阿戈美拉汀及片簡介

1、阿戈美拉汀及片簡介品名：阿戈美拉汀（agomelatine ）注冊類別：化藥3.1類規(guī)格： 25mg研發(fā)進(jìn)度：我公司已經(jīng)基本完成臨床前研究工作，即將申報臨床原研公司：由Servier公司開發(fā)研制國外上市時間： 2009年2月在歐洲首次上市，商品名：Valdoxan適應(yīng)癥：抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠 。一、作用機制褪黑素類似物阿戈美拉汀既是首個褪黑素受體激動劑，也是5-羥色胺受體拮抗劑。動物試驗與臨床研究表明該藥具有抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠節(jié)律及調(diào)節(jié)生物鐘作用，同時其不良反應(yīng)少，對性功能無不良影響，也未見撤藥反應(yīng)。 阿戈美拉汀抗抑郁的機制可能與增加海馬部位神經(jīng)元的可塑性及神經(jīng)元增生有關(guān)。以免疫染色

2、的方法測定成年大鼠腦部神經(jīng)細(xì)胞的增生、再生及死亡，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀長期(3周)給藥可增加海馬腹側(cè)齒狀回細(xì)胞增生及神經(jīng)元再生，而這一部位與情緒反映有關(guān)。但在急性或亞急性給藥時(4小時或9周)未見類似情況。繼續(xù)延長給藥后，整個齒狀回區(qū)域均出現(xiàn)細(xì)胞增生及神經(jīng)元再生，表明阿戈美拉汀可不同程度地增加海馬的神經(jīng)再生，從而產(chǎn)生新的顆粒細(xì)胞。 抑郁癥患者經(jīng)常存在入睡困難、早醒或睡眠節(jié)律的改變，多導(dǎo)睡眠圖常表現(xiàn)為慢波睡眠(SWS)減少、快速眼動睡眠(REM)密度增加或潛伏期減少、睡眠比例下降等。多數(shù)抗抑郁藥物如三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)、選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)等對REM有調(diào)節(jié)作用，但對非REM

3、睡眠尤其是SWS效果較差。具有5-HT2受體阻斷作用的某些藥物如米安舍林(mianserine)、米氮平等有促進(jìn)睡眠與改善睡眠持續(xù)性的作用，但其阻斷作用可造成宿睡、白天困倦等。阿戈美拉汀具有獨特的藥理機制即調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期，因而可在晚間調(diào)節(jié)患者的睡眠結(jié)構(gòu)，增進(jìn)睡眠。二、動物試驗 大量動物試驗證明阿戈美拉汀具有抗抑郁、抗焦慮及調(diào)整睡眠周期循環(huán)節(jié)律的作用。 由于阿戈美拉汀與褪黑素的關(guān)系，人們很早便開始注意到其具有的調(diào)節(jié)動物晝夜周期作用。嚙齒類動物注射阿戈美拉汀，可減輕其時差反應(yīng)閉。之后研究發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀還具有杭抑郁、抗焦慮作用，如轉(zhuǎn)基因鼠動物模型試驗提示，阿戈美拉汀具有類似地昔帕明(去甲丙咪嗪)的

4、抗抑郁效果，以及與褪黑素類似的對晝夜循環(huán)節(jié)律的調(diào)整作用。大鼠慢性輕微壓力(CMS)的抑郁動物模型試驗提示，連續(xù)周持續(xù)給予阿戈美拉汀(10和50mg/kg腹腔注射)可逆轉(zhuǎn)由CMS誘導(dǎo)的食糖量減少，其效應(yīng)呈劑量依賴性、以同等劑量給藥10mg/kg（腹腔注射)時阿戈美拉汀作用強度和持續(xù)時間與氟西汀相似。針對大鼠強迫游泳的另一項抑郁動物模型試驗提示，單次或13日內(nèi)持續(xù)給予阿戈美拉汀均能減少模型鼠的不動時間。持續(xù)給藥時阿戈美拉汀能顯示出劑量依賴性的抗抑郁效應(yīng)。習(xí)得性無助模型試驗161提示，連續(xù)5日給予模型鼠阿戈美拉汀1日1次10mg/kg，能改善其回避學(xué)習(xí)的缺陷，這一效應(yīng)與丙咪唑相似。3項有關(guān)焦慮的動物

