乙肝肝硬化治療的循證決策

1、乙肝肝硬化治療的循證決策池豐麗 043190（同濟大學醫(yī)學院臨床二系04八年制）肝硬化是一種常見的慢性肝病，由一種或多種病因長期損害肝臟引起，肝臟呈進行性、彌漫性、纖維性病變。肝細胞彌漫性變性壞死，繼而出現(xiàn)纖維組織增生和肝細胞結節(jié)狀再生，這三種改變反復交錯進行，結果肝小葉結構和血液循環(huán)途徑逐漸被改建，使肝變形、變硬而形成肝硬化。本病早期可無明顯癥狀，病變逐漸進展，晚期出現(xiàn)肝功能衰竭、門脈高壓和多種并發(fā)癥，死亡率高。 本文主要就乙肝肝硬化的預后及對預防再出血的方法進行探討。一臨床案例患者，男性，57歲，退休工人，有HBsAg（+）17年。自半年前起出現(xiàn)食欲下降、腹部脹滿。1天前患者飽食后突覺上腹

2、不適、心慌，隨即嘔暗紅色血液約800ml，后解黑色不成形便2次。體檢：體溫37，呼吸16次/分，脈搏112次/分，血壓90/60mmHg?；颊叱守氀?，全身皮膚鞏膜無黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，腹軟，腹壁靜脈顯露，全腹無壓痛，肝脾未觸及，移動性濁音（-），雙側足背可見散在色素沉著。肝功能： TIBL：25.1umol/L,DBIL:6.7umol/L,總蛋白：61g/L，白蛋白25.3g/L, ALT:27U/L, AST:33U/L, GGT:25U/L。肝炎免疫：HBsAg（+），HBeAb（+）， HBcAb（+）。血凝常規(guī)：PT：16.8s；APTT：32.3s；TT：18.8sB超：肝體

3、積縮小，表面高低不平，呈鋸齒狀，回聲稍增強，分布不均勻，管道結構欠清，血流信號減少，門脈寬14mm，平均流速<18cm/s。胃鏡：食管中下段可見數(shù)條藍色結節(jié)狀曲張靜脈，表面有紅色征。胃底未見靜脈曲張。胃竇粘膜紅白相間，可見粘膜充血、糜爛。十二指腸球部及降部未見異常。診斷：乙肝肝硬化失代償期：門脈高壓，食管靜脈破裂出血。二提出問題肝硬化的病因很多，如病毒性肝炎、慢性酒精中毒、營養(yǎng)缺乏、毒物中毒以及肝臟血液循環(huán)障礙、膽汁淤積、遺傳和代謝性疾病、自身免疫性慢性肝炎、血吸蟲病等都有可能發(fā)展成為肝硬化。肝硬化代償期大部分患者可無癥狀或癥狀較輕，常缺乏特異性。可有乏力、食欲減退、消化不良、惡心、嘔吐

4、、右上腹隱痛和腹瀉等癥狀。肝硬化失代償期有明顯的癥狀出現(xiàn)，主要有兩大類：肝功能損害所引起的血漿清蛋白降低、水腫、腹水、黃疽、肝性腦病等；門靜脈梗阻及高壓所產(chǎn)生的側支循環(huán)形成，包括脾腫大、脾功能亢進及腹水等。以及會引起許多并發(fā)癥，包括：食管胃底靜脈破裂出血、自發(fā)性細菌性腹膜炎、原發(fā)性肝癌、肝腎綜合征、肝肺綜合征、肝性腦病、門靜脈血栓形成等。 本案例的患者肝硬化的病因是病毒性肝炎（乙型），也是我國肝硬化的主要原因，而且已經(jīng)到了失代償期，并且有食管靜脈破裂出血的并發(fā)癥。對肝硬化的治療首先就是病因治療，然后是對并發(fā)癥的治療，針對這個案例的治療，提出了下兩個問題：1. 針對乙肝的治療是否有利于乙肝肝硬化

5、的預后？2. 如何預防肝硬化引起的再出血？三證據(jù)檢索與評價1. 循證檢索：主要在PubMed的Clinical Queries進行檢索。提煉關鍵詞：hepatitis b，hepatic cirrhosis，prognosis，rehaemorrhagia，rebleeding等。在Find Systematic Review里輸入“hepatitis b and hepatic cirrhosis and prognosis”檢索到17篇文獻，對其進行Limit,選擇文獻類型為Meta-Analysis或Randomized Controlled Trial，得到的檢索策略為：("

