曼尼希反應(yīng)及其不對(duì)稱(chēng)合成

1、有人曾今說(shuō)過(guò)這句名言：“宇宙是不對(duì)稱(chēng)的，生命世界也是不對(duì)稱(chēng)的。”誠(chéng)然，自然界往往大量存在物質(zhì)的其中一種手性異構(gòu)體，例如自然界中存在的氨基酸為L(zhǎng)-構(gòu)型，而蛋白質(zhì)與DNA又都是右旋的螺旋構(gòu)象。雖然從分子式上看，這些物質(zhì)一模一樣，化學(xué)性質(zhì)也幾乎沒(méi)有差別，但其空間結(jié)構(gòu)存在差異，構(gòu)成了實(shí)物與鏡像的關(guān)系，不能重疊。令人類(lèi)驚醒的是，這些被稱(chēng)為對(duì)映異構(gòu)體的藥物等化合物的異構(gòu)體往往表現(xiàn)出不同甚至相反的生物活性。因而，從事化學(xué)制藥需要克服的一個(gè)困難之一就是如何獲得對(duì)映體純的化合物。要想獲得對(duì)映體純的化合物，就離不開(kāi)不對(duì)稱(chēng)有機(jī)合成。隨著科學(xué)的不斷發(fā)展，不對(duì)稱(chēng)有機(jī)反應(yīng)在測(cè)定手性化合物的相對(duì)和絕對(duì)構(gòu)型以及制備光學(xué)活性有

2、機(jī)化合物等方面都發(fā)揮了非常重要的作用，尤其是在制藥工業(yè)方面。由于不對(duì)稱(chēng)有機(jī)反應(yīng)的迅速發(fā)展，使得越來(lái)越多的藥物得到更多的制備。其中-氨基酸衍生物是藥物中間體的重要組成部分，然而大部分都不是天然就有的。因此，不對(duì)稱(chēng)的Mannich反應(yīng)是合成光學(xué)-氨基酸及其衍生物的重要方法之一。下面介紹滿(mǎn)Mannich反應(yīng)歷史及其不對(duì)稱(chēng)合成。Mannich反應(yīng)的歷史及其反應(yīng)機(jī)理在大約19世紀(jì)末的時(shí)候就有人利用了以酚作酸組分的曼尼希堿，并且申請(qǐng)了專(zhuān)利。之后，Tollens、L.Henry等人發(fā)現(xiàn)了其他類(lèi)型的曼尼希反應(yīng)，包括以硝基烷和伯硝胺作酸組分的反應(yīng)，但均沒(méi)有意識(shí)到其重要意義。直到1912年，曼尼夕用沙利比林和烏洛

3、托品反應(yīng)，得到一個(gè)難溶于水的沉淀。此產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)在一年之內(nèi)得到了解釋?zhuān)偈顾麑?duì)這一類(lèi)含活潑氫化合物、甲醛和胺之間的反應(yīng)進(jìn)行了深入的研究，從而奠定了曼尼夕反應(yīng)的基礎(chǔ)。說(shuō)到曼尼夕，就不得不提一下托品酮。托品酮的合成是曼尼夕反應(yīng)最經(jīng)典的例子。托品酮最早的全合成是由德國(guó)化學(xué)家Willstatter在1902年完成的。這是一項(xiàng)很優(yōu)秀，很杰出的工作，也是當(dāng)時(shí)合成化學(xué)的典范。因此，他在1915年獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。Willstatter以環(huán)庚酮作為起始原料，盡管路線(xiàn)每一步的產(chǎn)率都不低，但由于步驟較多，使得總產(chǎn)率大大降低，只有可憐的0.75%。當(dāng)然，在20世紀(jì)初能人工合成出結(jié)構(gòu)如此復(fù)雜的化合物，已經(jīng)是對(duì)有機(jī)合成

4、化學(xué)發(fā)展的很大貢獻(xiàn)。這是早期在實(shí)驗(yàn)室裝備復(fù)雜天然產(chǎn)物的重要事件之一。這一份子的裝配成功，標(biāo)志著多步全合成的誕生。另外Willstatter在1898年已經(jīng)成功以托品酮為原料，合成了大名鼎鼎的可卡因，并且闡明了可卡因的結(jié)構(gòu)，這足以證明他是一位配得上諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的杰出化學(xué)家。以下是他合成托品酮的路線(xiàn)：然而，在1917年英國(guó)化學(xué)家Robinson創(chuàng)造了簡(jiǎn)短的托品酮合成法。他僅以結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸為原料，在仿生條件下，僅通過(guò)三步反應(yīng)(一鍋反應(yīng))就合成了托品酮，而且產(chǎn)率達(dá)到17%，經(jīng)過(guò)改進(jìn)后可以超過(guò)90%。1947年他也獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。以下是他的合成路線(xiàn)：Mannich反應(yīng)，是指

