注射劑中內毒素、微粒與用藥安全

1、注射劑中注射劑中內毒素、微粒內毒素、微粒與與用藥安全用藥安全1l注射劑中不溶性微粒及危害l注射劑中內毒素及其危害l注射劑在世界及我國的使用現(xiàn)狀l合理使用注射劑的策略1.雙黃連注射劑雙黃連注射劑 2.魚腥草注射劑魚腥草注射劑 3.清開靈注射劑清開靈注射劑 4.刺五加注射劑刺五加注射劑 5.參麥注射劑參麥注射劑 6.脈絡寧注射劑脈絡寧注射劑7.香丹注射劑香丹注射劑8.黃芪注射劑黃芪注射劑9.丹參注射劑丹參注射劑 10.血塞通注射劑血塞通注射劑 11.燈盞細辛注射劑燈盞細辛注射劑 12.復方丹參注射劑復方丹參注射劑 13.蓮必治注射劑蓮必治注射劑 14.燈盞花素注射劑燈盞花素注射劑 15.生脈注射劑

2、生脈注射劑 16.舒血寧注射劑舒血寧注射劑 17.茵梔黃注射劑茵梔黃注射劑18.苦碟子注射劑苦碟子注射劑 19.紅花注射劑紅花注射劑20.丹參注射劑丹參注射劑21.丹香冠心注射劑丹香冠心注射劑22.血栓通注射劑血栓通注射劑 23.柴胡注射劑柴胡注射劑24.丹紅注射劑丹紅注射劑 25.痰熱清注射劑痰熱清注射劑2007年年SFDA公布的嚴重中藥注射劑公布的嚴重中藥注射劑ADR排名：排名：從雙黃連注射液、魚腥草注射液再到現(xiàn)在的刺從雙黃連注射液、魚腥草注射液再到現(xiàn)在的刺五加注射液、茵梔黃注射液，都因出現(xiàn)嚴重五加注射液、茵梔黃注射液，都因出現(xiàn)嚴重ADR而引起大眾關注，甚至被停用，原因是什而引起大眾關注，

3、甚至被停用，原因是什么？么？有一種說法認為是中藥注射液這種劑型有問題。有一種說法認為是中藥注射液這種劑型有問題。對于這一點，專家認為并非中藥注射液這種劑對于這一點，專家認為并非中藥注射液這種劑型存在問題，關鍵是生產(chǎn)過程中如何做到型存在問題，關鍵是生產(chǎn)過程中如何做到“安安全有效、質量可控全有效、質量可控”。 l注射劑直接注入體內，其質量必須堅持高標注射劑直接注入體內，其質量必須堅持高標準、嚴要求。準、嚴要求。 l由于中藥注射劑組成復雜，其安全性、有效由于中藥注射劑組成復雜，其安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性較西藥注射劑差。性、穩(wěn)定性、可控性較西藥注射劑差。中藥注射劑存在的質量問題主要表現(xiàn)為所中藥注

4、射劑存在的質量問題主要表現(xiàn)為所含雜質較多、含雜質較多、注射液的澄明度和穩(wěn)定性不理想。藥材的產(chǎn)地、采收時注射液的澄明度和穩(wěn)定性不理想。藥材的產(chǎn)地、采收時節(jié)、加工方法、炮制工藝、儲藏保管節(jié)、加工方法、炮制工藝、儲藏保管等也對中藥質量有等也對中藥質量有影響。影響。中藥注射劑的中藥注射劑的ADR發(fā)生率和嚴重程度都高于其他中藥發(fā)生率和嚴重程度都高于其他中藥劑型，發(fā)生頻率最高的劑型，發(fā)生頻率最高的ADR是過敏反應。是過敏反應。 l定義定義 輸液引起的或與輸液相關的不良反應的輸液引起的或與輸液相關的不良反應的總稱，又稱輸液不良反應總稱，又稱輸液不良反應 局部和全身反應局部和全身反應 l全身反應分類：全身反應

5、分類： 熱原反應熱原反應 （發(fā)熱、大汗、寒戰(zhàn)）（發(fā)熱、大汗、寒戰(zhàn)） 熱原樣反應（惡心、發(fā)冷、嘔吐）熱原樣反應（惡心、發(fā)冷、嘔吐） 過敏反應過敏反應 （發(fā)熱，血壓下降、皮疹）（發(fā)熱，血壓下降、皮疹） 細菌傳染細菌傳染 （菌血癥，發(fā)熱，休克）（菌血癥，發(fā)熱，休克） 異物反應異物反應l發(fā)熱反應誘因發(fā)熱反應誘因 內毒素內毒素 -熱原熱原 大量微粒可引發(fā)大量微?？梢l(fā)熱原樣熱原樣反應反應 l發(fā)熱反應癥狀發(fā)熱反應癥狀 主要表現(xiàn)發(fā)冷、寒戰(zhàn)、發(fā)熱（輕者發(fā)熱常在主要表現(xiàn)發(fā)冷、寒戰(zhàn)、發(fā)熱（輕者發(fā)熱常在38左右，嚴重者高熱達左右，嚴重者高熱達4041），并伴），并伴有惡心、嘔吐、頭痛、脈快、周身不適等癥狀。有惡心、