6、hepatitis b"MeSH Terms OR "hepatitis b"All Fields) AND ("liver cirrhosis"MeSH Terms OR ("liver"All Fields AND "cirrhosis"All Fields) OR "liver cirrhosis"All Fields OR ("hepatic"All Fields AND "cirrhosis"All Fields) OR "h

7、epatic cirrhosis"All Fields) AND ("prognosis"MeSH Terms OR "prognosis"All Fields) AND systematicsb AND (Meta-Analysisptyp OR Randomized Controlled Trialptyp)，一共檢索到4篇文獻：(1) Yang YF, et al. Interferon therapy in chronic hepatitis B reduces progression to cirrhosis and hepatoce

8、llular carcinoma: a meta-analysis.J Viral Hepat. 2009 Apr;16(4):265-71.(2) Yang YF, et al. Comparison of the efficacy of thymosin alpha-1 and interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis B: a meta-analysis. Antiviral Res. 2008 Feb;77(2):136-41.(3) Pruett TL, McGory R. Hepatitis B immune gl

9、obulin: the US experience.Clin Transplant. 2000;14 Suppl 2:7-13. (4) Tinè F, et al. Interferon treatment in patients with chronic hepatitis B: a meta-analysis of the published literature. J Hepatol. 1993 Jun;18(2):154-62.在Find Systematic Review里輸入“hepatic cirrhosis and rehaemorrhagia”顯示檢索到0篇，故改

10、為“hepatic cirrhosis and rebleeding”檢索到20篇，將其類型限制為Meta-Analysis或Randomized Controlled Trial，則有12篇。若在關鍵詞中加入“Prevent”，則得到的檢索策略為：("liver cirrhosis"MeSH Terms OR ("liver"All Fields AND "cirrhosis"All Fields) OR "liver cirrhosis"All Fields OR ("hepatic"All

11、 Fields AND "cirrhosis"All Fields) OR "hepatic cirrhosis"All Fields) AND ("Prevent"Journal OR "prevent"All Fields) AND rebleedingAll Fields) AND systematicsb，一共檢索到3篇：(1) Gonzalez R, Zamora J, et al. Meta-analysis: Combination endoscopic and drug therapy to pre

12、vent variceal rebleeding in cirrhosis. Ann Intern Med. 2008 Jul 15;149(2):109-22.(2) Zheng M, Chen Y, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus endoscopic therapy in the secondary pr ophylaxis of variceal rebleeding in cirrhotic patients: meta-analysis update. J Clin Gastroenterol.

13、 2008 May-Jun;42(5):507-16. (3) Bernard B, et al. Beta-adrenergic antagonists in the prevention of gastrointestinal rebleeding in patients with cirrhosis: a meta-analysis. Hepatology. 1997 Jan;25(1):63-70.2.證據(jù)評價：將檢索到的文獻閱讀消化提煉，獲得如下高可信度的證據(jù)：（1）治療乙肝對肝硬化預后的影響相關的研究。慢性乙肝之所以進展為肝硬化，罪魁禍首當屬乙肝病毒，由于病毒沒能很好地被抑制，肝細

14、胞炎癥也就不能得到控制，逐漸形成肝纖維化。在此階段，病毒仍然很活躍，促進肝纖維化加重，最終發(fā)展成肝硬化。乙肝患者到了肝硬化階段，并非必定走向肝衰竭而死亡，如果想辦法抑制病毒，祛除或減輕病毒的作用，可能阻止肝硬化加重或肝癌的進程，病人也完全可以生存下去，并獲得較好的生存質量。Yang YF等人2009年的研究1是選取12個臨床隨機對照實驗，總共包括2082名慢性乙肝患者。給予干擾素治療的作為實驗組，不予治療的作為對照組。12個研究中其中5個有發(fā)展成為肝硬化的數(shù)據(jù)，11個有發(fā)展成為原發(fā)性肝癌（HCC）的數(shù)據(jù)。經(jīng)過Meta分析后顯示，肝硬化和HCC的的相對危險度（RR）值分別是0.65 (95% C