5、含有活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個(gè)活潑氫被胺甲基取代，因而又被稱(chēng)為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物被稱(chēng)為Mannich堿。 反應(yīng)機(jī)理如下：首先，羰基質(zhì)子化，胺對(duì)羰基發(fā)生親電加成，去質(zhì)子，氮上的電子轉(zhuǎn)移，水離去，便得到一個(gè)亞胺離子中間體。醛在酸性條件下容易形成烯醇式結(jié)構(gòu)，亞胺離子作為親電試劑，被活潑氫化合物的烯醇式結(jié)構(gòu)進(jìn)攻，失去質(zhì)子，便得到產(chǎn)物。手性催化劑催化的不對(duì)稱(chēng)Mannich反應(yīng)2000年，List首次報(bào)道了以L(fǎng)-脯氨酸為催化劑，DMSO作為溶劑室溫反應(yīng)12-48小時(shí)，催化丙酮、醛、對(duì)甲氧基苯胺的直接不對(duì)稱(chēng)Mannich反應(yīng)，而且研究了不同脂肪醛和芳香醛對(duì)Mannich反應(yīng)

6、產(chǎn)物和對(duì)映選擇性的影響，Mannich產(chǎn)物產(chǎn)率35%-90%，ee值70%-96%。以下是脯氨酸催化的不對(duì)稱(chēng)Mannich反應(yīng)機(jī)理：首先脯氨酸先與酮生成烯胺中間體，醛和胺生成亞胺，二者發(fā)生親核加成反應(yīng)后再水解就得到相應(yīng)的Mannich反應(yīng)產(chǎn)物和催化劑脯氨酸。手性輔助試劑誘導(dǎo)不對(duì)稱(chēng)Mannich反應(yīng)薄荷醇類(lèi)手性輔助試劑2010年，Periasamy小組在TiCl4,Et3N，用薄荷醇丁酯與亞胺進(jìn)行Mannich反應(yīng)，也得到順式的Mannich加成產(chǎn)物，Mannich反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到78%，syn/anti達(dá)到96:4實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)Mannich反應(yīng)的新方法1.陰離子結(jié)合催化下的氨基酯的不對(duì)稱(chēng)曼尼希合成（

7、Asymmetric Mannich Synthesis of Amino Esters by Anion-BindingCatalysis）概述這種新方法由Masayuki Wasa等人利用手性氨基硫脲（圖1.）催化通過(guò)其對(duì)奪取氯甘氨酸脂（圖2.）上的氯來(lái)產(chǎn)生亞胺離子中間體，并生成去質(zhì)子化的烯醇化合物（圖3.），碳骨架形成產(chǎn)生了一個(gè)非共價(jià)的催化體系，由于形成了一定的空間位阻，阻止了分子從空間位阻效應(yīng)大的方向進(jìn)攻，從而提高了反應(yīng)的立體選擇性，得到了人們期待的產(chǎn)物 1 2. 3.優(yōu)勢(shì)亞氨基脂穩(wěn)定性較差，若所要實(shí)現(xiàn)的Mannich反應(yīng)需要亞氨基脂中間體則實(shí)驗(yàn)制備繁瑣，并且需要嚴(yán)格控制催化反應(yīng)條件，

8、為了克服這一障礙-haloglycine esters 和 -amidoSulfones等已被開(kāi)發(fā)來(lái)克服這些缺點(diǎn)，但是這些反應(yīng)體系仍需要多鍋操作。為了亞氨的生成通常使用過(guò)量的堿。（圖4） 為使氨基脂生成亞胺中間體，先加入NH3或KF試劑。再加入手性催化劑催化反應(yīng)。 4. 為了克服這些限制Masayuki Wasa等人設(shè)想運(yùn)用手性雙官能團(tuán)催化劑，同時(shí)產(chǎn)生亞氨和引發(fā)烯醇的不對(duì)稱(chēng)加成。Masayuki Wasa等人成功利用手性硫脲促進(jìn)陰離子從中性有機(jī)體剝離，產(chǎn)生高活性的陽(yáng)離子中間體（圖5.）。 5. Masayuki Wasa等人開(kāi)發(fā)的陰離子結(jié)合催化下的氨基酯的不對(duì)稱(chēng)曼尼希合成優(yōu)勢(shì)在于成功地把原來(lái)的