6、嘔吐、頭痛、脈快、周身不適等癥狀。 不溶性微粒的定義不溶性微粒的定義 指藥物在生產(chǎn)或應用中經(jīng)過各種途徑指藥物在生產(chǎn)或應用中經(jīng)過各種途徑污染的污染的微小顆粒雜質微小顆粒雜質，其粒徑在，其粒徑在1-501-50mm之之間、肉眼不可見、易動性的非代謝性的有間、肉眼不可見、易動性的非代謝性的有害粒子。害粒子。1. 城市比農(nóng)村多城市比農(nóng)村多2027倍倍2. 靜坐靜坐510萬個萬個/分鐘分鐘3. 雙手操作雙手操作2550萬個萬個/分鐘分鐘4. 二人操作間二人操作間1000萬個萬個/分鐘分鐘5. 1米米/秒行走秒行走500萬個萬個/分鐘分鐘6. 24小時可排出小時可排出515g之多之多目前國內臨床使用小容量

7、注射液采用的只有玻璃安瓿包裝由于玻璃的脆性，導致在開啟時產(chǎn)生大量碎屑不溶性微粒產(chǎn)生原不溶性微粒產(chǎn)生原因之一：因之一：玻璃安瓿玻璃安瓿玻璃碎屑玻璃碎屑進入小針進入小針劑瓶劑瓶切割安瓿產(chǎn)生的微粒切割安瓿產(chǎn)生的微粒 結晶體微粒結晶體微粒 纖纖 維維 微微 粒粒1. 炎癥反應炎癥反應 靜脈炎靜脈炎 肺動脈炎肺動脈炎2. 肉芽腫肉芽腫 1955年報告肺血管肉芽腫年報告肺血管肉芽腫3. 栓塞栓塞 1963年報告年報告10例血栓例血栓4. 腫瘤癌癥腫瘤癌癥 1978年報告石棉引起淋巴結腫瘤。年報告石棉引起淋巴結腫瘤。5. 過敏和熱原樣反應過敏和熱原樣反應l一項對患一項對患肺血管肉芽腫肺血管肉芽腫兒童的調查研

8、究中，在兒童的調查研究中，在210210例的小兒例的小兒尸檢中，尸檢中，發(fā)現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)有1919例是由于纖維、微粒造成的。例是由于纖維、微粒造成的。占總樣本數(shù)占總樣本數(shù)的的9%9%。這些病例的共同特點是在生前都曾大量用過靜脈輸液。這些病例的共同特點是在生前都曾大量用過靜脈輸液。有研究發(fā)現(xiàn)輸液有研究發(fā)現(xiàn)輸液40L40L的病人肺標本中有的病人肺標本中有50005000個肉芽腫。個肉芽腫。病人在一次大量靜脈注射療程中可能接受的直徑病人在一次大量靜脈注射療程中可能接受的直徑11m m的粒子的粒子有有1010萬萬-20-20萬顆。萬顆。將市售的生理鹽水注入家兔靜脈，然后做肺病理切片檢查，將市售的生理鹽水注入

9、家兔靜脈，然后做肺病理切片檢查，可以看到肉芽腫和埋在組織中的纖維與微粒?？梢钥吹饺庋磕[和埋在組織中的纖維與微粒。 藥典對微粒限量的規(guī)定？藥典對微粒限量的規(guī)定？ l政策法律法規(guī)分析：政策法律法規(guī)分析：l中國藥典（中國藥典（20052005版）規(guī)定：版）規(guī)定：l（1 1）標示裝量為）標示裝量為100ml100ml或或100ml100ml以上的靜脈用注射液，以上的靜脈用注射液，除另有規(guī)定外，除另有規(guī)定外，每每1ml1ml中含中含10m10m以上的微粒不得超過以上的微粒不得超過2525粒，含粒，含25m25m以上的微粒不得超過以上的微粒不得超過3 3粒。粒。l（2 2）標示裝量為）標示裝量為100ml