15、I: 0.47, 0.91) 和0.59 (95% CI: 0.43, 0.81)。故得出結論：對慢性乙肝患者給予干擾素的治療能預防或延緩肝硬化和肝癌的發(fā)展。該文章的圖如下所示：Fig. 1 Meta-analysis of the five trials comparing incidence of liver cirrhosis in untreated and interferon treated patients with chronic hepatitis B.Fig. 2 Meta-analysis of the eleven trials

16、comparing incidence of hepatocellular carcinoma in untreated and interferon treated patients with chronic hepatitis B. Yang YF等人還對比了胸腺素-1（Talpha1）和-干擾素（IFN-）治療慢性乙肝的效果2。他們選取了MEDLINE和EMBASE的4個隨機對照實驗，包括了199名接受胸腺素-1或-干擾素治療的慢性乙肝患者。進行6個月治療之后，Talpha1組與IFN-組的病原學顯示有效的比值比（OR）及95%可信區(qū)間為0.62 (0.35, 1.10)，生化指標顯示有

17、效的OR及95%可信區(qū)間為0.60 (0.34, 1.05)，完全有效（病原學和生化都有效）的OR及95%可信區(qū)間分別為0.54 (0.30, 0.97)。隨訪到治療結束后的第6個月，發(fā)現(xiàn)Talpha1組與IFN-組的病原學顯示有效、生化指標顯示有效及完全有效的OR及95%可信區(qū)間分別為3.71 (2.05, 6.71)，3.12 (1.74, 5.62)，2.69 (1.47, 4.91)。這些數(shù)據(jù)顯示：與IFN-相比，Talpha1在治療結束后并沒有立即顯示明顯的效果，但病原學和（或）生化方面的有效性在治療之后有逐漸增加的趨勢。而且在研究中發(fā)現(xiàn)這個結果對HBeAg陰性的慢性乙肝患者同樣適用

18、。該文章的圖如下所示：Fig. 3 Effect of thymosin alpha-1 and interferon alpha on virological response of chronic hepatitis B virus infection at the end of treatment and 6 months follow-up.Fig. 4 Effect of thymosin alpha-1 and interferon alpha on biochemical response of chronic hepatitis B virus infection a

19、t the end of treatment and 6 months follow-up.Fig. 5 Effect of thymosin alpha-1 and interferon alpha on complete response of chronic hepatitis B virus infection at the end of treatment and 6 months follow-up.（2）預防肝硬化引起再出血的方法的研究。肝硬化門脈高壓所致的食管胃底靜脈曲張出血是肝硬化的常見并發(fā)癥 ,也是肝硬化的主要死亡原因。由于門脈高壓持續(xù)存在 ,肝硬化并發(fā)上消化道出血后約70

20、 % 80 %的幸存者一年內會發(fā)生再出血 ,其死亡率達 30 % 50% ,當前預防再出血的主要措施有內鏡治療、藥物治療、外科減壓或斷流、經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）及肝移植。藥物治療主要是降低門脈高壓，有受體阻滯劑 ,硝基血管擴張劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等。Gonzalez R等人對內鏡和受體阻滯劑聯(lián)合使用預防肝硬化患者靜脈曲張所致的再出血的效果進行了Meta分析3。他們從MEDLINE, EMBASE, the Cochrane Central Register of Controlled Trials, the Cochrane Database of Systematic Re

21、views等處收集資料，選取了23個實驗，包括1860名患者。結果顯示：內鏡和受體阻滯劑聯(lián)合使用能更多的減少再出血，與單獨使用內鏡治療相比，相對危險度（RR）為0.68 95% CI, 0.52 to 0.89，I(2) = 61%；與單獨使用受體阻滯劑相比，RR為0.71 95%CI, 0.59 to 0.86; I(2) = 0%。但是在減少死亡率方面，內鏡和受體阻滯劑聯(lián)合，與它們單獨使用并沒有統(tǒng)計學上的顯著差異。和單獨使用內鏡治療的比值比（OR）為0.78 95%CI, 0.58 to 1.07，和單獨使用受體阻滯劑的OR為0.70 95%CI, 0.46 to 1.06。而且結果與內鏡