9、多鍋反應(yīng)轉(zhuǎn)變成一鍋反應(yīng)，減少了操作步驟，提高了產(chǎn)率。反應(yīng)影響因素溫度，反應(yīng)底物，酸堿度等通過(guò)對(duì)反應(yīng)底物的研究，Masayuki Wasa等人發(fā)現(xiàn)當(dāng)氨基酯中氮原子一端相連的是芐氧羰基（Cbz）時(shí)反應(yīng)的立體選擇性最高，當(dāng)為三氟乙酸（TFA）時(shí)選擇性低。1-3-二酮類(lèi)能有效地與1-Cbz反應(yīng)，并且當(dāng)溫度為-30度時(shí)立體選擇性達(dá)到最佳。同時(shí)酮脂與1-Cbz反應(yīng)也具有較高的選擇性，然而脂肪族1,3-二酮與1-Cbz反應(yīng)的e.e.值較低。由于反應(yīng)副產(chǎn)物鹽酸（HCl）對(duì)催化劑有害，當(dāng)加入三乙胺時(shí)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生顯著的積極影響實(shí)驗(yàn)證明當(dāng)加入25%的三乙胺時(shí)效果最顯著。商業(yè)價(jià)值此成果具有很好的實(shí)用性，可通過(guò)一鍋法來(lái)進(jìn)

10、行富對(duì)映體的合成。第一步完成后通過(guò)減壓方式來(lái)除去體系中的乙酸（AcOH）氯化鋁（AlCl3），反應(yīng)只生成少量副產(chǎn)物。圖（6.）為Masayuki Wasa等人提出的一鍋法大規(guī)模合成“3a”的方法。 6.可能的反應(yīng)機(jī)理（1） 陰離子剝離過(guò)程 （Anion Abstraction）硫脲催化劑奪從1-Cbz奪取氯，以形成硫脲酰亞胺氯中間體（A），叔胺部分與二羰基化合物生成胺結(jié)合的烯醇化合物（B），二羰基化合物進(jìn)攻附近的亞胺離子，得到一種對(duì)映體。 特點(diǎn)：此機(jī)理要求酸性亞胺離子中間體高度不干預(yù)產(chǎn)生的烯醇化合物。（2） 形成亞胺（Imine Formation）硫脲結(jié)合的N-Cbz中間形成亞胺酸脂中間體（

11、C），特點(diǎn)：芳香族取代基對(duì)調(diào)節(jié)反應(yīng)活性和調(diào)節(jié)對(duì)映體選擇性有很大作用。 7.2. 不對(duì)稱(chēng)插烯類(lèi)化合物的Mannich反應(yīng)之硅氧基呋喃和丁酮亞胺（Asymmetric Vinylogous Mannich Reaction of Silyloxy Furans with Ntert-Butanesulfinyl Ketimines）用TMSOTf（三氟甲磺酸三甲基硅脂）推動(dòng)插烯類(lèi)化合物Mannich反應(yīng)，具有高度區(qū)域選擇性和立體選擇性。圖8.圖9.。 8. 9.通過(guò)Chembio3D的計(jì)算得出亞胺的優(yōu)勢(shì)構(gòu)型顯然從Re面進(jìn)攻空間位阻更小。見(jiàn)圖10.（氮原子為藍(lán)色，氧原子為藍(lán)色，硫原子為黃色）。10.

12、優(yōu)勢(shì)構(gòu)象 從Re面進(jìn)攻更有優(yōu)勢(shì)結(jié)論：不對(duì)稱(chēng)Mannich反應(yīng)是現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)中構(gòu)建C-C鍵與合成-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物的重要方法之一，后者是許多生物活性物質(zhì)和醫(yī)藥中間體的重要組成部分。目前，脯氨酸已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于催化不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)，而最近出現(xiàn)的陰離子結(jié)合催化不對(duì)稱(chēng)Mannich反應(yīng)無(wú)疑是一個(gè)亮點(diǎn)。它的優(yōu)點(diǎn)同時(shí)產(chǎn)生亞氨和引發(fā)烯醇的不對(duì)稱(chēng)加成，促進(jìn)陰離子從中性有機(jī)體剝離，產(chǎn)生高活性的陽(yáng)離子中間體和提高了產(chǎn)率和立體選擇性。而通過(guò)實(shí)驗(yàn)條件可得出芐氧羰基具有很高的空間位阻，從而能得到具有高立體選擇性的產(chǎn)物；溫度在-30得到的立體選擇性高的原因未明，推測(cè)與中間體的穩(wěn)定性有關(guān)。此成果具有不錯(cuò)的應(yīng)用前景。參考文獻(xiàn)：1.Masayuki Wa