、反應(yīng)稀釋液種類藥液配制存在時間給藥濃度速度臨床常用藥配伍禁忌兒童老年妊娠期安全性研究常用方法監(jiān)測研究體外研究干預(yù)性臨床試驗觀察性或?qū)嶒炐远喾N藥物流行病學(xué)方法樣本量：根據(jù)研究目的設(shè)計，符合統(tǒng)計學(xué)要求開放試驗、隨機對照試驗主動監(jiān)測-醫(yī)院集中監(jiān)測 處方事件監(jiān)測被動監(jiān)測-自發(fā)報告系統(tǒng)文獻研究安全性研究方法主動監(jiān)測舉例 研究目的：adr發(fā)生率、adr影響因素 一定時間和一定范圍進行監(jiān)測保證研究質(zhì)量研究目的方案設(shè)計操作過程質(zhì)量控制數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析中藥注射劑上市后臨床研究的幾個問題中藥注射劑上市后臨床研究的幾個問題 上市后臨床研究與i ii iii iv期臨床研究的關(guān)系 什么情況下需要補做非臨床的安全性研究

16、 非臨床安全性研究與臨床研究可以同時進行嗎？ 以主動監(jiān)測的方法進行上市后的安全性研究，采用干預(yù)性研究或非干預(yù)性研究應(yīng)如何確定？在非干預(yù)性的主動監(jiān)測中不能取得與安全性相關(guān)的實驗室數(shù)據(jù)怎么辦？采用前瞻性研究或回顧性研究應(yīng)如何確定？中藥注射劑上市后臨床研究的幾個問題中藥注射劑上市后臨床研究的幾個問題 為什么上市后的臨床研究應(yīng)在說明書范圍內(nèi)進行？ 在有效性臨床試驗研究中需要做劑量研究嗎？劑量研究時可以超出說明書范圍嗎？ 注射劑臨床試驗中確實難以做到盲法怎么辦？ 如何看待有效性研究中的安慰劑對照和陽性藥對照 臨床研究的基本原則什么？ .藥品上市后的再評價藥品上市后的再評價 藥品上市后再評價的定義 國外：

17、上市后藥品再評價是針對上市后藥品的安全性進行再評價。 歐盟人用藥品風(fēng)險管理制度指南：上市后研究實施的目的是為了確定前期未了解的安全問題（產(chǎn)生假設(shè)），調(diào)查可能的危險性，或確認(rèn)某一藥品在上市后預(yù)期會發(fā)生的安全性問題。 國內(nèi)：根據(jù)醫(yī)藥學(xué)的最新水平，從藥理學(xué)、藥劑學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟學(xué)及藥物政策等方面，對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥品在社會人群中的療效、不良反應(yīng)、用藥方案、穩(wěn)定性及費用等是否安全、有效、經(jīng)濟的合理用藥原則作出科學(xué)評價。藥品上市后的再評價藥品上市后的再評價藥品上市后再評價的起因和作用 法規(guī)的要求（如：四期、完善說明書） 安全性事件/新的嚴(yán)重的風(fēng)險信號 對于療效的質(zhì)疑（如：國外撤市） 臨床的需求（也包括市場的需求） 其他（中藥保護、