10、100ml以下的靜脈用注射液、靜脈注以下的靜脈用注射液、靜脈注射用無菌粉末及注射用濃溶液，除另有規(guī)定外，每個射用無菌粉末及注射用濃溶液，除另有規(guī)定外，每個供試品容器中含供試品容器中含10m10m以上的微粒不得超過以上的微粒不得超過60006000粒，含粒，含25m25m以上的微粒不得超過以上的微粒不得超過600600粒。粒。l各國藥典對注射劑配伍后不溶性微粒的數(shù)量沒各國藥典對注射劑配伍后不溶性微粒的數(shù)量沒有限量控制規(guī)定。有限量控制規(guī)定。l而臨床上通常將靜脈注射的小針劑加入輸液中，而臨床上通常將靜脈注射的小針劑加入輸液中，形成復配輸液，此種方式的優(yōu)點是使用靈活、形成復配輸液，此種方式的優(yōu)點是使用

11、靈活、方便、針對性強，但同時增加了輸液污染的機方便、針對性強，但同時增加了輸液污染的機會，即增加了輸液中內毒素及微粒的數(shù)量。會，即增加了輸液中內毒素及微粒的數(shù)量。 l檢測結果表明：檢測結果表明： 西藥注射液不溶性微粒不合格率為西藥注射液不溶性微粒不合格率為27.78%。 一次性輸液濾過器？ 一次性輸液濾過器？離子膜離子膜纖維膜纖維膜進口進口國產(chǎn)國產(chǎn) 離子微孔濾膜離子微孔濾膜 纖維膜纖維膜 纖纖 維維 膜膜 離子微孔濾膜離子微孔濾膜 l截留率截留率%=(濾前總粒數(shù)濾前總粒數(shù)濾后總粒數(shù)濾后總粒數(shù))/濾前總粒數(shù)濾前總粒數(shù)100一次性輸液濾過器？ 由于目前市場還不規(guī)范，各種輸液器終端微孔濾由于目前市場

12、還不規(guī)范，各種輸液器終端微孔濾膜的孔徑大小不一，而且有些醫(yī)院使用的輸液器膜的孔徑大小不一，而且有些醫(yī)院使用的輸液器的濾膜的濾膜并非微孔濾膜并非微孔濾膜或或根本沒有根本沒有終端濾器。終端濾器。中藥注射劑中藥注射劑：目前中藥注射劑的輸液管與西藥的完全一樣。目前中藥注射劑的輸液管與西藥的完全一樣。而實際上，中藥注射劑的成分往往是而實際上，中藥注射劑的成分往往是復合的復合的，因此，臨床用中藥注射劑治療時，最好能使用因此，臨床用中藥注射劑治療時，最好能使用帶終端濾器的輸液管帶終端濾器的輸液管，一旦發(fā)生問題或不良反，一旦發(fā)生問題或不良反應，能夠及時加以控制。應，能夠及時加以控制。 內毒素內毒素 內毒素內毒

13、素 是微生物的代謝產(chǎn)物，主要成份脂多糖，可是微生物的代謝產(chǎn)物，主要成份脂多糖，可誘發(fā)熱原反應。誘發(fā)熱原反應。 內毒素具有耐熱性、濾過性、水溶性、不揮發(fā)性等特內毒素具有耐熱性、濾過性、水溶性、不揮發(fā)性等特點。一般在細菌死亡之后，破壁而出，誘導產(chǎn)生內源性熱點。一般在細菌死亡之后，破壁而出，誘導產(chǎn)生內源性熱原，作用于體溫調節(jié)中樞而導致發(fā)熱。原，作用于體溫調節(jié)中樞而導致發(fā)熱。 內毒素與微生物污染密切相關內毒素與微生物污染密切相關 文獻報道文獻報道 輸液反應中輸液反應中1/41/4是與內毒素有關的熱原反應。是與內毒素有關的熱原反應。 內毒素限量試驗表明，多數(shù)為單一分析內毒素限量內毒素限量試驗表明，多數(shù)為

14、單一分析內毒素限量合格，輸液混合后，內毒素限量不合格。原因是與注合格，輸液混合后，內毒素限量不合格。原因是與注射劑配伍中藥品細菌內毒素疊加有關。射劑配伍中藥品細菌內毒素疊加有關。 l內毒素致熱力不同也是引起某些輸液反應的原因內毒素致熱力不同也是引起某些輸液反應的原因之一。不同細菌產(chǎn)生的內毒素致熱能力不同，其之一。不同細菌產(chǎn)生的內毒素致熱能力不同，其中以中以大腸桿菌大腸桿菌內毒素致熱力最強，因此，某些注內毒素致熱力最強，因此，某些注射劑雖內毒素經(jīng)藥檢部門檢查合格，但若含致熱射劑雖內毒素經(jīng)藥檢部門檢查合格，但若含致熱力強的內毒素，其同樣可以產(chǎn)生輸液反應。力強的內毒素，其同樣可以產(chǎn)生輸液反應。 我國