5、模型試驗岡提示，早晚給予阿戈美拉汀(10-75mg/kg)可增加動物在高架十字迷宮試驗和Vogel飲水沖突致焦慮模型試驗中的反應(yīng)性，而晚間給予同等劑量的褪黑素僅可增加動物張臂探索，對Vogel試驗無反應(yīng)，條件性超聲發(fā)聲試驗顯示，模型動物早晚給予阿戈美拉汀可改善焦慮癥狀，而褪黑素?zé)o類似效果。這些結(jié)果均提示阿戈美拉汀具有抗焦慮效應(yīng)。另一項動物強迫游泳試驗的結(jié)果顯示阿戈美拉汀可加強地西泮的抗焦慮作用。 三、臨床療效 多項臨床研究證實阿戈美拉汀具有明顯的抗抑郁作用，且起效較快，對抑郁以及伴隨的焦慮癥狀均有較好的療效。 2002年Lov等進(jìn)行的一項為期8周的國際多中心安慰劑對照研究，比較了固定劑量阿戈美

6、拉汀與帕羅西汀的療效。符合美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第四版(DSM-IV)抑郁障礙(MDD)診斷標(biāo)準(zhǔn)的711例患者入組該研究，患者年齡18-65歲?；颊咴谑褂冒参縿芎?以排除快速安慰劑起效者)分別接受阿戈美拉汀1日1、5或25mg，第周便可見組間顯著差異(P<0.05)，而帕羅西汀組直到第4周才觀察到與安慰劑組的差異。 該研究還對抑郁伴焦慮癥狀作了評估，與安慰劑組相比，阿戈美拉汀25mg組和帕羅西汀組均能明顯降低漢密頓焦慮量表(HAMA)分值(P<0.05)，提示阿戈美拉汀可能與帕羅西汀類似，能改善MDD患者伴隨的焦慮情緒。該研究對HAMD分值25的患者進(jìn)行再分析顯示，與安慰劑

7、組相比，阿戈美拉汀25mg組療效顯著P<0.05，而帕羅西汀組與安慰劑組相比并無顯著差異(P=0.09)。提示阿戈美拉汀對較為嚴(yán)重的MDD的療效可能優(yōu)于帕羅西汀等SSRI。 2005年Olie進(jìn)行的2項雙盲安慰劑平行對照研究，MDD患者隨機接受阿戈美拉汀一日25mg或安慰劑，2周后病情改善不明顯者劑量增加至一日50mg，為期6周，結(jié)果表明，阿戈美拉汀療效明顯優(yōu)于安慰劑，藥物劑量增加至一日50mg者2周后獲得類似療效，并且耐受性良好。 2007年另一項雙盲安慰劑平行對照研究也獲得了相似的結(jié)果。該研究共納入238例中重度MID患者，患者隨機接受阿戈美拉汀(一日25mg，晚上服，2周后若療效欠

8、佳則加量至一日50mg；起效時間阿戈美拉汀組也早于安慰劑組(P=0.008)。對重度抑郁癥患者也有類似結(jié)果。另外，HAMD量表的情緒與睡眠項評分也顯示阿戈美拉汀組優(yōu)于安慰劑組。阿戈美拉汀耐受性好，兩個劑量組均顯示與安慰劑相似的安全性。 Pjrek等進(jìn)行的一項標(biāo)簽開放性研究證實，阿戈美拉汀對季節(jié)性情感障礙也有效。給予37例急性抑郁發(fā)作的季節(jié)性情感障礙患者晚間服用阿戈美拉汀一日25mg，為期14周，以HAMD等級量表結(jié)構(gòu)式訪談指導(dǎo)(SIGH-SAD)、CGI-S、CGI-I、Circscreen量表(對睡眠以及生理節(jié)律紊亂進(jìn)行自評的量表)及輕度躁狂量表進(jìn)行評定。結(jié)果顯示，2周后患者的SIGH-SA