22、治療所選的方法（注射硬化劑或套扎）無關。得出的結論是：內鏡和受體阻滯劑聯(lián)合使用預防肝硬化患者靜脈曲張所致的再出血的效果優(yōu)于單獨使用其中一種的效果。Zheng M等人對經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）和內鏡治療預防肝硬化患者再出血的效果進行了分析4。他們從Cochrane Collaboration 里查找到來自7個不同國家的12個隨機對照試驗，對其進行了Meta分析。結果顯示：TIPS與內鏡治療相比減少了再出血的發(fā)生率OR=0.32, 95% CI（0.24-0.43), P<0.00001，也減少了再出血的死亡率OR=0.35, 95% CI (0.18-0.67), P=0.002

23、，但是TIPS增加了治療后肝性腦病的發(fā)生率OR=2.21, 95% CI (1.61-3.03), P<0.00001。得到的結論是：在預防肝硬化再出血方面，考慮到TIPS比內鏡治療更易發(fā)生肝性腦病的缺點，目前不做為首選治療方式。Bernard B等人對受體阻滯劑在預防肝硬化患者再出血的效果進行了分析5。選取的12個隨機對照試驗顯示，受體阻滯劑增加了患者免于發(fā)生再出血的百分數(shù)(21% 平均改善率, CI 95%: 10%-32%, P < .001, relative risk 1.42)，增加了患者免于發(fā)生靜脈曲張再出血的百分數(shù)(20% 平均改善率, CI 95%: 11%-28

24、%, P < .001)，提高了生存率(5.4% 平均改善率, CI 95%: 0%-11%, P = .05, relative risk 1.27)，增加了免于因再出血而死亡的百分數(shù)(7.4%, CI 95%: 2%-13%, P < .01, relative risk 1.50)。得出的結論是：對于食管靜脈曲張的肝硬化患者，受體阻滯劑能顯著預防再出血的發(fā)生，并且能提高2年生存率。四實踐決策根據(jù)上面的循證依據(jù)，乙肝病毒是肝硬化、肝癌發(fā)展的重要相關因素。因此，對乙肝肝硬化患者進行抗病毒治療，可最大限度地長期抑制或消除乙肝病毒，這樣不僅能延緩和阻止肝硬化的進度，而且能減少肝癌的發(fā)

25、生。所以本案例的患者除了一般治療外，應接受抗病毒治療，給予干擾素以及免疫調節(jié)治療（如胸腺素-1），同時還可以結合中醫(yī)治療。丹參、桃仁、黃芪、冬蟲夏草、田三七、紅花、澤蘭、當歸等都有抗肝纖維化的作用。在預防肝硬化引起的再出血方面，為了避免發(fā)生肝性腦病，應該先考慮用內鏡和受體阻滯劑聯(lián)合使用的方法，在上述方法無效并且患者出現(xiàn)難治性腹腔積液的情況下才考慮用經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術。五后效預測本案例患者入院后立即給予禁食、降門脈壓力等治療，就未再嘔血。接著是保肝、利尿劑、補充白蛋白等治療，病情較穩(wěn)定，患者及家屬療效感到滿意。肝硬化患者的預后與Child-Pugh分級（如表1）密切相關，1年的估計生存率A級

26、90%，B級75%95%，C級50%80%。嘔血、黃疸、腹腔積液是預后的不利因素。肝移植能改善肝硬化患者的預后，一年生存率為90%，5年80%，生活質量大大提高。6表1 Child-Pugh肝臟疾病嚴重程度記分與分級指標異常程度記分123肝性腦病無1234腹水無輕中度以上血清膽紅素（mol/L）34.234.251.351.3血清白蛋白(g/L)35283428凝血酶原時間(秒)14151718級為6分；級為79分；級為10分.六小結本文章針對乙肝后肝硬化患者的臨床案例，通過查詢Pubmed檢索循證依據(jù)來解決提出的問題。在這個過程中，采取了循證醫(yī)學實踐的5個步驟，即：確定臨床問題、檢索有關醫(yī)學文獻、嚴格評價文獻、應用最佳證據(jù)指導臨床決策、總結經(jīng)驗與評價能力。根據(jù)案例提出對患者治療方面的重要問題，檢索相關文獻，進行嚴格地評價，然后指導患者的治療，以及進行后效預測。有了循證依據(jù)的指導，能給予患者最佳的治療，更利于患者的預后。參考文獻：1 Yang YF, et al. Interferon therapy in chronic hepatitis B reduces progression to ci