15、藥典細菌內毒素限量的確定，我國藥典細菌內毒素限量的確定，均以人用最大劑量換算（國際上均規(guī)定均以人用最大劑量換算（國際上均規(guī)定K=0.5 EU/mlK=0.5 EU/ml），較少考慮臨床實際應用），較少考慮臨床實際應用情況，如配伍使用。情況，如配伍使用。 配藥導致的熱原疊加配藥導致的熱原疊加醫(yī)院配液中心對輸液安全的貢獻醫(yī)院配液中心對輸液安全的貢獻衛(wèi)生部衛(wèi)生部 逐步建立逐步建立TPNTPN和腫瘤化療藥物等靜脈液體配制中心和腫瘤化療藥物等靜脈液體配制中心( (室室),),實行集中實行集中配制配制意義意義: :減少臨床配制過程污染減少臨床配制過程污染藥師參與處方審核藥師參與處方審核操作人員防護改善操作

16、人員防護改善集中配置前后配置集中配置前后配置環(huán)境對比環(huán)境對比靜脈配液中心采用局部（操作面）百級，操作間萬級的凈化環(huán)境，有利于減少藥物配制過程中的污染。靜脈輸液的微生物污染靜脈輸液的微生物污染大腸桿菌大腸桿菌 - - 每瓶的存在數(shù)量每瓶的存在數(shù)量有效減少微粒污染有效減少微粒污染空空玻璃安瓿瓶的印刷和標注玻璃安瓿瓶的印刷和標注空玻璃安瓿瓶的清洗和滅菌空玻璃安瓿瓶的清洗和滅菌用安瓿瓶灌裝機進行無菌灌裝和封口用安瓿瓶灌裝機進行無菌灌裝和封口滅菌柜滅菌滅菌柜滅菌藍色染料進行測漏藍色染料進行測漏檢查檢查包裝包裝制瓶制瓶/ /灌裝灌裝/ /封合一體設備封合一體設備制制瓶瓶灌灌裝裝封封合合采用制瓶采用制瓶/灌

17、裝灌裝/封合一體設備，封合一體設備，13秒結束生產(chǎn)過程，有效降低藥液中的微粒數(shù)量秒結束生產(chǎn)過程，有效降低藥液中的微粒數(shù)量測測漏漏檢檢查查滅滅菌菌包包裝裝全球現(xiàn)共有藥品達全球現(xiàn)共有藥品達23萬種之萬種之多多，1/3；注射劑：藥效；注射劑：藥效迅速、適用于不宜口服的藥物、可以產(chǎn)生局部定位作迅速、適用于不宜口服的藥物、可以產(chǎn)生局部定位作用。用。注射劑在我國的使用注射劑在我國的使用情況？情況？注射劑在我國的使用現(xiàn)狀令人堪憂！注射劑在我國的使用現(xiàn)狀令人堪憂！l 注射劑目前在我國的使用處于注射劑目前在我國的使用處于自由狀態(tài)。自由狀態(tài)。l 農(nóng)村有些地方：農(nóng)村有些地方：75.6%；l 北京北京10家三級甲等醫(yī)

18、院門診處方：家三級甲等醫(yī)院門診處方：10%；l 而發(fā)達國家使用率而發(fā)達國家使用率4%。l 注射劑的過度使用不僅浪費資源，而且導致大注射劑的過度使用不僅浪費資源，而且導致大量量ADRADR發(fā)生。發(fā)生。 注射藥物使用頻率過高注射藥物使用頻率過高 混合注射配伍不當混合注射配伍不當 不安全注射不安全注射 無明確的適應癥使用無明確的適應癥使用 注射劑用于口服滴眼注射劑用于口服滴眼 中藥注射劑的不合理使用等中藥注射劑的不合理使用等安全合理使用注射劑安全合理使用注射劑是世界性問題！是世界性問題！尤其是發(fā)展中國家尤其是發(fā)展中國家對于注射劑的干預更是一對于注射劑的干預更是一片空白！片空白！國內關于注射劑不合理使國內關于注射劑不合理使用的調研報告較少！用的調研報告較少！l輸液研發(fā)和生產(chǎn)部門從源頭上嚴把質輸液研發(fā)和生產(chǎn)部門從源頭上嚴把質量關量關l質量監(jiān)控機構質量監(jiān)控機構l臨床醫(yī)護藥師的宣傳和教育臨床醫(yī)護藥師的宣傳和教育1.注射劑均應視為處方藥，患者使用注射劑，須持有醫(yī)生處方。注射劑均應視為處方藥，患者使用注射劑，須持有醫(yī)生處方。2.在不同藥物劑型的選擇上，能口服就不注射，能肌注的就不在不同藥物劑型的選擇上，能口服就不注射，能肌注的就不靜注。靜注