9、D、CGI-S、CGI-I評分即顯著下降(P<0.001)；Circscreen評分在治療過程中也獲得顯著改善(P<0.001)，輕度躁狂量表評分無明顯變化。治療14周75.7%患者達(dá)臨床好轉(zhuǎn)(SIGH-SAD評分低于50%的基礎(chǔ)評分)，70.3%達(dá)臨床痊愈(SIGH-SAD評分低于8)。 四、對睡眠的影響 褪黑素對睡眠以及生物周期節(jié)律有調(diào)節(jié)作用，阿戈美拉汀是否也有類似的作用引起人們的關(guān)注，尤其是很多抑郁癥患者均存在睡眠障礙。動物試驗已證實阿戈美拉汀具有與褪黑素類似的調(diào)節(jié)睡眠的作用。一項針對門診MDD患者的研究比較了阿戈美拉汀1日25-50mg與文拉法辛1日75-150mg的療效，

10、結(jié)果顯示，兩者治療抑郁療效類似，但阿戈美拉汀在Leeds睡眠評估問卷(LSEQ)量表的2項評分(入睡和睡眠質(zhì)量)上較文拉法辛改善明顯，并且觀察發(fā)現(xiàn)，這種對睡眠的改善作用在用藥1周時即顯現(xiàn)，且對白天的警覺性無影響。 另一項標(biāo)簽開放性研究評估了阿戈美拉汀對MDD患者睡眠結(jié)構(gòu)的影響。15例HAMD評分20的門診MDD患者服用阿戈美拉汀1日25mg，為期42日，在第7,14,42日分別進(jìn)行睡眠多導(dǎo)研究。結(jié)果顯示，治療42日患者的睡眠效率、睡后醒轉(zhuǎn)次數(shù)及SWS總量均有改善，SWS在開始的那個睡眠周期改善尤為顯著。從第7日起，SWS在最開始的4個睡眠循環(huán)中減少，在14日以前，波的比例增加。REM潛伏期、總

11、量及密度均未見改變。提示阿戈美拉汀增加睡眠的連續(xù)性與質(zhì)量，使在睡眠周期循環(huán)中的分配及波的強度正常化。 五、安全性與耐受性 阿戈美拉汀不良反應(yīng)較少，常見的有頭痛、惡心和乏力等。不管是短期治療還是長期維持治療，其不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似，并且長期治療的不良反應(yīng)較短期治療更少一些，這也與安慰劑相似。阿戈美拉汀不引起體重的改變，也很少有胃腸道不良反應(yīng)，Loo等進(jìn)行的臨床研究顯示，帕羅西汀組惡心發(fā)生率為17%，安慰劑組為4.3%，而阿戈美拉汀25mg組僅為2.9%，統(tǒng)計學(xué)檢驗顯示阿戈美拉汀與安慰劑組相似，而與帕羅西汀組有顯著差異。阿戈美拉汀對肝臟功能、腎臟功能、心電圖等均無影響。 抗抑郁藥物對性功能的影響已引起相當(dāng)?shù)闹匾?，TCA、SSRI、選擇性5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)等均存在對性功能不同程度的影響，但阿戈美拉汀對性功能的影響較小。與文拉法辛相比，阿戈美拉汀組性功能的各項心理與軀體癥狀評定均優(yōu)于文拉法辛。 2004年Montgomery等進(jìn)行了一項有關(guān)撤藥的雙盲安慰劑對照研究，MDD患者在雙盲條件下接受阿戈美拉汀一日25mg或帕羅西汀一日20mg治療，然后192例獲得持續(xù)緩解的患者隨機進(jìn)入繼續(xù)治療組或安慰劑組，為期2周，在第1、2周分別對停藥后出現(xiàn)的癥狀及體征量表(DESS)進(jìn)行評